소화기 영역에서의 줄기세포 연구

대한소화기학회지 2004;43:221-225 □ REVIEW □

서 론

최근 여러 가지 줄기세포들에 대한 생물학적 이해와 더 불어 눈부시게 발전한 생명공학 기술로 인하여, 배아나 성체로부터 분리된 줄기세포를 이식함으로써 손상된 장 기나 조직을 재생하고 기능을 향상시키고자 하는 재생의 학(regenerative medicine)이 각광을 받고 있다. 줄기세포에 대한 연구가 진행되면서, 개체의 발생과 노화의 기전이 규 명되고 있으며, 퇴행성 질환이나 장기부전 등에 대한 새로 운 치료법으로 줄기세포 이식이 제시되고 있다. 따라서 의 접수: 2004년 3월 16일

연락처: 박선미, 361-711, 충북 청주시 흥덕구 개신동 62 충북대학교 의과대학 내과학교실

Tel: (043) 269-6019, Fax: (043) 273-3252 E-mail: psm@med.chungbuk.ac.kr

학의 모든 분야에서 줄기세포 연구에 관심을 기울이고 있 으며 소화기 분야에서도 간염, 간경변, 그리고 염증성 장질 환 등에서 줄기세포를 치료에 이용하고자 하는 시도들이 보고되고 있다. 그러나 아직까지 줄기세포에 대한 기초 및 임상 연구는 매우 미흡한 상태이고 줄기세포에 관해서 밝 혀진 사실보다는 불확실한 것이 더 많은 실정이다.²⁾이 글 에서는 줄기세포의 특성과 종류에 대한 개념을 정리하고, 소화기 영역과 관련된 성체 줄기세포의 연구 결과를 살펴 보며, 줄기세포를 이용할 수 있는 소화기 관련 질환에 대해 알아보고자 한다.

Correspondence to: Seon Mee Park, M.D.

Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine

62 Gaeshin-dong, Heungdeok-gu, Cheongju-si, Chungbuk 361-711, Korea

Tel: +82-43-269-6019, Fax: +82-43-273-3252 E-mail: psm@med.chungbuk.ac.kr

소화기 영역에서의 줄기세포 연구

충북대학교 의과대학 내과학교실

박 선 미

Stem Cell Research in Gastroenterology

Department of Internal Medicine, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Korea

Stem cells are undifferentiated cells capable of undergoing self-renewal and differentiation into a variety of cell types. They are derived from adult tissues (adult stem cells) as well as embryonal blastocysts (embryonic stem cells). Embryonic stem cells have pleuripotent capacity able to form tissues of all three germ layers but many ethical controversies concerning resource allocation or methods of harvesting are arising. Recently, many studies have demonstrated the multipotency of adult stem cells, but the mechanism of the plasticity remains to be determined yet. Several studies have suggested the possibilities of application of stem cells or tissue specific cells to regenerate gastroenterologic diseases such as liver cirrhosis, hepatitis, or inherited metabolic disorders. However, most of those trials are still limited to animal models, although anecdotal claims of successful therapy in humans have been reported. Even though the expectations and the promise of cell therapy are high, clinical efficacy has not been definitely demonstrated at this time. Thus, the application of cell therapy cannot be recommended to the patients outside the clinical trial setting. (Korean J Gastroenterol 2004;43:221-225)

Key Words: Stem cell; Plasticity; Gastroenterology

대한소화기학회지: 제43권 제4호, 2004

줄기세포의 이해

줄기세포란 미분화 세포로서, 오랜 기간 동안 분열과 자 신을 갱신(self-renewal)할 수 있고, 어떤 조건이 주어지면 다양한 종류의 세포로 분화할 수 있는 세포를 말한다. 줄기 세포는 기원되는 조직의 종류에 따라 배아 줄기세포와 성 체 줄기세포로 대별된다.¹

1. 배아 줄기세포(embryonic stem cell)

배아 줄기세포는 수정된 지 4~5일 후 형성된 배반포 (blastocyst)에서 얻어지는 세포로서 내배엽, 중배엽, 외배엽 에서 유래되는 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 다능성 (pleuripotency)을 가지고 있다.¹ 배아 줄기세포는 체외 수정 란으로부터 발생한 배아로부터 얻어지며, 주로 체외 수정 클리닉에서 제공자의 동의를 받아서 연구를 위해 기증받는 다. 배아 줄기세포는 성체 줄기세포에 비해 세포 배양이 쉬 워서 많은 수의 세포를 얻을 수 있고, 다양한 조직으로 분 화할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 배아를 파괴하여 세포 를 얻어야 한다는 점에서 윤리적인 문제가 있으며, 수여자 자신의 세포를 얻을 수 없기 때문에 면역 거부 반응이 발생 하며, 기형종 등의 암을 유발할 수 있어 임상에 이용하기 어려운 점들이 있다.²

2. 성체 줄기세포(adult stem cell)

성체 줄기세포는 발생 과정이 끝난 성인의 조직이나 장 기에서 발견되는 미분화 세포로서, 자신을 갱신하고, 적어 도 두 가지 이상(multipotency)의 서로 다른 조직 특이적 세 포로 분화하여 조직을 유지하고 손상을 보수하는 일을 한 다. 골수, 소화관, 피부, 뇌, 근육, 혹은 간 등 여러 종류의 장기나 조직에서 발견되고 있으나, 그 수가 아주 적고, 배 아 줄기세포와 달리 어디서 기원하는지 아직까지 모른다.¹ 최근에 일부 성체 줄기세포가 배아 줄기세포에 버금갈 정 도의 높은 형성성(plasticity)을 가지며, 배아 줄기세포보다 는 윤리적 문제가 적다는 점에서 줄기세포 연구의 주류를 이루고 있다.

골수 줄기세포는 각종 악성 질환에 대한 골수 이식을 통 해서 가장 많은 연구가 이루어진 세포로서 현재까지 조혈 모세포(hematopoietic stem cell), 중간엽 줄기세포(mesenc- hymal stem cell) 및 multipotent adult progenitor cell (MAPC) 의 세 가지 유형이 있다. 조혈모세포는 모든 계열의 혈구 세포로 분화하는 줄기세포로서 조혈 계통 이외의 다른 계 열 세포로 분화하는 형성성이 있다. 그러나 세포 수가 극히 적고 분리 과정이 복잡하며 실험실 내에서 증식 팽창이 어 려워 충분한 양을 얻기가 쉽지 않다. 혈구 계열 특수 표지

자들을 제외시킨 lin^-Sca⁺kit⁺Thy-I^lo로 분리한 세포들을 순수 조혈모세포로 받아들이고 있다.³ 중간엽 줄기세포는 골수에 서 분리된 부착 세포로서, 뼈, 연골, 근육, 인대, 지방 및 간 질 등의 중간엽 조직들로 분화한다. 아직까지 중간엽 줄기 세포만의 고유한 표지자가 발견되지 않았으며, 연구자에 따라 세포 분리 방법이나 배양액 등이 달라서 연구 결과들 을 일반화하기가 어려운 점이 있다.^4,5 MAPC는 성체 골수 에서 분리한 줄기세포로서, 생체외 배양에서 중간엽 줄기 세포와 마찬가지로 부착 세포로 자라며, 중간엽 줄기세포 의 아형이다. 배아 줄기세포와 유사한 정도로 여러 계열의 세포로 분화할 수 있고, 세포 배양을 통해서 충분한 양을 쉽게 확보할 수 있어 앞으로 활용될 가능성이 높다.⁶ 그러 나 아직은 일부 기관에서만 연구 결과가 발표된 상태로 후 속 연구를 지켜보아야 할 것이다.

간 줄기세포는 Hering canal 근처에서, 간세포와 담세포 로 분화할 수 있는, 크기가 작고 난원 모양이며, 세포질이 적어 난원형 세포(oval cell)로 불리운다. 그러나 아직까지 난원형 세포가 간 고유의 줄기세포인지 골수 줄기세포에서 유래하는지에 대해서는 밝혀져 있지 않다.⁷ 췌관과 소도에 서 줄기세포를 찾기 위한 다양한 연구들이 진행 중이며, 췌 장 줄기세포가 존재한다는 몇 가지 증거들과 줄기세포로 추정되는 세포들이 보고되고 있으나, 아직까지 확실한 췌 장 줄기세포는 밝혀져 있지 않다.⁸ 장 줄기세포는 음와의 기저에 위치하며 여러 다른 세포들 - enterocyte, goblet 세 포, Paneth 세포 및 endocrine 세포 등 - 로 분화한다. 장 손 상 동물 모델을 이용한 실험에서, 장 줄기세포가 손상 조직 을 재생하는 능력이 있음을 확인하였다.⁹

성체 줄기세포의 형성성

성체 수컷 마우스에서 분리한 조혈모세포 단 한 개를 암 컷 마우스에 정맥 주입한 후 세포의 분화 과정을 보면, 주 입된 조혈모세포가 간, 폐, 소화관, 피부 등의 다 장기, 다 계열 세포로 분화되어 성체 줄기세포가 조직 특이적 세포 뿐만 아니라 다른 계열의 세포로도 분화할 수 있음을 알 수 있다.³ 성체 줄기세포의 형성성이 명확하게 정의되지 않았 으나, 일반적으로 줄기세포가 ‘계열 장벽(lineage barrier)을 넘어선 다른 계열의 세포로 분화하는 특성, 즉 전혀 다른 계열에 속한 세포의 유전자적 발현 양상과 기능적인 표현 형을 보이게 되는 것'을 의미한다.

1. 소화기 영역과 관련된 성체 줄기세포의 형성성 골수세포는 성숙 간세포로 분화할 수 있는데, 쥐에서 분 리한 골수세포를 방사선 조사를 받은 실험 쥐에 이식하면 이식된 골수세포가 간 줄기세포인 난원형 세포를 거쳐서 222

박선미. 소화기 영역에서의 줄기세포 연구

간세포로 분화한다.¹⁰이후 마우스¹¹와 사람¹²에서도 유사한 연구 결과가 보고되어 골수세포가 간세포로 분화할 수 있 음을 알 수 있다. 또한 조혈모세포를 이식하면 단순히 간세 포만 재생하는 것이 아니라 간기능도 호전시킬 수 있다. 독 성 물질의 축적을 예방하는 약물을 투여하지 않고서는 생 존할 수 없는 tyrosinemia 1형 마우스 모델에 정상 조혈모 세포를 이식하면 30~50%의 간세포가 정상 세포로 대체되 며 30%의 동물이 약물 치료 없이 생존한다.¹³Wang 등¹⁴은 조혈모세포가 간세포로 분화하는 동력학(kinetics)에 관한 연구에서 이식된 세포들이 먼저 골수를 완전히 대체하여야 만 간세포로 분화할 수 있으며, 또한 충분한 양의 간세포가 재생되기 위해서는 수여자의 간세포가 손상을 받은 상태로 서 이식된 세포가 선택적으로 유리한 조건에 있어야 한다 고 보고하였다. 이외 MAPC도 간세포로 분화할 수 있다는 것이 몇몇 연구에서 확인되었으나,⁶ 현재까지 중간엽 줄기 세포에서 간세포로 분화한 예는 보고되지 않았다.

간세포 이외에도 위장관 줄기세포인 장샘세포^3,6 및 췌장 의 소도세포¹⁵ 등이 골수 줄기세포로부터 분화될 수 있다.

또한 췌장세포에서 간세포로 분화¹⁶하는 등 많은 연구에서 이미 분화한 세포에서 전혀 다른 종류의 세포로 변화될 수 있음을 보여주고 있다.

그러나 이와 같은 견해에 반대되는 결과도 있어, 마우스 에 조혈모세포를 이식하면 이식된 세포에서 분화한 뇌세포 나 간세포가 발견되나, 그 수가 극히 드문 경우도 있다.¹⁷ 하지만 이 연구는 조직 손상이 없는 정상 동물을 이용하였 으므로 Wang 등¹⁴이 주장한 줄기세포 재생의 조건을 충족 시키지 못했다는 점에서 다른 연구들과 전혀 배치되는 결 과라고 보기는 어렵다.

2. 성체 줄기세포 형성성과 관련된 논란

최근 성체 줄기세포 형성성과 관련해 논란이 커지고 있 으며, 특히 형성성 기전과 형성성 증명 방법에 관한 논란이 주를 이룬다.

첫째, 성체 줄기세포가 형성성을 일으키는 기전이 다른 계열의 세포로 분화하는 전이분화(trans-differentiation)에 의한 것인지, 혹은 세포융합(cell fusion)에 의한 것인지 명 확하지 않다. 조혈모세포가 조혈 계통 이외의 여러 계열 세 포로 분화하며, 뇌 줄기세포가 혈구세포로,¹⁸ 췌장세포에서 간세포로 분화하는¹⁶등 여러 성체 줄기세포에서 다른 계열 세포로 전이분화한 예들이 보고되면서, 전이분화는 성체 줄기세포 형성성의 기전으로 설득력을 얻게 되었다. 그러 나 최근 성체 줄기세포가 형성성을 보이는 기전이 전이분 화가 아니라, 이식된 세포와 목표 세포가 서로 융합하여 두 세포의 성질을 모두 가지게 되는 세포융합이라는 주장이 제 기되고 있다.^19-23 세포융합은 골수세포와 배아 줄기세포를

생체 외에서 함께 배양하면, 세포융합이 일어나서 BMESL (bone marrow-derived, embryonic stem-like) 세포가 만들어 지고, 이 BMESL 세포는 배아 줄기세포의 특성인 다능성 (pleuripotency)을 보인다. 그러나 이러한 현상은 전이분화 혹은 역분화(dedifferentiation)로 오해될 수 있다.¹⁹ 또한 이 식된 조혈모세포가 간세포와 서로 융합하여 골수 유래 간 세포(bone-marrow-derived hepatocyte)로 바뀌는 결과도 보 고되면서,^20,21 성체 줄기세포가 교차분화하여 형성성을 보 인다는 기존의 주장은 다소 설득력이 약하다.^22,23 그러나 성 체 줄기세포가 보이는 형성성의 빈도에 비해서 세포융합의 빈도는 극히 낮고,²² 형성성을 보인 세포들이 세포융합시 가질 수 있는 핵형인 tetraploidy 혹은 hexaploidy를 찾을 수 없는 경우가 많고, 세포융합의 증거 없이 교차분화한 경우 도 있어,²⁴세포융합만으로 성체 줄기세포의 형성성을 설명 하기 어려운 점들이 있다. 성체 줄기세포에서 보이는 형성 성의 기전이 교차분화에 의한 것인지, 세포융합에 의한 것 인지에 대한 논란은 계속되고 있다.²⁵

둘째, 성체 줄기세포의 형성성을 증명하는 기존의 방법 이 충분하지 않아서, 기존에 보고된 결과는 재고하여야 하 며, 형성성 증명 방법이 보다 엄격해야 한다. 이제까지 보 고된 형성성에 대한 연구 결과들 중에는, 세포의 기능에 대 한 분석 없이 세포의 모양이나 세포 특이적 표지자만으로 형성성을 가지는 것으로 해석한 경우가 많고, 일부에선 재 현성이 떨어지며,^26,27 세포 배양 과정에서 다양한 조작을 가 한 결과로 형성성을 보인 경우도 많아서, 성체 줄기세포가 형성성이 있다고 결론 내리기 어렵다.²⁸ 그러므로 성체 줄 기세포의 형성성을 증명하기 위해서는 보다 엄격한 기준을 적용하여야 한다.^28,29 이를 위해선 순수 분리된 줄기세포만 을 사용하고, 세포의 모양이나 분자학 표지자와 함께 세포 기능에 대한 분석을 하며, 조작을 하지 않은 세포를 실험에 사용하고, 세포의 존재 여부만이 아닌 양적 분석을 해야 한 다. 또한 세포융합을 배제하기 위해서 전이분화한 세포들 의 유전자 분석을 함께 시행해야 한다. 이러한 문제들은 앞 으로 줄기세포 연구를 발전시켜 나가기 위해서 해결해야만 하는 중요한 과제들로서 후속 연구가 필요하다.

줄기세포를 치료에 응용 가능한 소화기 분야

소화기 분야에서도 급·만성 조직 손상 질환 및 선천성 대사 이상 질환 등에서 손상된 조직을 복구하는 재생의학 에 줄기세포를 이용하려는 연구들이 시행되고 있다.³⁰ 그러 나 소화기 관련 질환에서 세포 이식과 관련된 연구 결과는 대부분 동물실험에 국한되어 있으며 임상 연구는 성숙 간 세포를 이식한 증례 보고 정도이다.⁷사람에게 시행한 성숙 간세포 이식 치료는 1998년에 Crigler-Najjar 1형으로 급성 223

The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 43, No. 4, 2004

간부전에 빠진 환자에 문맥으로 간세포를 주입하여 간기 능이 호전된 이후,³¹ 세포 이식이 장기 이식이 예정된 환 자들에서 시행하는 가교 역할뿐 아니라, 장기 이식을 대 신할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 윌슨씨병의 Long Evans Cinnamon 쥐,³² 선천성 tyrosinemia 동물 모델 등에 간세포를 이식하여 병든 간세포를 교체하여 간기능을 호전 시키고 생존 기간을 늘렸다는 보고들은,³³ 선천성 대사 이 상 간질환에서도 세포 이식이 대안적 치료가 될 수 있다는 가능성을 보여주고 있다. 간질환의 치료에 줄기세포를 이 용한 연구는 tyrosinemia 1형 동물 모델에 조혈모세포를 이 식하여 30~50%의 간세포가 대체되어 간기능 호전을 보였 다는 보고¹³ 외에는 아직까지 뚜렷한 진전이 없다.

간경변 동물 모델에서 성숙 간세포 이식 후, 1년간 추적 관찰한 결과, 지라를 통해 주입한 간세포는 간 실질에 통합 하여 세포 군락이 형성되고, 섬유화 띠가 얇아지는 등 조직 소견이 호전되나 생존 기간의 연장을 가져오지는 못하였 다.³⁴ 유사한 실험에서 이식한 간세포가 수여자의 간으로 가지 않고 지라에서 증식하여 간기능의 호전을 보였다.³⁵ 줄기세포 이식을 간경변 환자에서 사용하려면 먼저 줄기세 포를 이용한 동물실험에서 안전성 및 치료 효능-간기능 호 전, 문맥압항진증 완화 및 생존 기간 연장-이 충분히 입증 되어야 하지만, 간경변 동물 모델에서 줄기세포를 이용한 연구는 아직까지 없다.

또한 최근에 줄기세포 이식으로 장기간의 관해를 유지할 수 있었던 크론병 증례들이 보고되면서, 자가면역 질환을 치료하는 데 줄기세포를 이용하고자 하는 시도들이 있다.

기존의 치료에 반응하지 않는 중증 크론병에서 동종 혹은 자가 골수모세포를 이식하면 장기간의 관해를 유도할 수

있다.^36-39 이와 같이 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역성 간

염 및 원발성 담관경화증 등과 같은 소화기 자가면역 질환 에서도 줄기세포를 치료에 이용할 수 있는 영역으로 생각 한다.⁴⁰

줄기세포를 소화기 관련 질환의 치료에 임상 시험을 시 도하기 위한 선결 요건은, 먼저 안전한 줄기세포를 확보해 야 한다. 질병의 전파를 차단하기 위해서 제공자에 대해 선 별 검사와 세포 배양을 할 때 배양액 및 제공 세포를 매개 로 질병이 전파되지 않도록 방지하는 엄격한 지침이 필요 하다. 또한 임상 실험의 전단계로 질병을 가진 동물 모델을 이용하여 줄기세포 이식의 치료 효능과 부작용에 대해 연 구하여야 하며, 임상 시험에 있어서는 대상 환자들을 충분 히 관찰하고 장기간의 추적관찰이 필요할 것으로 생각한다.

결 론

최근 줄기세포를 이용하여 손상된 조직이나 장기를 재생

시키려는 시도가 의학의 다방면에 걸쳐서 시도되고 있으며, 소화기 질환에 있어서도 예외는 아니라 할 수 있다. 그러나 심장 질환이나 신경 질환 등과 같이 비교적 임상 연구가 활 발히 진행되고 있는 분야와는 달리, 아직까지 소화기 영역 에 있어서는 전단계 임상 연구조차도 그리 많지 않은 실정 이다. 성숙세포나 줄기세포를 이용한 몇몇 동물실험들이 발표되었지만 아직 안전성이나 치료 효과를 입증하기에는 충분하다고 할 수 없는 상태이다. 따라서 소화기 질환에 대 해서 세포 치료를 적용하기 위해서는 좀더 체계적인 연구 가 필요하다고 할 수 있으며, 현재 상태에서 임상 연구 이 외의 환자에게 줄기세포나 성숙세포를 이용한 세포 치료를 적용하는 것은 적절치 않다고 생각된다.

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