I. 관상동맥질환
관상동맥질환(coronary artery disease)이란 관 상동맥의 협착 또는 폐쇄로 인하여 심근에 필요한 산 소의 수요와 공급 사이에 불균형이 발생할 때 초래되 는 질환으로서 이에는 안정형 협심증(stable angi- na), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근경색 증(myocardial infarction), 이형협심증(variant angina) 등이 포함된다.
관상동맥질환의 가장 중요한 병리학적 원인은 관 상동맥의 죽상동맥경화(atherosclerosis)로서 고지 혈증, 흡연, 고혈압, 고혈당, 감염 등 여러 위험인자 에 의해 동맥의 내막이 손상되고 혈관벽 내에 지방이 축적되면 이로 인해 염증반응이 일어나 평활근세포 가 증식하고 세포간질의 합성이 증가되면 동맥경화 반(plaque)이 형성되고 점차 커지면서 혈관벽은 두 꺼워지고 혈관내경은 좁아져 결과적으로 혈류를 제 한함으로써 심근의 허혈을 야기한다. 그러나 여러 연 구들에 의하면 급작스럽게 혈전이 발생하여 혈류가 차단되는 심근경색의 경우 오히려 협착이 심하지 않 은 부위에 더 잘 나타나는데 이는 죽상경화반 내에 지질(lipid) 함유가 높다든지, 국소적 염증반응이 있 거나 혈류에 의한 shear stress 등에 의해 죽상경화 반의 섬유막(fibrous cap)이 파열되면서 급작스럽게 혈전이 형성되는데 기인한다. 따라서 이렇게 죽상경 화반이 파열될 위험이 높은 경우를 취약한 죽상경화 반(vulnerable plaque)이라고 하고 죽상경화반이 파열됨으로써 혈전이 형성되고 혈류가 부분적 또는
완전히 폐쇄되어 급작스럽게 흉통이 나타나는 경우 를 급성관동맥증후군(acute coronary syndrome) 이라 하며 이에는 불안정형 협심증과 심근경색증이 포함된다.
관상동맥내에 형성되는 혈전에는 혈소판의 활성화 가 중요한 역할을 한다. 동맥경화반이 파열되어 내막 하 기질(subendothelial matrix)이 혈액에 노출되 면 혈소판의 유착(platelet adhesion)이 먼저 발생 하고 다음으로 혈소판 활성화(platelet activation) 가 뒤따른다. 이렇게 되면 혈소판의 모양이 변화하고 thromboxan A2나 serotonin과 같은 혈소판 응집 을 촉진시키는 물질이 분비된다. 혈소판의 활성화로 혈소판표면의 Glycoprotein IIb/IIIa receptor의 발현이 증가하게 되면 섬유소원(fibrinogen)과 결합 하여 혈소판 응집(platelet aggregation)이 최종적 으로 나타나게된다. 혈소판 plug의 형성과 동시에
병원약사회지(2006), 제 23 권 제 1 호 J
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특 집
관상동맥질환에서 항혈소판 및 항혈전제제의 역할
고영국
연세의대 세브란스병원 심장혈관병원 심장내과
그림. 1 - 죽상동맥경화와 발생과 진행
혈액응고계(coagulation system)이 활성화되는데 동맥경화반이 파열될 때 분비된 tissue factor가 혈 액응고계가 활성화 되는데 주된 역할을 한다.
II. 항혈소판제제
1. Aspirin
Aspirin은 혈소판의 cyclooxygynase를 억제하여 thromboxan A2의 합성을 억제함으로써 항혈전 효 과를 나타낸다. Aspirin은 만성 안정형 협심증환자 에서 관상동맥질환의 악화예방 및 심근경색발생을 감소(34∼87%)시키는데 효과가 입증되었고 불안정 형 협심증에서도 심근경색증과 사망을 50%이상 감 소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 심근경색증 환자 에서 aspirin을 사용할 경우 대조군에 비해 35일째 사망률을 23% 줄일 수 있는 것으로 보고되었다. 일 반적으로 aspirin은 만성안정형 협심증 환자에서는 75∼325 mg/day로 투여하며 급성 관동맥증후군에
서는 먼저 enteric coating 되지 않은 aspirin을 160∼325 mg 투여한 후 75∼325 mg/day 로 유지 하는 것을 권고하고 있다.
2. Thienopyridine 유도체
Ticlopidine과 clopidogrel은 thienopyridine 유 도로체로서 adenosine diphosphate (ADP)가 혈 소판 수용체와 결합하는 것을 비가역적으로 억제하 고 이를 통해 간접적으로 glycoprotein IIb/IIIa 복 합체의 활성화를 차단함으로써 항혈전 효과를 나타 낸다. Ticlopidine은 위장장애 및 알레르기 반응이 비교적 흔하고, 혈소판 감소증 및 중성혈구 감소증을 일으키기 때문에 현재는 이보다 부작용이 적으면서 항혈소판 작용이 더 빠르고 강력한 clopidogrel로 대치되고 있다.
CURE 연구에서는 aspirin을 투여 받고 있는 불 안정형 협심증 환자에게 clopidogrel을 투여한 결과 심혈관계 사망, 심근경색증, 뇌졸중을 현저하게 감소 시켰으며, 입원 중 허혈재발을 감소시켰다. 급성 관 동맥증후군 환자에게 중재시술 특히 스텐트 삽입술 을 시술할 환자뿐만 아니라 내과적으로 치료하는 환 자에게 aspirin과 함께 clopidogrel을 투여한다. 용 량은 처음 300∼600 mg을 투여한 후 매일 75 mg 을 투여한다. 최근에는 aspirin 및 clopidogrel에 대한 저항성이 최근 새로운 issue가 되고 있어 많은 연구가 이루어지고 있다.
3. Cilostazol : Phosphodiesterase inhibitor Cilostazol은 phosphodiesterase 억제함으로써 혈소판의 활성화를 억제하는 효과가 있으며 그 외에 도 혈관이완 및 혈과내 평활근세포에 대한 항증식작 용이 있는 것으로 알려져 있다. 관상동맥질환 환자에 서 경피적중재시술을 통해 스텐트를 삽입한 경우 thienopyridine 유도체와 마찬가지로 스텐트내에 발생할 수 혈전을 예방하는 효과가 있다. 주로는 하 지동맥 폐쇄질환환자에서 증상을 호전시키는 약제로 많이 쓰이고 있다.
4. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor
Glycoprotein IIb/IIIa 차단제는 Glycoprotein
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JKSHP, VOL.23, NO.1 (2006)
그림. 2 - 혈소판과 혈앵응고계의 활성화
그림. 3 - 혈소판활성화의 다양한 기전
IIb/IIIa 수용체를 직접적으로 차단함으로써 강력한 항혈소판 효과를 나타낸다. 이러한 제제로는 abcix- imab (Reopro), tirofiban (Aggrastat), eptifi- batide (Integrilin) 있으며 모두 고가의 정주용 약 제이다.
Glycoprotein IIb/IIIa 차단제는 심근경색증, 중 증의 허혈, 당뇨병 등과 같은 고위험군의 급성관동맥 증후군 환자에서 사용이 권고되어 있으며 효과에 있 어 각각 약제간의 차이가 있어 응급실에서부터 조기 에 투여되는 약제로는 tirofiban과 eptifibatide이 주로 사용되고 중재시술과 연관되어서는 abcix- imab이 주로 사용되고 있다.
II. 항혈전제제
1. Unfractionated heparin (UFH)
UFH는 antithrombin과 결합하여 thrombin을 억제함으로써 응고인자 V와 VIII의 활성화를 억제하 여 항응고 효과를 나타낸다. 불안정형 협심증에서 aspirin 단독보다 aspirin과 병용요법이 심근경색증 및 사망을 1/3이나 줄이는 효과를 보였다. 현재 추천 되고 있는 용량은 60 U/kg을 bolus로 주고 12 U/kg/h로 정주한다. aPTT를 측정하여 정상의 1.5
∼2배 또는 50-70초로 유지한다. 10~20%에서는 경미한 혈소판 감소증이, 2~10%에서는 심한 혈소판 감소증이 나타날 수 있다. 이외에 과민반응, 뼈감소 증, 피부괴사, 원형탈모증 등의 부작용이 나타날 수 있다. Heparin 대개 2∼5일 정도로 사용한다.
2. Low molecular weight heparin (LMWH) LMWH은 UFH에 비해 혈장단백과 내피세포의 결 합이 덜하고 반감기가 길어 하루 1~2회 피하투여로 항응고효과가 지속적이고 예측가능한 이점이 있다.
따라서 aPTT 측정을 통한 monitoring이 필요없고 혈소판감소증, 출혈 등의 부작용이 상대적으로 UFH 에 비해 적은 장점이 있으나 고가인 것이 단점이다.
급성관동맥질환 환자를 대상으로 연구에서 LMWH 은 UFH보다 심장사망률과 심근경색증의 발생율을 더 낮추는 효과가 보고되었다.
3. Direct thrombin inhibitor
Hirudin이 이 계통의 대표적인 약물로써 불안정형 협심증 환자에서 연구한 결과를 종합해보면 효과는 있으나 통계적 유의성은 없었다. Hirudin은 heparin사용으로 인한 혈소판 감소증이 있는 환자 에서만 적용되고 있다.
III. 혈전용해제
혈전용해치료는 심근경색 발생 후 1시간내에 사용 하였을 때 사망률을 50%이상 감소시킬 수 있고 적절 한 혈전용해 치료로 심근의 재관류가 가능해지면 심 근경색의 크기를 줄이고 좌심실의 부전을 막을 수 있 다. 적응증은 심전도상 ST분절이 상승된 심근경색으 로써 증상발생 12시간 이내까지도 투여가 권고되고 있으나 대개 증상이 시작된 후 1~3시간 내에 투여하 면 가장 좋은 효과를 거둘 수 있고, 경색시작 3~6시 간까지는 사망률을 현저하게 감소시키지는 못하나 어느 정도의 효과를 기대할 수 있고 그 이후에는 효 과가 많이 감소하고 상대적으로 출혈의 위험은 증가 한다.
혈전용해제로는 다양한 약제들이 있는데 GUSTO trial에서는 t-PA 와 heparin을 정맥내 병용투여한 군과 streptokinase와 heparin을 투여한 군을 비 교하였는데 심근경색 관련 혈관의 90분째 TIMI 3 혈류가 t-PA 와 heparin을 투여한 군에서 더 높은 빈도로 (53%) 나타났고, 30일째 사망률 또한 더 낮 은 것으로 보고되었다. 1997년 우리나라에서도 어떤 종류의 혈전용해제를 선택하는 것이 좋은지에 대해 multicenter trial인 TIMIKO study가 시행되었는 데 그 결과 accelerated t-PA (15분간 15 mg 일시 정주한 다음, 30분간 50 mg, 그 후 60분간 35 mg 정주)와 double dose urokinase (UK 150만 units 일시 정주한 30분 후 UK 150만 units 일시 정주) 사이에는 90분째 TIMI 3 혈류의 빈도나 30일째 사 망률에 있어 차이가 없는 것으로 보고되었다. 그밖에 fibrin에 특이적이고 일시 정주투여가 가능한 혈전 용해제들이 개발되어 GUSTO-III 연구에서는 reteplase와 t-PA를, 그리고 ASSENT-2 연구에 서는 TNK (tenectoplase)와 t-PA를 비교한 바 30
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고영국:관상동맥질환에서 항혈소판 및 항혈전제제의 역할
일째 사망률이나 출혈빈도에 있어 각각 차이가 없는 것으로 나타났다. 혈전용해치료는 관상동맥 중재시 술에 비해 재개토의 효과가 상대적으로 낮고 성공적 으로 혈전이 용해되더라도 높은 재경색의 발생 또는 경색 후 심근허혈의 발생 (10~15%) 등이 있어 추가 적인 중재시술을 필요로 하고 또한 심각한 출혈성 합
병증이 있어 고연령환자, 조절되지 않는 고혈압, 이 전의 stroke 또는 뇌출혈의 과거력, 뇌종양, 최근에 수술이 시행된 경우에는 혈전용해제의 투여가 금기 로 되어 있다. 또한 심인성 쇼크 또는 중증의 심근경 색증의 경우는 혈전용해요법보다는 관상동맥 중재시 술의 시행이 요구된다.
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JKSHP, VOL.23, NO.1 (2006)
