J Korean Soc Transplant
2007;21:143-146 □ 증 례 □
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Spontaneous Cauda Equina Syndrome in a Renal Transplant Patient with Long-term Aza- thioprine Treatment
Bok Jin Hyoung, M.D., Yeon Joo Chun, M.D., Hee Yeon Lee, M.D., Ji Han Yu, M.D., Eun Suk Roh, M.D., Su Hyun Kim, M.D., Chul Woo Yang, M.D., Yong Su Kim, M.D. and Byung Kee Bang, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Ca- tholic University of Korea, Seoul, Korea
Azathioprine is a conventional immunosuppressant in renal transplantation but long-term administration may lead to hematologic complications. We here report a cauda equina syndrome caused by spontaneous epidural hematoma in a renal transplant recipient who had undergone long-term aza- thioprine treatment. A 34 year-old male was admitted to our hospital with complaints of numbness of the lower extre- mities and back pain. He had received renal transplantation 14 years ago and had been on sole therapy with aza- thioprine for 11 years. Three months before admission, the patient developed pancytopenia, and a subsequent bone marrow biopsy revealed hypocellularity. Azathioprine was replaced by tacrolimus and steroids thereafter. After a three months discontinuation of azathioprine, an epidural hema- toma developed and resulted in cauda equina syndrome.
Regular follow-up of complete blood count and change of immunosuppressants with less bone marrow toxicity should be considered in patients receiving azathioprine for long-term period. (J Korean Soc Transplant 2007;21:143-146)
Key Words: Cauda equina syndrome, Kidney transplanta- tion, Azathioprine
중심 단어: 마미증후군, 신이식, 아자티오프린
Azathioprine을 장기 복용한 신이식 환자에서 발생한 자발성 마미증후군 1예
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
형복진․전연주․이희연․유지한․노은숙․김수현․양철우․김용수․방병기
책임저자：양철우, 서울시 서초구 반포동 505번지 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 137-040 Tel: 02-590-2527, Fax: 02-536-0323
E-mail: [email protected]
서 론
Azathioprine는 1950년대에 개발되어 1962년에 처음으로 신이식 환자에서 사용한 이후 지금까지 널리 쓰이는 면역 억제제로 체내에서 DNA와 결합하여 정상적인 purine 합성 과정을 억제함으로써 반증식성 작용을 나타낸다.(1,2) Aza- thioprine는 체내에서 6-mercaptopurine으로 전환된 후 3가지 경로를 통해 경쟁적으로 대사된다. 주요 대사 경로는 thiopurine methyltransferase (TPMT)에 의해 6-methylmercap- topurine로 전환되어 비활성되는 것이며 두 번째 경로는 xanthine oxidase에 의해 비활성 대사물인 6-thiouric acid로 전환되는 것이다. 세 번째 경로는 hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HPRT)에 의해 궁극적으로 주요 활성화 대사물인 6-thioguanine nucleotides (6-TGN)으로 전 환되는 과정인데 6-TGN이 DNA와 결합함으로써 거부반응 방지에 대한 효과를 보인다.(3,4)
Azathioprine 복용 시 나타날 수 있는 부작용으로는 골수 억제에 따른 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 및 소화기 합병증으로 간염, 췌장염이 발생할 수 있으며 그 외에도 감 염에 대한 감수성 증가, 암 발생 증가, 탈모 등이 발생할 수 있다. 이 중 혈액학적 합병증을 좀더 자세히 보면 빈도상으 로는 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 대구성 빈혈 순으로 흔 히 나타나며, 그 외에도 드물게 순수적혈구무형성(pure red cell aplasia), 골수이형성증후군, 만성 골수성 백혈병이 발병 한 예들이 보고되고 있다.(5-7)
마미증후군이란 두 번째 요추 이하의 척수신경 섬유 다 발인 마미부가 압박을 받음으로써 나타나는 복합적인 임상 증후로 전형적인 증상으론 요추부 통증, 양측 좌골신경통, 회음부 및 항문 주위의 감각저하, 하지의 근력 감소 및 방광 과 항문의 괄약근 기능상실이 있다. 마미증후군의 원인은 주로 추간판 탈출증, 종양, 외상, 감염, 척추관 협착증 등에 의한 경막외 공간점유병소에 의해 발생하며 이러한 원인 없이 자발적으로 발생하는 경우는 드물다. 저자들은 신이 식 후 14년간 azathioprine 복용 중 골수 억제에 의해 혈소판 감소증을 포함한 범혈구 감소증 발생 후 자발성 경막외 혈 종이 발생하여 마미증후군이 나타난 증례를 보고하고는 바
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Fig. 1. Platelet count before and after discontinuation of aza- thioprine.
이다.
증 례
환 자: 34세, 남자
주 소: 요통과 왼쪽 하지 감각저하
현병력: 환자는 내원 14년 전 만성사구체신염으로 아버 지로부터 신장이식을 받았으며 내원 3개월 전까지 면역억 제제로 azathioprine 75 mg만을 복용해 오던 자로 내원 7일 전부터 특별한 외상없이 요통 및 왼쪽 하지에 감각저하가 발생하여 내원하였다.
과거력: 환자는 이식 후 초기에 azathioprine, cyclosporine, prednisolone로 면역억제요법을 시행하였으나 이식 후 4개 월째 cyclosporine에 의한 신독성, 이식 후 3년째 predn- isolone에 의한 대퇴골의 무혈관 괴사가 발생하여 해당 약물 을 중지하였다. 이후 azathioprine만을 11년간 복용하였으며 내원 3개월 전 범혈구 감소증이 발생하여 본원으로 전원되 었다. 당시 최저 혈구 수치는 백혈구 1,910/mm3, 혈색소 6.6 g/dL (MCV 106.7 fl, MCH 36.7 pg, MCHC 34.4%), 혈소판 32,000/mm3였고 전원 되기 전 타병원에서 시행한 골수검사 소견에서는 hypocellularity (30%) 외에 특이소견 없었으며 DIC profile은 정상 범위 내였고, CMV, EBV, Parvovirus를 포함한 면역학적 검사에서 특이소견 없었다. 환자는 이후 azathioprine을 중단하고 tacrolimus와 prednisolone을 대신 복 용하였으며 azathioprine 중단 후 14일째부터 혈소판 수치가 증가하기 시작하여 113일째부터 100,000/mm3 이상으로 유 지되었다(Fig. 1).
진찰 및 검사 소견: 신체 검사에서 혈압 190/100 mmHg, 맥박 72회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.9oC였으며 의식은 명 료하였고 두경부, 흉부, 복부 검사에서 특이소견은 관찰되
지 않았다. 신경학적 검사에서 제5요추 및 제1천추 부위에 압통이 있었고, 하지 직거상 검사에서 40o/30o였으며 제5요 추 및 제1천추 척수 신경이 지배하는 피부분절 부위의 감각 저하는 있었으나 근력 약화 소견은 없었다. 또한 항문조임 근의 이완이 관찰되었다. 내원 시 시행한 혈액 검사에서 백 혈구 9,240/mm3, 혈색소 7.8 g/dL (MCV 88.1 fl, MCH 28.8 pg, MCHC 32.7%), 혈소판 107,000/mm3이었고, 혈청 생화학 검사에서 BUN 93.9 mg/dL, Cr 4.48 mg/dL, AST 27 IU/L, ALT 32 IU/L, Na 147 mEq/L, K 5.4 mEq/L, Ca 7.7 mg/dL, P 4.4 mg/dL이었다. 프로트롬빈시간 11.3초(INR 0.91), 활성 화부분트롬보플라스틴시간 38.3초였다.
방사선학적 검사에서 단순 요추부 X선 촬영에서는 이상 소견 없었으며 요추부 자기공명영상에서 제5요추부터 제2 천추에 걸쳐 경계가 분명한 경막외 병변이 관찰되었고 이 는 T1 강조영상에서 저신호강도를, T2 강조영상에서 고신 호강도를 보였으며 이로 인해 마미부가 후방부로 밀려있었 다. 또한 T2 강조영상에서 경막외 병변 주위로 저신호강도 의 띠가 관찰되었다(Fig. 2).
치료 및 경과: 내원당시 임상 증상, 이학적 검사 및 자기 공명영상 결과를 토대로 경막외 혈종에 의한 마미증후군이 의심되어 내원 2일째 감압후궁절제술 및 혈종 제거술을 시 행하였다. 수술 시 소견으로 제1, 2천추 부위에 경막외 혈종 외에 종양이나 척추부위의 이상소견은 관찰되지 않았다.
내원 후 혈소판 수치는 100,000～150,000/mm3을 유지하였 다. 수술 후 6일에 신경학적 검사에서 하지 감각 회복 및 항문조임근 기능 향상이 관찰되었고 수술 후 8일에 퇴원하 였다.
고 찰
신이식 환자에서 범혈구 감소증이 발생한 경우에 면역억 제제 자체에 의한 혈액학적 부작용을 우선적으로 고려해야 겠지만 그 외 검토할 사항들이 있다. 첫째로 특히 본 환자와 같이 azathioprine을 복용 중인 경우 allopurinol 복용여부를 확인해야 한다.(3) 둘째는 안지오텐신전환효소억제제(ACE inhibitor)나 bactrim과 같이 골수억제 작용이 있는 약제의 복 용여부 확인이고(1) 셋째는 CMV, EBV, Parvovirus 등의 바 이러스 감염이나 결핵균의 골수 침범 시에 범혈구감소증이 발생할 수 있으므로 이에 대한 확인이 필요하다.(8) 넷째는 장기간의 azathioprine 복용 시 골수 또는 골수를 침범하는 암 발생의 가능성을 고려해야 한다.(5-7) 본 증례의 경우 allopurinol이나 안지오텐신전환효소억제제 등과 같은 골수 억제를 강화시키는 약물 복용력은 없었고 CMV, EBV, Parvovirus 감염을 의심할 만한 임상증상이나 검사 결과는 없었으며 골수 검사에서도 hypocellularity외에는 특이소견 을 보이지 않아 장기간의 azathioprine 복용으로 인한 범혈 구 감소증으로 생각되었으며 azathioprine을 중단한 후 백혈
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Fig. 2. Sagittal MR images of lum- bar spine. Note the ovoid- shaped lesion (arrow) in the epidural space of L5-S2 com- pressing the cauda equina.
The lesion shows low signal intensity in T1 weighted MR image (A) and high signal intensity in T2 weighted MR image (B), suggestive of he- matoma.
구 감소증, 혈소판 감소증, 대구성 빈혈이 개선된 점은 이를 뒷받침한다.
Azathioprine에 의한 혈액학적 부작용의 빈도는 약 5% 정 도이고 발생 시기는 치료 후 2주부터 11년으로 다양하지만 총 투여 용량에 의존적이기 때문에 후기에 나타나는 경우 가 많으며(9) 이럴 경우 약물을 감량하거나 일시적으로 중 지하면 대개 혈구감소증은 자연적으로 호전되는 것으로 알 려져 있다.(10,11) 본 증례의 경우 혈소판 회복은 aza- thioprine 중단한 후 14일째부터 시작되어 113일째 100,000/
mm3 이상이 되었고 마미증후군의 증상은 108일째 발생하 였으며 경막외 혈종이 발생한 시기는 정확히 알 순 없지만 자기공명영상에서 혈종 주변으로 섬유화에 의한 저신호 강 도가 보이는 것으로 보아 만성 병변으로 추정된다. 따라서 혈소판 감소증이 심했을 때 발생한 경막외 혈종이 혈소판 회복 중에 점진적으로 크기가 증가하면서 마미증후군을 유 발했을 가능성이 높다. 환자의 이런 경과는 azathioprine를 끊더라도 골수회복에 상당한 기간이 소요됨을 의미하며 따 라서 회복기간 동안에도 지속적인 출혈의 위험성이 있다는 것을 염두에 두어야 한다.
본 환자는 cyclosporine, steroid 및 azathioprine의 3제 요법 을 이식 초기에 하였으나 이후 약제의 부작용(이식 후 4개 월째 cyclosporine에 의한 신독성 및 이식 후 3년째 steroid에 의한 무혈성괴사)으로 인하여 azathioprine를 11년간 단독투 여하였다. 이런 경우 azathioprine의 단독투여로 인해 면역억 제가 충분히 이루어지지 않았을 가능성이 높으며 azat- hioprine의 장기투여는 부작용의 발생을 증가시킬 수 있다.
따라서 본 환자에서 조기에 다른 면역억제제로 전환을 고 려했다면 azathioprine에 의한 부작용을 예방할 수 있었고,
실제로 본 환자에서 azathioprine을 tacrolimus로 교체한 뒤 말초 혈액 내 혈구세포 수치가 정상적으로 잘 유지된 점은 이를 뒷받침한다. 또한 Kim 등(12)의 보고에 의해서도 약제 변경의 타당성이 뒷받침될 수 있는데 이들은 신이식 환자 에서 장기간의 azathioprine 복용에 의해 거대적혈모구빈혈 이 발생한 경우 azathioprine보다 골수억제 작용이 덜한 tacrolimus로 바꾸는 것을 고려해야 한다고 하였다.
마미증후군은 외상 또는 경막외 공간점유병소에 의해 주 로 발생하며 자발성 경막외 혈종에 의한 경우는 매우 드문 것으로 보고되고 있다. 본 환자의 경우 수술 시 소견으로 제1, 2천추 부위에 경막외 혈종 외에 종양이나 척추부위의 이상 소견은 관찰되지 않았고 병리학적 검사에서도 출혈 외에 이상 소견은 없었다. 이를 통해 혈종 외 다른 공간점유 병소에 의한 마비증후군의 가능성을 배제할 수 있었으며 환자의 문진에서 외상의 병력이 없었으므로 외상에 의한 가능성도 배제할 수 있었다. 또한 항혈소판 또는 항응고 약 제를 포함하여 출혈성 경향을 증가시킬 수 있는 약제의 복 용력도 없었다. 따라서 이 환자에서 마미증후군의 원인은 azathioprine에 의한 혈소판 감소증에 동반된 자발성 경막외 혈종으로 판단된다. 또한 환자는 신이식 후 14년이 경과하 였으며 만성 이식신 기능 저하증으로 신대체요법을 준비하 고 있던 점을 고려하면 말기 신질환으로 인한 지혈기능의 저하가 혈소판감소와 함께 경막외 혈종 생성에 관여했을 것으로 판단된다.(13) 따라서 만성 이식신 기능 저하증이 있는 환자에서 azathioprine를 장기적으로 투여하는 경우 출 혈의 위험성이 더욱 높을 것으로 판단되며 이를 예방하기 위하여 정기적인 혈소판 측정이 필요할 것으로 생각된다.
마미증후군의 치료 원칙은 빠른 진단과 치료이다. 광범
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위한 척추후궁절제술을 통하여 감압시킴으로써 압박을 받 은 척수가 비가역적인 손상을 받지 않게 하는 것이다. 따라 서 신경학적 손상 정도, 증상 발생부터 수술 시행까지 소요 된 시간이 중요하며 조기 진단과 조기 수술이 영구적 신경 손상을 최소화하는데 필수적이다.(14-16) 본 환자의 경우 입원시 증상 및 이학적 검사, 자기공명영상 결과를 토대로 경막외 혈종에 의한 마미증후군으로 진단이 바로 이루어졌 으며 내원 2일째 감압후궁절제술 및 혈종 제거술을 시행하 여 비교적 좋은 예후를 보였다.
결론적으로 azathioprine을 장기 복용할 경우 골수 억제로 인한 출혈성 합병증이 발생할 있으며 혈액학적 검사에 이 상소견이 나타나는 경우 골수억제가 적은 면역억제제로의 전환과 함께 정기적인 말초혈액검사를 시행하는 것이 바람 직하다고 판단된다.
REFERENCES
1) Merk A, Halloran P. Immunosuppressive agents used in transplantation. In: Johnson RJ, Feehally J editors. Compre- hensive Clinical Nephrology. 2nd ed. Edinburgh, Mosby;
2003. p.1064.
2) Formea CM, Myers-Huentelman H, Wu R, Crabtree J, Fujita S, Hemming A, Reed A, Howard R, Karlix JL. Thiopurine S-methyltransferase genotype predicts azathioprine-induced myelotoxicity in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:1810-7.
3) Konstantopoulou M, Belgi A, Griffiths KD, Seale JR, Mac- farlane AW. Azathioprine-induced pancytopenia in a patient with pompholyx and deficiency of erythrocyte thiopurine me- thyltransferase. BMJ 2005;330:350-1.
4) Anstey A, Lennard L, Mayou SC, Kirby JD. Pancytopenia related to azathioprine- an enzyme deficiency caused by a common genetic polymorphism: a review. J R Soc Med 1992;85:752-6.
5) Adler KR, Lempert N, Scharfman WB. Chronic granulocytic
leukemia following successful renal transplantation. Cancer 1978;41:2206-8.
6) 권혁상, 윤성노, 이승헌, 양철우, 김용수, 김석영, 최의진, 방병 기. 장기간 Azathioprine을 복용한 신이식환자에서 발생한 골 수이형성 증후군. 대한신장학회지 1997;16:412-6.
7) Kantarjian HM, Keating MJ, Walters RS, Smith TL, Cork A, McCredie KB, Freireich EJ. Therapyrelated leukemia and myelodysplastic syndrome: clinical, cytogenetic, and pro- gnostic features. J Clin Oncol 1986;4:1748-57.
8) Kurtzman GJ, Ozawa K, Cohen B, Hanson G, Oseas R, Young NS. Chronic bone marrow failure due to persistent B19 Parvovirus infection. N Engl J Med 1987;317:287-94.
9) Connel WR, Kamm MA, Ritchie JK, Lennard-Jones JE. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease. Gut 1993;34:1081-5.
10) Chan L, Wiseman A, Wang W, Jani A, Kam I. Outcomes and complications of renal transplantation. In: Schrier RW editor.
Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p.2569.
11) Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney trans- plantation. N Engl J Med 2004;351:2715-29.
12) Kim CJ, Park KI, Inoue H, Yoshida T, Yoshiki T, Tomoyoshi T, Abe H, Kodama M, Sako H, Nakane Y. Azathioprine- induced megaloblastic anemia with pancytopenia 22 years after living-related renal transplantation. Int J Urol 1998;5:
100-2.
13) Skorecki K, Green J, Brenner BM. Chronic renal failure. In:
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison's Principles of International Medicine. 16th ed. Seoul, McGraw-Hill; 2005. p.1658-9.
14) Orendacova J, Cizkova D, Kafka J, Lukacova N, Marsala M, Sulla I, Marsala J, Katsube N. Cauda equina syndrome. Prog Neurobiol 2001;64:613-37.
15) Kebaish KM, Awad JN. Spinal epidural hematoma causing acute cauda equina syndrome. Neurosurg Focus 2004;16:e1.
16) Small SA, Perron AD, Brady WJ. Orthopedic pitfalls: cauda equina syndrome. Am J Emerg Med 2005;23:159-63.
