정신분열병 환자의 청각 사건관련전위에 대한 지형학적 연구
가톨릭대학교 성모자애병원 전기생리학 검사실
김영배․이용석․김정미․전양환
A Topographic Study of Auditory Event-Related Potential in Patients with Schizophrenia
Kim, Young Bae., Lee, Yong Suk., Kim, Jung Mi., Jeon, Yang Whan
Electrophysiology Laboratory, Our Lady of Mercy Hospital, The Catholic University of Korea, Incheon, Korea
The present study was designed to evaluate laterality of brain function and information processing abnormalities in patients with schizophrenia. In neurophysiological field, there is particular interest in the P300 component of event related potentials being recorded during discriminative task.
The subjects were composed of patients(N=24) with schizophrenia by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV(DSM-IV, 1994) and normal controls(N=24). The auditory event-related potentials P300 were employed by "oddball paradigm". P300 latency and amplitude were determined by conventional method at 5 electrodes(Fz, Cz, Pz, T7, T8) after grand-averaging across all subjects.
P300 amplitude of patients were smaller than those of controls across all electrodes. P300 latencies were delayed in patients with schizophrenia. There are no asymmetry and laterality in the both groups.
P300 ERP, known as a measure reflecting brain cognitive function, could be useful in neuroscience including schizophrenia.
Key Words: Schizophrenia, Neuroscience, P300, Event-related potentials, Asymmetry, Laterality 임상병리검사과학회지 : 35권 제2호, 216-222, 2003
1)
I. 서 론
정신분열병(Schizophrenia)은 그 원인이 아직까지 명확 하게 밝혀지지 않았기 때문에 단인론, 다인론 등 다양한 이론들이 주장되고 있다. 그러므로 정신분열병의 진단과 분류도 원인에 근거하기보다는 고전적인 현상학적 서술 방법을 택할 수밖에 없는 단계이다(American Psychiatric Association, 1994). 그러나 정신분열병을 증상과 임상경
교신저자 : 김영배, (우)403-016 인천광역시 부평구 부평6동 665 가톨릭대학교 성모자애병원 전기생리학 검사실(뇌파실) Tel : 032-510-5549,
E-mail : [email protected]
과에 따라 진단하고 분류한다는 것은 몇 가지 요인들이 복합적으로 상호 작용하여 발병한다는 다인론을 지지하 는 간접적인 증거이며, 이에 따라 생물학적으로도 다양한 방법론으로 정신분열병의 원인에 대한 설명이 요구되고 있다(Black과 Andreasen, 1994). 정신분열병의 원인과 병 태생리를 연구하는 생물학적인 연구방법론 중 정신생리 학적인 방법을 이용한 많은 연구들이 진행되고 있다. 그 중에서 1965년 사건관련전위(Event-related potential, ERP)의 일종인 P300의 생성과정이 처음 보고 된(Sutton 과 Braren, 1965) 이래 임상에서의 활용 가능성이 매우 주 목되고 있다.
사건관련전위를 구성하는 요소들인 N100, N200, P300 등은 정보처리 과정의 각 단계를 순차적으로 반영한다.
즉 N100은 주의력의 수준을 반영하고, N200은 자극의 확 인 및 비교 과정을, 그리고 P300은 후기 인지과정(late cognitive processing)을 반영하는 것으로 알려져 있기 때 문에 사건관련전위는 심리적 장애나 신경과적 장애를 갖 고 있는 환자들의 정보처리기능의 평가에 널리 사용되어 왔다(Kayer, 1999). 특히 사고의 혼란, 환청, 망상 등의 증 상을 갖는 정신분열병환자의 인지장애를 밝히기 위해 사 건관련전위가 적용되고 있다.
사건관련전위인 P300은 서로 다른 음의 청각자극을 변 별하거나 시각자극을 변별하는 것과 같이 정보를 처리하 는 과정에서 과제를 수행하도록 하는 관련자극 후 약 300ms가 경과하여 나타나는 양성파로 지금까지 전두엽, 편도, 하두정엽과 연결되는 해마와 해마 간 부위 등과 같 은 뇌 부위가 P300의 생성에 관여한다고 알려져 있다 (Halgren, 1986).
특히 좌후방상측두회(left posterior superior temporal gyrus)의 기능이 언어처리와 언어이해, 사고와 관련되므 로 P300으로 정신분열병 환자의 측두엽 기능을 측정하는 데 이용할 수 있으므로 어떤 특정 뇌 부위에서 P300과 같 은 신경생리적인 요소가 발생되는지를 연구하는 것은 정 신분열병을 정보처리과정의 이상이 나타나는 뇌의 질환 으로 파악하는데 대한 실마리를 제공할 수 있을 것으로 사료된다.
Roth와 Cannon(1972)이 정신분열병 환자의 연구에 P300을 처음 적용한 이후 많은 연구가 이루어져 왔다. 그 중 가장 보편적으로 받아들여지고 있는 소견은 정신분열 병에서 P300의 전위 값이 정상인에 비하여 감소되었다는 사실이다(전 등, 2001). 또한 다양한 생물학적인 연구들에 서 정신분열병이 대뇌 편측성 또는 뇌의 국지적인 이상 이라는 견해가 서로 양립되고 있다. 이러한 보고들을 지 지하는 정신생리학적인 연구결과로 Morstyn 등(1983)이 좌측 측두엽에서 P300 전위 값의 감소가 두드러진다고 발표한 이래 P300을 이용한 편측성에 대한 논란이 끊이 지 않고 있는 가운데 Faux 등(1990)은 대뇌 편측성을 보 고하고 있지만 Pfefferbaum 등(1989)의 연구에서는 지형 학적인 대뇌피질 분포의 비대칭 소견은 보이지 않았다고 보고했다.
따라서 저자들은 정신분열병의 P300 연구결과들에서 지형학적 소견이 논의의 쟁점이 되는 바 정신분열병 환 자의 전․후․좌․우를 포함하는 광범위한 전극부위에서
P300 전위 값을 측정한 후 정상인과 비교함으로써 양쪽 소견을 확인해보고자 하였다.
II. 대상 및 방법
1. 연구대상
정신분열병 환자군(이하 환자군)은 가톨릭대학교 성모 자애병원 정신과에 입원해 DSM-IV(American Psychiatric Association, 1994)에 근거해 2명의 정신과 의사로부터 정 신분열병으로 진단된 24명(남자 10명, 여자 14명: 평균연 령 36.5±9.1세)의 환자로 구성하였다. 정상대조군(이하 대 조군)은 병원에 근무하는 교직원으로 본 연구에 자발적으 로 참여의사를 밝힌 사람으로 환자군과 나이와 성별을 맞춘 24명으로 구성하였다. 대조군은 신경정신계 질환의 기왕력이 없는 자로 하였다. 환자군, 대조군 모두에서 교 육정도는 고졸 이상의 학력으로 제한하고 오른손잡이만 을 포함 시켰으며, 뇌파검사를 시행하였다. 환자군에서는 자기공명영상(MRI)을 시행하여 정상소견임을 확인하였 다.
2. P300의 측정
환자군의 사건관련전위(ERP) 측정은 입원 후 3일 이내 에 실시하였다. 사건관련전위는 전산화 뇌기능 검사기 (Neuroscan ESI 128)를 이용하여 검사하고 분석하였다.
두피에 부착된 전극은 국제 10 - 20 체계에 따라 32개로 구성된 모자(cap)을 사용하였으며 전극들에 주사기를 사 용하여 전극 풀(Quick-gel)을 주입하였다. 전극저항은 5㏀
이하가 되도록 하였다. 기준전극은 콧등(nose)에 부착하 였고 측두엽의 유양돌기(M1, M2) 전극은 활성전극에 포 함시켰으며, 접지전극은 미간(nasion)에 부착하였다.
눈 깜박임과 눈동자 움직임 등을 제거하기 위하여 Semlitsch 법에 의해 안전도(electro-oculogram) 기록을 위 하여 수직연결은 왼쪽 눈썹 위와 아래 눈썹 중앙 점에 부 착하고, 수평연결은 양쪽 눈 꼬리(vertical; left eye by supra-and infraorbital, horizontal; outer canti of both eyes) 에 부착하고 쌍극유도로 기록하였다. 자극은 오드발 파라 다임(oddball paradigm)으로 이어폰을 통해서 양쪽 귀에 입체적으로 200번 주었다. 표준자극은 1,000㎐(75㏈)의 저음을 빈번하게 주면서 표적(target)자극은 2,000㎐(75
㏈)의 고음을 무작위로 간헐적으로 주고 반응 형태는 반 응상자(pad)를 사용하여 표적음이 들릴 때마다 대상자 자 신이 손가락으로 pad의 단추를 누르라고 지시하였다. 총 200개의 자극 중 표준 자극음은 160번(제시 확률: 80%), 목표 자극음은 40번(제시 확률: 20%) 제시되었다.
실험하는 동안 뇌파를 0.05 - 30㎐의 대역통과로 연속 측정하였고, 실험이 끝난 다음 연속적으로 측정한 신호들 을 자극제시 전 100ms에서 자극제시 후 900ms까지의 시 간대로 나누었다. 모든 전극에서 측정된 뇌파가 ±100㎶
을 넘을 경우 이를 잡파로 간주하여 최종분석에 포함하 지 않고 제거하였다. 표적자극 신호들을 평균하였으며, 평균화 한 신호들을 0.05 - 10㎐의 대역통과로 최종 디지 털 여과하였다. 전체 신호들 중에서 3개의 중앙선전극 (Fz, Cz, Pz)과 양 측두전극(T7, T8)들을 선택적으로 측정 하였다.
사건관련전위의 각 요소의 시간대 창은 환자군과 대조 군에 포함된 피험자들의 사건관련전위를 전체평균(grand- averaged)한 결과에 근거하여 설정되었다. N100 성분은 자 극제시 100-180ms사이에서 관찰되는 가장 큰 음 전위를 띄는 정점, P200은 자극제시 200-300ms 사이의 가장 큰 양 전위를 띄는 정점, P300은 300-400ms 사이의 가장 큰 양 전위를 띄는 정점으로 정의하였으며, N200은 P300의 바로 직전에 관찰되는 음 전위를 띄는 정점으로 정하였다.
III. 결 과
1. 사건관련전위의 각 구성성분 비교 분석
전체 평균한 사건관련전위 중 중앙선 전후방향(Fz, Cz, Pz)과 좌우방향(T7, Cz, T8) 부위 중에서 최고의 전위 값 을 나타내는 Pz 부위를 선택하여 구성성분을 분석하였다.
두 집단 모두에서 N100, P200, N200 및 P300의 성분들이 관찰되었고, 환자군이 대조군보다 지연된 잠복기와 낮은 전위 값(환자군: 418.1±21.0ms/14.4±6.0μV, 대조군: 369.3
±21.5ms/20.4±7.5μV)이 관찰되었으며, 중앙선 전극 Pz부 위에서 Fz방향으로 갈수록 전위 값이 낮아졌다(Fig. 1, Table 1).
2. 전․후 방향에서의 전위 값 분석
통계처리는 두피 전후(antero-posterior) 방향에서의 차
Elec- trode
Schizophrenics Controls Latency
(ms)*
amplitude (μV)*
Latency (ms)*
amplitude (μV)*
Fz 414.3±24.5 8.1±4.9 374.3±22.6 13.2±8.2 Cz 414.2±23.9 11.7±6.2 370.2±23.8 16.0±8.6 Pz 418.1±21.0 14.4±6.0 369.3±21.5 20.4±7.5 T7 420.0±20.3 7.4±4.0 379.3±21.9 11.7±5.5 T8 420.0±21.6 7.4±4.4 382.0±20.8 11.5±5.5
* All data is mean±SD.
Table 1. Comparision of amplitude and latency in Schizo-
phrenics and Controls N=24
Fig. 1. Each component waveforms at Pz electrode in normal controls(solid line) and patients in schizophrenia(broken line).
이는 Fz, Cz, Pz의 P300 전위 값 자료를 사용하였으며 반 복측정 분산분석(repeated measurment ANOVA)을 적용 하였다. 전통적 방법에 의한 전위 값은 중앙선 전후방향 (Fz, Cz, Pz) 순서로 환자군에서 7.4±4.0μV, 11.7±6.2μV, 14.4±6.0μV이었으며, 대조군에서는 13.2±8.2μV, 16.0±8.6 μV, 20.4±7.5μV 이었다. 환자군에서 대조군보다 낮은 P300 전위 값을 보였다(F=7.5, P<0.001, Fig. 2, 4).
3. 좌․우 방향에서의 전위 값 분석
전통적 방법에 의한 P300 전위 값은 중앙선(T7, Cz, T8) 순서로 환자군에서 7.4±4.0μV, 11.7±6.2μV, 7.4±4.4μV 이 었으며, 대조군에서는 11.7±5.5μV, 16.0±8.6μV, 11.5± 5.5 μV 이었다. 환자군이 대조군보다 낮은 P300 전위 값을 보 였다(F=10.5, P<0.001). 중앙부(Cz)의 P300 전위 값이 좌 측 측두부(T7)나 우측 측두부(T8)의 전위 값보다 높게 나 타났으며, 이 효과는 대조군이 환자군에서 보다 높게 나타 났다. 그러나 좌우차이(T7 vs T8)는 발견할 수 없었다.
Fig. 4. Amplitude/latency of ERP at antero-posterior and left-right sides in normal controls(solid line) and patients in schizophrenia(broken line).
0 5 10 15 20 25
Fz Cz Pz
Amp(uV)
Co ntro ls Sc hiz o p hre nic s
Fig. 2. Antero-posterior amplitude effect at Fz, Cz, Pz elec- trodes(Left).
Fig. 5. Antero-posterior latency effect at Fz, Cz, Pz elec- trodes(Left).
(F<1, P=0.79, Fig. 3, 4).
4. P300 잠복기 분석
전통적 방법에 의한 P300 잠복기는 Fz, Cz, Pz, T7, T8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
T7 Cz T8
Amp(uV)
Co ntro ls Sc hiz o p hre nic s
Fig. 3. Left-Right amplitude effect at T7, Cz, T8 electrodes (Right).
Fig. 6. Left-right latency effect at T7, Cz, T8 electrodes (Right)
순서로 환자군에서는 414.3±24.5ms, 414.2±23.9ms, 418±
21.0ms, 420.0±20.3, 420.0±21.6ms 이었으며, 대조군에서 는 374.3±22.6ms, 370.2±23.8ms, 369.3±21.5ms, 379.3±
21.9ms, 382.0±20.8ms이었다. 전후, 좌우 모든 방향에서 환자군이 대조군보다 지연된 잠복기를 보였다(F=51, P<
Cz T8
.Fz
T7
Fz
Cz T8
T7
Pz Pz
Fig. 7. Illustration of topographic imaging of the P300 at antero-posterior and left-right sides in normal controls(left) and patients in schizophrenia(right).
0.0001). 그러나 좌우 차이는 없었다(F<1, P=0.44, Fig. 5, Fig. 6).
5. 전․후․좌․우 방향에서의 지형학적 영상분석
사건관련전위를 전체 평균한 결과 중 전후방향(Fz, Cz, Pz)과 좌우방향(T7, Cz, T8)을 선택하여 환자군과 대조군 을 비교분석하였으며, 이때 color scale은 -10에서 +25μV 범위로 설정하였다. 대조군의 지형학적 영상은 Pz부위에 서 최대 전위 값(20.4±7.5μV)을 형성하였으며, 이 부위를 기점으로 뇌 전체부위로 파급되는 지형학적 영상의 효과 를 보이는 것에 반하여 환자군에서는 Pz 부위에서 최대 전위 값(14.4±6.0μV)을 형성하였으나 뇌 전체로 파급되지 못하고 고립된 영상의 결과를 나타냈다. 이러한 지형학적 분포양상에서 현저한 차이를 보이는 것은 환자군의 자원 고갈(resourse)현상으로 표현할 수 있다(Fig. 7).
IV. 고찰 및 결론
여러 연구결과를 통해 선택적인 주의력, 자극의 처리와 사건관련전위 P300과의 관계는 잘 밝혀져 있으므로, P300은 정신분열병환자의 특징인 선택적인 주의력의 문 제, 자극의 인식, 사고과정의 이상 등과 같은 정보처리과 정의 유용한 표지자로 사용되기에 충분하다고 볼 수 있 다(Salisbury, 1994). 저자들의 연구에서 환자군들의 P300
전위 값과 잠복기가 대조군에 비해 감소, 지연되어 있었 다는 결과와 제시 확률이 높은 표준 자극음보다 제시확 률이 낮은 표적 자극음에서 의미 있게 큰 전위 값을 보이 는 P300이 관찰되었다는 기존의 보고들과 일치하였으며, 또한 지형학적 영상 분포양상에서도 현저한 차이를 보였 다.
환자군의 P300 전위가 전반적으로 감소되었다는 것은 신호를 일으키는 뇌의 구조적인 측면과 관련해서 다음 두 가지 기본적인 개념을 추정해 볼 수 있을 것으로 사료 된다. 첫째 전기신경생리학적으로 전기를 발생시키는 원 천은 대뇌 양 반구에 위치하고 있으며 건강한 개체에서 는 거의 대칭적인 전기적인 활동을 할 수 있다. 둘째 잡 파가 없을 때 두피에서 다른 형태의 전기장이 나타난다 는 것은 다른 양상의 전기신경생리학적인 활동이 감소되 어 있다고 생각할 수 있다(Strik, 1994). 이러한 설명이 가 능하다면 본 연구에서 정신분열병환자의 P300 전위가 전․후․좌․우 대칭적으로 두피 전반에 걸쳐 감소되어 있으므로 대뇌 양반구의 전반적인 P300 활동의 저하를 추정할 수 있을 것이다.
반면에 편측성은 P300은 후반기 사건관련전위이기 때 문에 단추를 누르는 행위에 의한 전위가 비대칭성에 주 는 영향은 주로 C3, C4 등 그 행위를 주관하는 뇌 피질에 직접 미칠 것이다. 그러나 이러한 이론적 비교 설명보다 는 준비전위(readiness potentials)에 대한 직접적인 비교를 하기 전에는 단언하기 어려운 문제일 것이다.
또한 주로 자극 모수에 의해 결정되는 과제수행의 난
이도에 따라 정신분열병에서의 P300이 정신생리학적 소 견이며 따라서 심리적 요인에 의해 영향을 받고 그 지형 학적인 분포를 달리할 수 있다는 것이다. 또한 신경해부 학적 요인이 P300에 영향을 줄 수 있다는 점을 간과해서 는 안되지만 동시에 신경해부학적 측면에서만 P300의 비 대칭성을 해석하려 해서도 안된다고 사료된다. 왜냐하면 동일한 신경해부구조를 가진 대상군에서도 심리적 난이 도의 일종으로 볼 수 있는 과제수행 난이도를 달리하면 서로 다른 지형학적 분포를 하기 때문이다. 따라서 P300 을 획일적으로 임상에 적용하려 한다든가 환자군과 대조 군을 P300 전위 값 등의 단순 수치에 의해 나누려는 시도 는 해서는 안되며, 여러 가지 검사조건과 대상군의 특성 에 따른 검사결과를 비교분석해야 할 것으로 사료된다.
저자들의 연구에서 전후방향 전위 값 분석에서 환자군 이 대조군보다 낮은 전위 값을 보였으며(F=7.5, P<0.001), 좌우방향 전위 값 분석에서도 환자군이 대조군보다 낮은 전위 값을 보였다(F=10.5, P<0.001). 그러나 좌우차이(T7 vs T8)를 발견할 수 없었다(F<1, P=0.79), 그리고 잠복기 분석에서는 전․후, 좌․우 모든 방향에서 환자군이 대조 군보다 지연된 잠복기를 보였으나(F=51, P<0.0001), 좌우 차이는 없었다(F<1, P=0.44). 이와 같은 결과는 Pfeffer- baum 등(1989)의 연구에서의 지형학적인 대뇌 피질 분포 의 대칭소견과 일치하였고 Morstyn 등(1983)과 Faux 등 (1990)에 의한 좌측 측두엽에서의 P300 전위 값의 감소가 두드러진다는 대뇌 편측성의 보고와는 일치하지 않았다.
본 연구결과와 일치하지 않는 P300의 비대칭성은 아마 도 측두엽의 구조적 결함과 관계가 있을 것이라고 하였 으며(McCarley, 1993), O'Donnell 등(1999)은 연구자들 간 에 서로 다른 결과를 보고하게 되는 이유는 실험에 참여 한 대상군들의 신경해부학적 차이에 기인할 것이라고 하 였는데 이는 상당히 설득력이 있다고 보인다. 정신분열병 자체가 다양한 생물학적 원인을 가지고 있기 때문에 서 로 다른 인지반응을 할 가능성을 배제할 수 없었다. P300 의 비대칭성은 다른 저자들의 연구결과들을 같이 고려해 볼 때 여러 요소에 의해 영향을 받을 수 있고 이에 따른 상이한 결과들이 나올 수 있다는 점을 인정하고 앞으로 이에 대한 보다 심도 있는 분석이 필요할 것으로 사료된 다. 아울러 P300은 정신분열병 뿐만 아니라 신경과학 모 든 분야에서 광범위하게 활용되는 우수한 방법으로 사료 된다.
참 고 문 헌
1. Adler LE, Pachtman E, Frank RD, Pecevich M, Waldo, Freedman R. Neurophysiological evidence for a defect in neural mechanism involved in sensory gating in schizophrenia. Biol Psychiatry 17: 639-654, 1982
2. American psychiatric Association: Diagnositc and statistical manula of mental disorders. 4th ed, Was- hington DC, American Psychiatric Association, 1994 3. Black DW, Andreasen NC Schizophrenia, schizo- prenicform disorders and delusional(paranoid) disor- der. In Textbook of psychiatry, 2nd ed, Ed by Hales Re, Yudofsky SC, and Talbott Ja, Washington DC, American Psychiatric Press, p411-463, 1994
4. Faux SF, shenton ME, McCarley RW, Nestor PG, March B, Ludwig A. Presevation of P300 event- related potential topographic asymmetries in schi- zophrenia with use of either linked ear or nose reference sites, Electroencephalogr Clin Neurophysiol 75: 378-391, 1990
5. Halgren E, Stapleton JM, Smith M, Altafullah I.
Generators of human scalp P3(s). In: Cracco Q Bodis-Wollner I eds. New York : Alan Liss, Evoked potentials, p269-284, 1986
6. Kay SR. Positive and negative syndromes in schizo- phrenia. New York, Brunner/Mazel, p31-32, 1991 7. McCarley RW, shenton ME, O'donnell BF, Faux SF,
Kikinis R, Nestor PG, Jolesz FA. Auditory P300 abnormalities and left posterior superior temporal gyrus volume reduction schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 50 : 190-197, 1993
8. Morstyn R, Duffy FH, McCarthy RW. Altered P300 topography in schizophrenia. Arch gen Psychiatry 40:
729-734, 1983
9. O'Donnell B, McCarley R, Potts G, salisbury D, Nestor P, Hirayasu Y, Niznikiewicz M, Barnard J, Shen Z, Weinstein D, Bookstein F, Shenton M.
Identification of neural circuits underlying P300 abnormalities in schizophrenia. Psychophysiology 36:
388-398, 1999
10. Pefferbaum A, Ford JM, White PM, Roth WT. P3 in schizophrenia is affected by stimulus modality res- ponse requirements, medication status and negative symptoms. Arch Gen Psychiatry 46 : 1035-1044, 1989 11. Roth WT, Cannon EH. Some features of auditory
evoked response in schizophre-nias. Arch Gen Psychiatry 27 : 466-471, 1972
12. Salisbury DF, O'Donnel BF, McCarley RW, Nestor PG, Fauz SF, Smith RS. Parameter manipulations of auditory stimuli differentially affect P3 amplitude in schizophrenics and controls. Psychophysiology 31 : 29-36, 1994
13. Smith ME, Halgren E, sokolik M, Baudena P, Musolino A, Leigeois-Chauvel C. The intracranial topography of the P3 event-related potential elicited during auditory oddball. Electroencephalogr Clinical Neurophysiol 76 : 235-248, 1990
14. Strik WK, Dierks T, Franzk T, Franzk E, Stober G, Mauer K. P300 asymmetries in schizophrenics and controls. Psychophysiolgy 31 : 29-36, 1994
15. Sutton S, Braren M, Zubin J, John ER. New York : Alan Liss, Evoked potentials p269-284, 1965
16. 전양환, 한상익 : 정신분열병 환자의 청각 사건관련 전위, P300에 대한 지형학적 연구. 신경정신의학 40(6): 1071-1076, 2000
