대한소화기학회지 2000;35:806 - 814
9)
서 론
Lamivudine (negative enantiomer of 3' -thiacyti- dine)은 경구용 뉴글레오사이드 유사체(nucleoside analogue)로서 B형 간염 바이러스의 증식 과정 중 역전트란스크립타제(reverse-transcriptase) 활동을 방
접수: 1999년 5월 19일, 승인: 1999년 8월 30일 연락처: 이영상, 138-736, 서울시 송파구 풍납동 388-1
서울중앙병원 소화기내과
Tel: (02) 2224-3182, Fax: (02) 476-0824
해하여 DNA합성을 억제하므로 HBV DNA의 음전 및 간기능을 호전시킬 수 있는 항바이러스제로 알 려져 있다.1 특히 황달 및 간경변증이 동반되어 있거 나, alanine aminotransferase (ALT)가 고도로 상승되 어 인터페론 치료가 부적절한 경우 안전하게 사용될 수 있는 가능성이 제시되었다.2-4 저자들은 황달이 동 반된 급성 악화 경과 중의 만성 B형 간염 환자로서, 타 원인에 의한 간기능 악화 가능성이 배제되고, 황 달 및 간경변증의 동반으로 인터페론의 치료가 부적 절하다고 판단된 4예에서 lamivudine 사용으로 경과 가 호전되는 것을 경험하였기에 보고하는 바이다.
만성 B 형 간염 경과 중 급성 악화기에서의 La m iv udin e 치료 효과
울산대학교 의과대학 내과학교실
주광로・송병철・박무인・정영화・이영상・서동진
La m i v u d i n e R e s c u e fr o m t h e Ac c e l e r a t i n g Co u r s e o f Ch r o n i c H e p a t i t i s B
Kw a n g R o J o o , M .D., B y u n g -Ch e o l S o n g , M .D ., M u I n P a r k , M .D ., You ng-Hw a Chu ng, M.D., Yu ng Sang Le e , M.D. a nd Don g J in Suh , M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
Acute aggravation of chronic hepatitis B is life-threatening, but there has been no acceptable treat- ment modality except for liver transplantation. Here, we report the effectiveness and safety of lamivudine in treating chronic hepatitis B of acute accelerating course. Three patients with chronic hepatitis B and one patient with liver cirrhosis due to hepatitis B were enrolled. All the cases showed hyperbilirubinemia and was in acute accelerating course. After the beginning of lamivudine treatment, HBV DNA in serum became undetectable in 2-6 weeks, and serum levels of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase became normal in 3 months in all cases. In two of them, HBeAg became negative at 7 weeks and 6 months after therapy, respectively. Lamivudine treatment in these patients was generally well tolerated. Lamivudine was safe and effective in treating chronic hepatitis B of accelerating course. (Kor J Gastroenterol 2000;35:806 - 814)
Key Words: Chronic hepatitis B, Accelerating course, Lamivudine
주광로 외 5인. 만성 B형 간염의 급성 악화기에서 lamivudine의 치료 효과 807
증 례
환자들은 본원 소화기내과에 내원하여 만성 B형 간염을 진단받거나, 타병원에서 동일한 진단하에 전 원되어 외래 추적 중인 자들로 최근 급속한 간기능 의 악화 및 불량한 전신상태로 시급히 치료가 요구 되는 3명의 만성 B형 간염 환자와 1명의 간경변증 환자였다. 이들 환자들에게 문진, 신체검사, 혈액검 사, 복부 초음파 및 간조직생검 등을 시행하여 간기 능 악화 원인이 B형 바이러스임을 입증하였고 주기 적으로 HBeAg, HBV DNA 등 B형 바이러스 표지 자 및 간기능검사를 실시하였다. Lamivudine의 일일 투여 용량은 75-100 mg였으며, 치료 기간 중 문진 을 통한 약물의 부작용을 기록하였다.
환자들의 평균 나이는 52세였고 모두 남자였다.
급격한 간기능 악화 전 AST, ALT, total bilirubin은 정상이거나 약간 상승되어 있었다. 치료 시작 전까 지의 급성 악화 기간은 환자별 각각 8주, 4주, 4개 월, 4주였고, lamivudine 투여 기간은 각각 15개월, 17개월, 32개월, 25개월로 평균 22개월이었으며, 치 료 시작부터 1999년 6월 현재까지 추적기간은 각각 30개월, 28개월, 32개월, 25개월이었다. 치료 기간
중 임상적으로 문제될 만한 부작용은 보이지 않았 다. 환자별 현병력, 임상 경과 및 치료 결과는 다음 과 같다(Table 1).
1. 증 례 1
53세 남자가 급격한 간기능의 악화로 입원하였 다. 환자는 1993년 HBsAg 양성 이후 1996년 9월까 지 간헐적인 간기능 수치의 상승이 있었으나 비교 적 정상범위를 유지해 오던 중 1996년 11월에 급격 한 간기능의 악화 소견을 경험하게 되었다. 급성 경 과 전 환자의 간기능 수치는 AST 41 IU/L, ALT 37 IU/L, total bilirubin 1.3 mg/dL였고, HBsAg 양성, HBsAb 음성, HBeAg 음성, HBeAb 양성, HBV DNA 음성이었다. 1996년 11월 급성 경과 당시 AST/ALT는 227/342 IU/L였고, 이후 554/996 IU/L, 262/653 IU/L, total bilirubin은 1.2 mg/dL, 3.0 mg/dL, 2.6 mg/dL이었다. Lamivudine 치료 전 HBV DNA는 4.9 pg/ml였으며, 간조직검사는 중증도의 염 증소견과 교섬유화(bridging fibrosis)를 보이는 만성 B형 간염 소견이었다. 1997년 1월 6일부터 lamivu- dine을 하루에 75 mg씩 투여하였다. 치료 시작 후 약 6주에 HBV DNA가 음성으로 되었으며, AST 37 IU/L, ALT 42 IU/L, total bilirubin 1.5 mg/dL으로
Table 1. Characteristics and Outcome of the Patients
Case 1 2 3 4
Age/Sex
Period of acceleration Initial HBeAg/DNA (pg/ml) Pathology
LFT before acceleration LFT before lamivudine LFT after lamivudine
HBeAg/DNA after lamivudine Duration of lamivudine Follow-up period
53/male 8 Wks -/+(4.9) Severe activity, bridging fibrosis
41/37/1.3*
262/653/2.6 37/42/1.5
(6 Wks) -/-(6Wks)
15 Ms 30 Ms
35/male 4 Wks +/+(107) Severe activity,
periportal and central fibrosis Mild elevation 697/915/6.0
29/29/0.9 (8 Wks) -(6Ms)/-(2Wks)
17 Ms 28 Ms
61/male 4 Ms +/+(173) Severe activity, bridging fibrosis
38/29/1.0 389/213/33.6
67/38/4.4 (10 Wks) +/-(4Wks) 32 Ms 32 Ms
58/male 4 Ms +/+(98.6) Not done due to bleeding tendency
166/94/1.5 479/49/5.3 46/18/3.4 (10 Wks) -(7Wks)/-(4Wks)61
25 Ms 25 Ms LFT, liver function test
* AST (IU/L)/ALT (IU/L)/total bilirubin (mg/dL) in order.
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간기능이 호전되었다. 지속적인 추적 결과 간기능 수치는 정상을 유지하였으며 HBV DNA은 계속 음 성으로 1998년 4월 10일 lamivudine 사용을 15개월 만에 투여 중지하였다. 현재까지 환자는 외래 관찰 중으로 재발을 시사하는 간기능의 악화 소견은 없 었고 lamivudine 치료와 관련된 부작용은 발견되지 않았다(Fig. 1).
2. 증 례 2
35세 남자가 급속한 간기능의 악화로 입원하였 다. 환자는 수년 전부터 간이 좋지 않다는 이야기를 들어왔으나 이에 대한 검사 및 진료를 전혀 시행하 지 않던 중 1997년 1월 심한 피로감으로 시행한 본 원 건강검진에서 간기능의 이상 소견이 발견되어 소화기내과로 전원되었다. 건강검진에서 실시한 간 기능 수치는 AST 484 IU/L, ALT 570 IU/L, total bilirubin 2.4 mg/dL였고, HBsAg 양성, HBsAb 음성,
HBeAg 양성, HBeAb 음성, HBV DNA 107 pg/ml였 다. 외래 추적하면서 2차례 시행한 간기능검사에서 AST 662 IU/L, 697 IU/L, ALT 851 IU/L, 915 IU/L, total bilirubin 3.1 mg/dL, 6.0 mg/dL으로 악화 소견 을 보였다. 1997년 2월 환자는 입원하여 간조직검사 를 시행하였고 검사 결과 중증도의 염증세포 침윤 및 문맥 주위 섬유화가 있는 만성 B형 간염이었다.
1997년 2월 6일 lamivudine 75 mg을 하루에 한 차 례 투여로 시작하여, 점차적으로 일일 용량을 100 mg까지 증가시켰다. 치료 시작 후 약 2주에 HBV DNA가 음성으로 되었으며, 8주에 AST 29 IU/L, ALT 29 IU/L, total bilirubin 0.9 mg/dL으로 간기능 이 정상화되었다. 1997년 8월 초, 약 6개월 만에 HBeAg 음성, HBeAb 양성으로 혈청전환이 이루어 졌고, 이후 계속 정상 간기능 및 HBeAb 양성으로 1998년 8월에 17개월간 사용한 lamivudine을 중단 하였다. 현재까지 재발을 시사하는 소견이나 lamivu-
Fig. 1. Changes of serum AST, ALT, bilirubin, and HBV markers after lamivudine therapy in patient 1. HBV DNA was undetectable in serum at 6 weeks after onset of lamivudine therapy. AST and ALT were rapidly decreased and were within the normal range at 6 weeks after onset of lamivudine therapy. Total bilirubin was within normal range at 8 months later.
Joo, et al. Lamivudine Rescue from the Accelerating Course of Chronic Hepatitis B 809
dine 사용과 관련된 특별한 부작용은 없었다(Fig. 2).
3. 증 례 3
61세 남자가 간기능의 악화로 입원하였다. 환자 는 1991년 HBsAg 양성 이후 1993년부터 1996년까 지 비교적 경한 간헐적인 간기능 수치의 상승을 보 이던 중 1996년 7월부터 급속히 악화된 간기능으로 1996년 9월 본원 소화기내과에 입원하게 되었다. 환 자는 지난 3년 동안 지속적으로 버섯, 신선초, 미꾸 라지, 녹즙 등 건강식품을 복용한 과거력이 있었으 나 입원 1개월 전에 복용을 중지하였다. 간기능의 급성 악화 전 AST는 38 IU/L, ALT는 29 IU/L, total bilirubin은 1.0 mg/dL로 정상범위였고, HBsAg 양성, HBsAb 음성, HBeAg 양성, HBeAb 양성, HBV DNA 음성이었다. 1996년 7월부터 10월 초까지 주 기적으로 실시한 간기능검사는 AST/ALT가 각각 225/307 IU/L, 502/368 IU/L, 412/342 IU/L, 598/414
IU/L, 545/374 IU/L, 492/264 IU/L였고, total biliru- bin은 1.3 mg/dL, 4.4 mg/dL, 8.4 mg/dL, 9.7 mg/dL, 11.5 mg/dL, 23.0 mg/dL이었다. Lamivudine 투여 직 전 AST는 389 IU/L, ALT 213 IU/L, total bilirubin 33.6 mg/dL였고, HBeAg 양성, HBeAb 음성, HBV DNA 173 pg/ml였다. 치료 전 1996년 10월에 실시 한 간조직검사는 중증도의 염증 소견과 교섬유화를 보이는 조기 간경변 단계의 만성 B형 간염 소견이 었다. 1996년 10월 24일부터 lamivudine 75 mg과 150 mg을 격일씩 교대로 투여하였다. 치료 후 약 4 주 만에 HBV DNA가 음성으로 되었으며, 10주 후 에 AST 67 IU/L, ALT 38 IU/L, total bilirubin 4.4 mg/dL으로 간기능이 호전되었다. 그러나 이러한 간 기능의 유지는 lamivudine 사용 9개월(1997년 7월) 째에 다시 HBV DNA 출현과 함께 악화되었다.
1999년 6월 현재까지 환자는 계속 lamivudine을 사 용하고 있고 다시 정상범위의 간기능을 유지하고
Fig. 2. Changes of serum AST, ALT, bilirubin, and HBV markers after lamivudine therapy in patient 2. HBV DNA was rapidly cleared in serum at 2 weeks after onset of lamivudine therapy. AST, ALT, and total bilirubin were decreased and were within the normal range at 8 weeks after onset of therapy. HBeAg clearance occurred at 5 months.
810 대한소화기학회지 : 제 35 권 제 6 호 2000
있다(Fig. 3).
4. 증 례 4
58세 남자가 급속한 간기능의 악화와 심한 전신 상태의 불량으로 본원에 입원하였다. 환자는 1993 년에 타병원에서 B형 간염 바이러스에 의한 간경변 을 진단받고 1995년부터 본원 소화기내과 외래 추 적 중이었다. 내원 당시 환자는 복수, 식도 정맥류 등 간경변증의 합병증이 있었고, 검사에서 AST 249 IU/L, ALT 11 IU/L, total bilirubin 10.0 mg/dL, HBsAg 양성, HBeAg 양성, HBV DNA 8.1 pg/ml였 다. 보전적인 치료 후 약 3개월 만에 AST 55 IU/L, ALT 20 IU/L, total bilirubin 4.3 mg/dL로 호전되었 다. 이후 비교적 정상범위를 유지하였던 간기능 수 치는 1997년 1월부터 차츰 증가하여 1997년 5월 간 기능의 급격한 악화와 함께 전신상태가 매우 불량 하여 입원하게 되었다. 간기능 악화 전 AST는 48
IU/L, ALT 26 IU/L, total bilirubin 1.4 mg/dL였고, 1997년 4월까지 AST는 70-166 IU/L, ALT는 40-94 IU/L, total bilirubin는 1.4-1.5 mg/dL 정도였다. 1997 년 5월 AST 600 IU/L, ALT 52 IU/L, total bilirubin 3.9 mg/dL으로 급성 악화 소견을 보였고, HBsAg 양 성, HBsAb 음성, HBeAg 양성, HBeAb 음성, HBV DNA 98.6 pg/ml였다. 1997년 6월 2일부터 lamivu- dine 75 mg을 하루에 한 차례 투여로 시작하여 일 일 100 mg까지 용량을 증가시켰다. 치료 시작 후 약 4주에 HBV DNA 음성, 7주에 HBeAg 음성 전환 을 보였고, 10주에 AST 46 IU/L, ALT 18 IU/L, total bilirubin 3.4 mg/dL으로 간기능이 호전되었다.
환자는 현재까지 lamivudine을 사용하고 있으며 정 상 간기능을 유지하고 있다. Lamivudine 사용과 관 련된 부작용은 관찰할 수 없었다(Fig. 4).
Fig. 3. Changes of serum AST, ALT, bilirubin, and HBV markers after lamivudine therapy in patient 3. HBV DNA was cleared in serum at 4 weeks after onset of lamivudine therapy. While AST, ALT, and total bilirubin were much decreased 10 weeks later, he has experienced a breakthrough viral replication at 9 months after onset of lamivudine therapy.
주광로 외 5인. 만성 B형 간염의 급성 악화기에서 lamivudine의 치료 효과 811
고 찰
B형 간염 바이러스는 만성 간질환의 가장 중요한 원인으로 전세계 인구의 약 5%가 감염되어 있고, 최근 보고된 HBsAg의 국내 유병률도 약 5.7%에 이 른다.5,6 B형 간염 바이러스는 단순 건강 바이러스 보유자로부터 만성 간염, 간경변증 및 간암, 드물게 는 간 이외의 장기에 발생하는 면역복합체질환(사 구체 신염, 혈관염)을 일으키며, 특히 B형 간염 바 이러스의 급격한 증식 및 숙주면역체계의 활성화에 의한 만성 B형 간염의 급성 악화는 이 질환의 가장 중요한 이환율 증가 원인 중 하나로 이에 대한 치료 가 절실히 요구되고 있는 실정이다. 인터페론은 항 바이러스 및 면역조정 효과를 갖고있는 사이토카인7 으로 만성 B형 간염의 치료제로 인정을 받아왔다.
그러나 6개월 이상의 장기 치료에도 HBeAg 소실률
이 30-40% 정도이고,8 말기 및 대상부전의 간질환에 서는 효과를 기대하기 어려워서 사용상 제한을 받 고 있다.9
Lamivudine은 최근에 도입된 뉴글레오사이드 유 사체로서 B형 간염 바이러스의 증식 과정 중 역전 트란스크립타제의 활동을 방해하여 DNA 합성을 억 제하므로, HBV DNA의 음전 및 간기능을 호전시키 는 항바이러스제이다.1 이는 경구용으로 피하주사를 이용한 인터페론에 비하여 사용하기에 편리하고 부 작용이 적어, 황달 및 간경변증이 동반되거나 ALT 가 고도로 상승되어 인터페론 치료에 제한을 받는 경우에도 안전하게 사용할 수 있으며, 인터페론 치 료에 반응을 보이지 않는 경우에도 효과가 있는 것 으로 기대되고 있다.2-4,10
만성 B형 간염에 대한 lamivudine의 임상 연구 보고는 1995년 이후로 현재까지 여러 논문이 발표 되어 그 효과 및 안정성은 이미 인정을 받고있는 실 Fig. 4. Changes of serum AST, ALT, bilirubin, and HBV markers after lamivudine
therapy in patient 4. HBV DNA was rapidly cleared in serum at 4 weeks after onset of lamivudine therapy. AST and ALT were decreased and were within the normal range at 10 weeks after onset of lamivudine therapy. HBeAg clearance occurred at 7 weeks.
812 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 6, 2000
정이다.2,3,10-16 1995년 32명의 만성 B형 간염 환자를 대상으로 12주간의 lamivudine 예비 시도를 통한 약 물의 내용력(tolerance)과 용량의존성(dose-dependent) 의 바이러스 증식 억제능력이 보고되어 lamivudine 의 우수성 및 안정성을 제시된바 있다.11 또한 최근 에 1년간의 lamivudine 시도를 통해 탁월한 HBV DNA 억제, 간기능 호전 및 조직학적 향상을 보고한 연구도 있다.15 특히 과거에 인터페론과 다른 항바이 러스제 치료에 실패하였던 간경변증(6예) 및 만성 활동성 간염(3예) 환자들을 대상으로 lamivudine 치 료 효과를 입증한 연구에서는 lamivudine이 바이러 스 증식을 억제하고, 간기능을 호전 및 면역억제제 사용 중 혈청과 간조직에서 B형 간염 바이러스를 효과적 제거할 수 있음을 보여주었다.2
본 연구는 기존의 만성 B형 간염 치료의 다른 연 구와는 달리 급격한 간기능의 악화와 간경변증 등 의 대상부전 상태로 보전적인 치료 이외 다른 치료 방법이 없다고 판단된 상황에서 lamivudine 투여로 효과적인 바이러스 증식의 억제 및 간기능 회복이 가능한지 보고자 하였다. 1998년 간경변 환자를 대 상으로 간기능과 lamivudine의 약물동력학(pharma- cokinetics)의 관계를 연구한 보고4는 간기능 저하시 에도 lamivudine의 약물동력이 정상과 유사함을 증 명하였는데 이는 본 연구와 같은 대상부전 상황에 서 lamivudine을 안전하게 사용할 수 있다는 타당성 을 제공한다 할 수 있겠다.
본 예의 임상경과는 이전의 발표된 보고들과 유 사하여 환자 모두 치료 시작 후 6주 안에 HBV DNA가 소실되었고, 3개월 안에 간기능이 정상화되 었으며, 한 예(증례 2)에서 추적기간 중 혈청전환이 이루어졌다. 그러나 치료 경과 중 간조직생검을 시 행하지 않아 조직학적 경과는 알 수 없었으나, lamivudine 치료 전, 후의 조직학적 검색에 대한 연 구15를 통해 바이러스 증식의 지속적인 억제는 간기 능과 함께 조직학적 소견의 호전을 보여 주었고, 이 러한 조직학적 호전은 인터페론과 달리 HBeAg의 혈청전환과 무관하게 이루어짐을 알 수 있다.17
만성 B형 간염 환자에서 lamivudine 사용 중 치 료 효과 및 안정성은 이미 여러 문헌에서 증명되었 다. 그러나 치료 종료 시점 및 치료 종료 후 HBV
DNA의 재현 및 간기능 악화에 대해서는 어느 문헌 에서도 명확한 제시가 없어 앞으로 풀어야 할 중요 한 과제로 생각된다. 일부 보고에서 lamivudine 치 료 중단 후에 ALT의 상승과 함께 비록 혈청전환은 이루어졌으나 일과성 대상부전을 보인 예를 보고하 면서 특히 간기능이 대상부전 상태이거나 어렵게 보상기능이 유지되고 있는 경우 lamivudine 투여 중 단시 신중한 관찰이 필요함을 강조하였다.10,12 또한 lamivudine 치료 종료 후 조직검사에서 간세포 내에 HBcAg이 소실된 상황에서 B형 간염 바이러스 감염 은 급성 간염의 면역반응과 유사하여 면역억제치료 가 필요할 수 있음이 제시한바 있다.12 이유가 어떠 하든 현재까지 lamivudine의 치료 종결시점에 대한 의견은 확립되어있지 않은 상태이나 본 연구 대상 중 2예(증례 1, 2)는 환자의 전신상태 및 전반적인 간기능을 고려하여 lamivudine을 각각 15개월과 17 개월간 사용 후 중지하였다. 다행히 이들은 지속적 인 HBV DNA 음전 및 정상 간기능을 유지하고 있 다. 그러나 나머지 2예(증례 3, 4)는 현재 간경변증 환자로 lamivudine을 계속 투여받고있고 이들의 치 료 종료시점은 아직 판단하기 어려운 실정이다.
일부 문헌에서 lamivudine 사용 중 약물의 내성, 불완전 반응, 및 viral breakthrough 등의 문제가 거 론되고 있다.14,16,18-20 본 연구(증례 3)에서도 lami- vudine 사용 중 약 9개월째에 breakthrough 현상을 경험하였다. 이러한 현상은 변이 바이러스에 의한 것으로 생각되는데 이들의 출현 빈도는 lamivudine 사용 기간이 길수록 증가하여 일부 보고에서는 1년 39%, 3년에 47%의 높은 발생률을 보고하였다.16,20
변이 바이러스의 출현기전은 RNA-dependent DNA polymerase의 amino acid motif 중의 하나인 YMDD motif에서 발생되는 것으로 밝혀졌는데 이 러한 경우 lamivudine이 바이러스 증식 억제에 더 이상 효과가 없을 것으로 생각된다. 특히 치료 내성 중 불완전 반응(incomplete response)보다 break- through는 만성 B형 간염 치료에 있어서 바이러스 증식 억제에 대한 lamivudine의 단일치료요법 개념 이 위협을 받을 수도 있음을 보여 주고있다. 그러나 비록 많은 빈도에서 YMDD 변이 바이러스가 출현 하기는 하나 지속적인 lamivudine 사용으로 HBV
Joo, et al. Lamivudine Rescue from the Accelerating Course of Chronic Hepatitis B 813
DNA 증식이 억제되고 간기능이 호전됨을 경험한 보고16가 있고, 본 증례 3에서도 계속적인 lamivu- dine 사용으로 간기능이 안정되었다.
본 연구는 적은 대상이나 다른 치료 방법이 없고, 치명적일 수 있는 만성 B형 간염의 급성 악화기에 lamivudine이 유용할 수 있음을 시사하며, 향후 많 은 대상을 통한 장기 추적 연구가 필요할 것으로 생 각된다.
색인단어: 만성 B형 간염, 급성 악화, Lamivudine
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