Evaluation of Efficacy and Safety of Different Apixaban Dose in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation

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Original Article

Apixaban을 투여받는 비판막성 심방세동 환자에서 투여 용량에 따른 유효성 및 안전성 평가

김유경^†, 안서현, 윤정이, 권은영, 황보신이 가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

Evaluation of Efficacy and Safety of Different Apixaban Dose in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation

Yu Kyung Kim^†, Seo Hyun Ahn, Jeong Yi Yoon , Eyn Young Kwon and Shin Yi Hwangbo

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary’ s Hospital, The Catholic University of Korea 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

Background & Objective : Recommended dosage of apixaban for non-valvular atrial fibrillation is 5 mg b.i.d.. Reduced dosage 2.5 mg b.i.d. is recommended for patients meeting the dose reduction criteria. In clinical practice, low dosage of apixaban is frequently administered in patients not meeting the reduction criteria. We compared the efficacy and safety of apixaban between the dosage of 5 mg b.i.d. and 2.5 mg b.i.d. in patients recommended with 5 mg b.i.d..

Methods : This study included patients younger than age 80 not meeting the dosage reduction criteria. Patients were classified into Group A who took apixaban 5 mg b.i.d. and Group B who took 2.5 mg b.i.d.. The efficacy endpoint was the incidence of ischemic stroke and systemic embolism. The safety endpoint was the incidence of major and non-major bleeding events.

Results : Among the eligible 127 patients, 57 patients were in Group A and 70 were in Group B. The mean age of patients was older in Group B (age 68.1 vs 72.8 yrs, p<0.001). The esti- mated glomerular filtration rate was lower in Group B (65.2 mL/min) than Group A (74.1 mL/

min) (p=0.016). Group B had more heart failure and hypertension and less thromboembolic 투고일자 2020.1.23; 심사완료일자 2020.3.12; 게재확정일자 2020.4.13

†교신저자 김유경 Tel:02-2258-2546 E-mail:[email protected]

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history than Group A (p<0.05). Ischemic stroke and systemic embolism occurred in four cases (7%) in Group A and four cases (5.7%) in Group B (p>0.999). No major bleeding events occurred in both groups, and non-major bleeding occurred seven cases (12.3%) and eight cases (11.4%) (p=0.882).

Conclusion : Dosage of 2.5 mg b.i.d. lower than recommended was preferentially used in older patients, with lower renal function, heart failure, and hypertension or without thromboembolic history. Low dosage apixaban showed no difference in drug efficacy and safety. Through fur- ther studies, it is worth considering newer guidelines to review specific conditions such as renal function, underlying diseases, and thromboembolic history among the elderly.

[Key words] Apixaban, Under dosage, Atrial fibrillation, Stroke, Systemic embolism

심방세동은 심장성 색전 뇌졸중의 가장 흔한 위험인 자로¹⁾ 출혈 부담이나 특별한 금기사항이 없다면 일차 예방을 위해 항응고제 치료를 반드시 고려해야 한다.

2) 항응고제로 warfarin을 주로 사용해왔으나, war- farin은 좁은 치료범위와 약물-약물 상호작용, 약 물-음식 상호작용, 모니터링의 필요성, 출혈의 위험 성 때문에 한계점을 가지고 있다. 이에 반해, 지난 몇 년 동안 비(非)-비타민K 길항 경구용 항응고제(non- vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC)는 warfarin과 비교하여 허혈성 뇌졸중과 전신 색전증 예방에 있어서 비열등성과 부작용인 뇌 내출혈의 유의한 감소로 안전성 자료를 입증했다.^3)-6) 이에 보건복지부 고시 제2015-118호에⁷⁾ 따라 2015 년 7월 1일부터 NOAC이 국내 심방세동 환자의 뇌졸 중 예방을 위한 1차 약제로 급여가 확대되었다.

NOAC의 대표적인 약물로 직접 트롬빈억제제인 dabigatran과 직접 Xa 억제제인 rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 있다. 이중 apixaban은 한국 식품의약품안전처 허가사항에⁸⁾ 따르면 비판막 성 심방세동 환자에서 뇌졸중과 전신 색전증 예방을 위해 5 mg b.i.d. 용량이 권장되고 있다. 다만, 3 가지 조건(나이 ≥80세, 체중 ≤60kg, 혹은 혈청 크 레아티닌 ≥1.5 mg/dL (133 micromole/L)) 중 최소 2가지 이상에 해당되는 비판막성 심방세동 환자 는 2.5 mg b.i.d.로 감량 투여가 권장된다.

ARISTOTLE trial⁵⁾은 뇌졸중 또는 전신 색전증 의 발생에 대한 예방효과와 안전성에 있어서 apix- aban이 warfarin에 비하여 우월함을 입증한 대규

모 연구이다. 이 연구에서 apixaban을 투여받은 2,808명 중 apixaban의 혈중 농도가 일반 환자들 보다 높을 것으로 예상된⁹⁾ 428명이 2.5 mg b.i.d.

로 투여 받았다. 감량 환자 조건은 3가지(나이 ≥80 세, 체중 ≤60kg, 혹은 혈청 크레아티닌 ≥1.5 mg/

dL) 중 2가지 이상에 해당하는 경우로 이는 현재 허 가사항의 감량 권장 대상군과 동일한 조건이다.

실제 임상에서는 80세 미만의 연령에서, 감량 권장 대상군이 아닌 비판막성 심방세동 환자에게 2.5 mg b.i.d.로 감량 용량을 투여하는 경우가 있다. 선행된

연구들^10)-14)에 따르면 권장 용량에 비해 감량하여 투

여한 환자들은 나이, 성별, 체중, 혈청 크레아티닌 농도, 뇌졸중 병력 등이 고려되는 것으로 나타났다.

이에 apixaban 사용 현황을 파악하고, 권장 용량 준수율을 평가하여 apixaban 5 mg b.i.d. 투여가 권장되는 환자를 대상으로 권장용량을 투여한 군과 2.5 mg b.i.d.로 감량 투여한 군에서의 투여 용량 에 따른 유효성과 안전성을 비교하였다.

연구방법

1. 연구 대상 환자 1) 선정기준

2016년 6월 1일부터 2017년 5월 31일 사이에 가 톨릭대학교 서울성모병원에서 apixaban 투여를 시 작한 비판막성 심방세동 환자 중 5 mg 1일 2회 용량

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이 권장되는 환자를 대상으로 연구를 진행하였다.

2) 제외기준

나이 80세 이상의 환자는 제외하였다. 또한, 판막 성(기계 판막 또는 류마티스성 승모판 협착증이 동반 된) 심방세동 환자, 가역적인 원인에 의한 심방 세동 환자(예; 갑상성중독증, 심낭염 등), 만성 항응고요 법을 요하는 심방세동 외의 상태인 환자, apixaban 투여 시작 시점 이전 6개월 내 심각한 출혈이 있거나 출혈 고위험(예; 활동성 소화성 궤양 질환, 혈소판 수 치 <100,000 per mm³ 또는 혈중 헤모글로빈 <10 g/dL, 10일 이내 뇌졸중, 기술된 출혈성 경향, 또는 조혈장애)인 환자, 하루에 >165 mg aspirin을 복 용하거나 aspirin과 P2Y12 receptor inhibitor (예; ticagrelor, ticlopidine, clopidogrel, pra- sugrel)을 동시에 복용하는 환자, 투석 환자 또는 CrCl <15 mL/min인 환자, 간의 알라닌 아미노 전이효소(Alanine aminotransterase, ALT), 아스파라진산 아미노전이효소(Aspartate aminotransterase, AST)가 정상범위 상한치의 2배를 초과하거나 총 빌리루빈 수치가 정상범위 상한치의 1.5배 이상인 간장애 환자, 그리고 이전에 다른 NOAC을 복용했던 환자(dabigatran, rivaroxaban, edoxaban)는 제외하였다.

2. 자료 수집

1) 연구 설계

대상환자 중 체중 60kg 이하이며 혈중 크레이티닌 농도 1.5 mg/dL 이상인 환자들은 감량 투여가 권장 된다. 그 외의 대상 환자는 5 mg b.i.d.가 권장되지 만 실제로 투여한 용량에 따라 5 mg b.i.d. 투여군 (이하 정상투여군)과 2.5 mg b.i.d. 투여군(이하 감량투여군) 의 2개군으로 나누어 살펴 보았다(Fig.

1).

정상투여군과 감량투여군에서의 투여 용량에 따른 유효성을 평가하기 위해 허혈성 뇌졸중, 전신 색전 증, 출혈성 뇌졸중 등을 비교하고, 안전성의 지표로 주요 출혈 부작용, 뇌내출혈을 포함한 모든 출혈 등을 비교하였다.

2) 수집지표

가. 환자의 기본 정보

- 인구학적 기본 특성: 성별, 연령, 체중, 키 - 기저질환 및 동반질환(심부전, 고혈압, 당뇨,

혈관성질환 등)

- 실험실적 수치 : 신기능(혈중 크레아티닌 농 도, 크레아티닌 청소율), 헤모글로빈 수치, 혈 소판 수치, ALT, AST, 총 빌리루빈 Fig. 1 Study design

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- 병용약물

- Apixaban의 용량과 사용기간 나. Apixaban 유효성 평가

- 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증 다. 출혈 등 부작용 평가

- 주요 출혈, 비주요 출혈 - 기타 부작용 종류

라. 유효성 및 안전성 평가 관찰기간 - 첫 투여 시점부터 1년

- 단, 관찰기간 중 용량을 변경하여 투여한 경우 는 관찰기간을 용량 변경 전까지로 하였다.

3. 통계학적 분석

대상환자 특성 및 유효성 및 안전성 평가시 범주형 변수 분석에 Chi-square test 또는 Fisher’s exact test를 사용하였으며, 연속형 변수 분석에는 T-test 또는 Wilcoxon rank sum test를 사용하 였다. SAS (Version 9.4, The SAS institute, Cary, NC)을 이용하여 p-value가 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

4. 연구대상자 보호

본 연구는 가톨릭대학교 서울성모병원에서 수행한 단일기관 후향적 연구로서, 가톨릭대학교 서울성모 병원 기관윤리심의위원회(Institutional review board, IRB)의 승인을 받아 진행하였다.(과제 번 호: KC18RESI0461)

연구결과

1. 권장 용량 준수율

Apixaban 5 mg b.i.d. 투여가 권장되는 환자 127명 중 감량투여군은 70명이었으며, 정상투여군 은 57명으로 권장 용량 준수율은 44.9%였다.

2. 대상환자 특성

정상투여군과 감량투여군에서 성별, 키, 몸무게,

실험실적 수치 중 혈청 크레아티닌, ALT, 총 빌리루 빈, 사용기간에는 두 군간 유의한 차이는 없었다. 평 균연령은 정상투여군이 68.1세, 감량투여군이 72.8 세로 감량투여군에서 유의하게 높았으며(p<0.001), 크레아티닌 청소율은 정상투여군이 74.1 mL/min, 감량투여군이 65.2 mL/min로 감량투여군이 유의 하게 낮았다(p=0.016)(Table 1).

기저질환 및 병력의 경우 감량투여군에서 심부전과 고혈압이 있는 비율이 높았고, 간질환과 혈전색전증 병력은 낮았다. 그러나 심방세동 환자에서 뇌졸중 위 험도 평가 도구인 CHA2DS2–VASc score, 경피적 관상동맥 중재술(Percutaneous Coronary In- tervention, PCI), 관상동맥 우회술(Coronary artery bypass graft, CABG) 등의 이력은 두 군 간 에 차이가 없었다(Table 2).

병용약물에 대해서는, amiodarone, dronedarone, diltiazem, 비스테로이드성 항염증제(Non- steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 와의 병용은 두 군에서 차이가 없었다(Table 3).

3. 유효성 및 안전성 비교

본 연구 대상환자에서 apixaban의 투여 용량에 따 른 유효성 및 안전성에는 차이가 없었다.

약물 투여 용량에 따른 유효성 평가를 위한 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증 발생은 정상투여군에서 4건 (7%), 감량투여군에서 4건(5.7%) 발생하였다(p>

0.999).

두군 모두 주요 출혈 부작용은 발생하지 않았고, 비 주요 출혈발생은 총 15건으로 멍 3건, 잇몸출혈 2 건, 혈뇨 2건, 코피 2건, 기타 6건이 있었다(Table 4).

고찰

본 연구는 apixaban의 권장 용량 준수 여부를 조 사한 후 감량투여 환자에서의 유효성과 안전성을 평 가하고자 하였다. 5 mg b.i.d. 용량이 권장되는 환 자를 대상으로 5 mg b.i.d.를 정상 투여하는 군과 2.5 mg b.i.d.로 감량 투여한 군으로 분류하여 연 구를 진행하였다.

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총 127명 중 감량투여군은 70명(55.1%), 정상투 여군은 57명(44.9%) 이었으며 두 군에서 유효성 및 안전성에서의 차이는 보이지 않았다.

본 연구를 포함한 선행된 여러 연구를 통해서 권장 용량에 비해 감량용량으로 투여하는 환자에서는 임상 의들이 연령, 체중, 신기능, 기저질환, 병력, 병용약 물 등을 고려하는 것을 알 수 있다.

Yao X et el 연구¹⁰⁾에서는 성향 점수 매칭을 통해 기저 환자 특성이 유사한 시험군과 대조군을 선정하 였지만, 연령이 높을수록, CHA2DS2-VASc 점수 가 높을수록, HAS-BLED (Hypertension, Ab- normal renal and liver function, Stroke, Bleeding, Labile INR, Elderly, Drugs or alcohol) 점수 3점 이상인 환자일수록, 더 빈번하게 권장용량보다 적은 용량으로 투여되었다.

Buchholz et al 연구¹¹⁾에서는 apixaban 감량용 량 투여에 대한 요인으로 다변량 회귀 분석을 통해 연

령(오즈비[OR]: 0.736, 95% confidence in- terval [CI]: 0.664–0.816, P<0.0001), 체중(OR:

1.120, 95% CI: 1.076–1.166, P<0.0001), 그 리고 혈청 크레아티닌(OR: 0.910, 95% CI: 0.881 –0.940, P<0.0001)를 도출했다.

ORBIT-AF Ⅱ Registry에서 수행한 Steinburg et al의 연구¹²⁾에서는 3가지 NOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)의 감량 투여 환자가 권 장 용량을 투여한 군에 비해 나이가 많았으며(79세 vs 70세 p<0.0001), 여성이 많았다(48% vs 40%;

p<0.0001). 또한 CHA2DS2-VASc score 2점 이상인 환자가 많았고(96% vs 86%; p<0.0001), ORBIT bleeding scores는 4점 이상의 환자가 많 았다(25% vs 11%; p<0.0001).

최근 NOAC 국내 연구¹⁴⁾에서는 나이가 많을수록 (≥75세), 여성, 저체중일수록(≤60kg), 신부전이 있 을수록(크레아티닌 청소율 ≤50 mL/min), 이전 뇌 Table 1 Baseline characteristics of study population

P-value Reduced

dose group n=70 Standard

dose group n=57 Total

n=127

Age, years, mean (±SD*) 70.7±6.7 68.1±7.4 72.8±5.2 <0.001

Sex, N (%) 0.893

Male 66 (52) 30 (52.6) 36 (51.4)

Female 61 (48) 27 (47.4) 34 (48.6)

Height, cm, mean (±SD) 161.6±9.2 161.3±9.6 161.9±8.8 0.724

Weight, kg, mean (±SD) 65±11.5 65.7±12.8 64.3±10.3 0.757

Laboratory data

Serum Creatinine, mg/dL, mean (±SD) 1±0.3 0.9±0.3 1±0.3 0.775

CrCl^†, mL/min, mean (±SD) 69.4±23.2 74.1±21.6 65.2±24 0.016

ALT^‡, U/L, mean (±SD) 24.5±15.3 25.6±17.1 23.6±13.7 0.848

AST^¶, U/L, mean (±SD) 27±12.3 26±15.2 27.7±9.4 0.023

Total bilirubin, mg/dL, mean (±SD) 0.7±0.4 0.7±0.4 0.8±0.4 0.311

Period of use, month, mean (±SD) 8±4.2 7.3±4.5 8.6±3.9 0.102

*SD : standard deviation, ^†CrCl : creatinine clearance, ^‡ALT : Alanine aminotransferase, ^¶AST : Aspartate aminotransferase P values are calculated using Chi-square test for categorical variables and Wilcoxon rank sum test for continuous variables

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졸중, 출혈 병력이 있을수록, 고혈압, dronedarone 병용, 항혈전제 병용이 있을수록 권장용량에 비 해 감량하여 복용하는 것으로 연구되었다.

본 연구는 이중 항혈소판제 치료(Dual antiplatelet therapy, DAPT) 환자는 제외하였으나 aspirin, clopidogrel의 병용 비율도 두 군에서 유의미 한 차이는 보이지 않았다. Buchholz et el.¹¹⁾ 연구 에서 단일 항혈소판제 치료(Sinle antiplatelet

therapy, SAPT)와의 병용은 정상투여군과 감량투 여군에서 각각 7.5%, 52.4%이었고, DAPT와의 병용은 두 군에서 각각 0.7%, 6.0%로 차이를 보였 다. 국내 한 연구¹³⁾에서는 감량 처방에 대한 사유로 항부정맥약제, aspirin 또는 clopidogrel의 사용, HAS-BLED score 3점 이상을 들고 있다.

유럽부정맥학회에서 apixaban과 상호작용이 있 는 약물로 P-glycoprotein (P-gp) inhibitor인 Table 2 Medical history of study population

p-value Reduced

n=127

Vascular disease 25 (19.7) 12 (21) 13 (18.6) 0.727

Thromboembolism 20 (15.8) 16 (28.1) 4 (5.7) 0.001

Hyperlipidemia 53 (41.7) 19 (33.3) 34 (48.6) 0.083

Cardioversion 5 (3.9) 4 (7) 1 (1.4) 0.173^†

PCI (Percutaneous Intervention) 12 (9.5) 4 (7) 8 (11.4) 0.398

CABG (Coronary artery bypass graft) 3 (2.4) 1 (1.8) 2 (2.9) >0.999^† Pacemaker/ICD (Implantable cardioverter defibrillator) 3 (2.4) 1 (1.8) 2 (2.9) >0.999^† RFCA (Radiofrequency catheter ablation) 4 (3.2) 3 (5.3) 1 (1.4) 0.325^†

Anemia 1 (0.8) - 1 (1.4) >0.999^†

Liver disease 10 (7.9) 8 (14) 2 (2.9) 0.042^†

Depression 7 (5.5) 4 (7) 3 (4.3) 0.700^†

Hypothyroidism 7 (5.5) 4 (7) 3 (4.3) 0.700^†

Dementia 3 (2.4) - 3 (4.3) 0.252^†

Smoking 5 (3.9) 2 (3.5) 3 (4.3) >0.999^†

COPD (Chronic Obstructive Pulmonary disease) 7 (5.5) 2 (3.5) 5 (7.1) 0.458^†

Obesity 1 (0.8) 1 (1.8) - 0.449^†

Alcoholism 3 (2.4) 2 (3.5) 1 (1.4) 0.587^†

Cancer 23 (18.1) 9 (15.8) 14 (20) 0.54

CHA2DS2 –VASc* score 3.3±1.1 3.3±1.1 3.4±1.1 0.808

*CHA2DS2-VASc : Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75 years(2), Diabetes mellitus, Stroke/transient ischemic attack/

thromboembolism(2), Vascular disease, Age 65-75 years, Sex

Values are numbers(percentages) for categorical variables. P values are calculated using Chi-square test or Fisher’s exact test^† for categorical variables and Wilcoxon rank sum test for continuous variables

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amiodarone, naproxen, 또는 p-glycoprotein inhibitor이면서 CYP3A4 inhibitior인 diltiazem, dronedarone와의 병용, 나이, 기타 출혈 고위험 등의 인자 중 2가지 이상에 해당하는 환자들

에 대해서 용량 감량을 권장 하고 있다.¹⁵⁾ 그러나 본 연구에서는 amiodarone, diltiazem, dronedarone, NSAIDs와의 병용하는 환자 비율은 두 군에 서 차이가 없었다.

Table 3 Concomitant medication of study population

P-value Reduced

n=127

Aspirin (100 mg) 14 (11) 4 (7) 10 (14.3) 0.193

Clopidogrel 7 (5.5) 1 (1.8) 6 (8.6) 0.128^†

Amiodarone 16 (12.6) 7 (12.3) 9 (12.9) 0.922

Dronedarone 2 (1.6) 1 (1.8) 1 (1.4) >0.999^†

Diltiazem 15 (11.8) 7 (12.3) 8 (11.4) 0.882

Verapamil 1 (0.8) 1 (1.8) - 0.449^†

Digoxin 17 (13.4) 3 (5.3) 14 (20) 0.015

Other antiarrhythmic drugs 48 (37.8) 28 (49.1) 20 (28.6) 0.018

Adrenergic blockers 43 (33.9) 16 (28.1) 27 (38.6) 0.214

Diuretics 57 (44.9) 19 (33.3) 38 (54.3) 0.018

Metformin 20 (15.8) 4 (7) 16 (22.9) 0.015

Histamine2-antagonists 5 (3.9) 2 (3.5) 3 (4.3) >0.999^†

Proton pump inhibitors 15 (11.8) 4 (7) 11 (15.7) 0.131

Renin-angiotensin system antagonists 71 (55.9) 28 (49.1) 43 (61.4) 0.165 NSAIDs (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) 2 (1.6) 1 (1.8) 1 (1.4) >0.999^†

Values are numbers (percentages) for categorical variables. P values are calculated using Chi-square test or Fisher’s exact test^† for categorical variables

Table 4 Apixaban efficacy and safety evaluation

P-value Reduced

n=127

Ischemic stroke/Systemic Embolism 8 (6.3) 4 (7) 4 (5.7) >0.999†

Major bleeding - - -

Non major bleeding 15 (11.8) 7 (12.3) 8 (11.4) 　0.882

Values are numbers(percentages) for categorical variables

P values are calculated using Chi-square test or Fisher’s exact test† for categorical variables

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여러 연구들을 통해서 ‘연령’은 감량 투여 결정으로 이끄는 공통적인 요인으로 증명이 되었다. 연구에 따 라 차이는 있으나 성별, 체중, 혈청 크레아티닌, CHA2DS2-VASc 점수, 출혈위험 점수 등도 요인 으로 볼 수 있다.

본 연구 결과 80세 미만의 비판막성 심방세동 환자 들을 대상으로 한 apixaban의 투여 용량에 따른 유 효성 및 안전성에는 차이가 없었다. 정상투여군과 감 량투여군에서 허혈성 뇌졸중 또는 전신 색전증 발생 의 차이는 6.3%, 7%(p>0.999)로 두 군에서 차이 가 없었다. 두 군 모두 주요 출혈 사건은 발생하지 않 았고, 비주요 출혈에서는 12.3%, 11.4% (p=0.882) 로 차이를 보이지 않았다.

Yao X et el의 연구에서는¹⁰⁾ apixaban 감량대상 이 아닌 환자에서 뇌졸중 또는 전신 색전증 발생율 이 감량 투여한 환자, 권장 용량으로 사용한 환자에 서 각각 100평년(Patient-year) 당 2.57, 0.54로 apixaban의 감량 투여는 혈전 위험이 약 5배 높았 으나(Hazard Ratio : 4.87, 95% CI : 1.30-18.

26), 주요 출혈은 유의한 차이 없었다(Hazard Ra- tio : 1.29, 95% CI : 0.48-3.42).

Steinburg et al의 연구¹²⁾에서는 첫 심혈관계 입 원 결과에서 감량 투여 환자는 권장용량 투여 환자에 비해 조정 위험비 1.26(1.07-1.50)(p-value 0.0 065)를 보였고, 출혈에 대해서는 두 군에서 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.

연구에 따라 유효성에 대해서는 두 군에 차이가 있 다는 연구, 차이가 없다는 연구로 나뉘나 출혈 등의 안전성에 대해서는 차이가 있었다는 연구는 없었다.

본 연구는 후향적 연구로서 복용 약제, 기저질환 등 의 변인들을 완전히 통제하는데 어려움이 있었고 전 자의무기록을 토대로 충분한 정보를 얻기 힘들었다.

유효성 및 안전성 평가를 위한 대상자수 127명이 다 소 적은 수라는 한계점이 있지만 정상투여군과 감량 투여군 환자수 차이가 크지 않아 통계적 검정을 통해 유의성 평가를 할 수 있었다. 또한 80세 미만 환자를 대상으로 노령화되는 심방세동 환자군의 특성을¹⁶⁾ 완 전하게 반영하지는 못하였다는 한계점이 있다. 또한 과량 투여의 비율이 저용량 투여 보다 많은 비율을 보 이는 연구¹⁰⁾도 있어 보다 통합적인 용량 준수율을 보 기 위해 5 mg b.i.d.가 권장되는 환자들 뿐만 아니라

2.5 mg b.i.d.가 권장되는 군에서 5 mg b.i.d.로 투여되는 군과 권장용량대로 투여되는 군을 함께 관 찰하는 것이 필요하겠다.

이전 연구들에서 다른 NOAC에 비해 권장용량 준 수율이 제일 낮은 약물이 apixaban으로 알려져있 다. Steinburg et al 연구¹²⁾에서 dabigatran 92

%, rivaroxaban 87%, apixaban 86%로 api- xaban의 권장용량 준수율이 제일 낮았다. Yao X et el 연구¹⁰⁾에서도 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 복용환자에서 과량 투여 환자비율 39.4

%, 41.3%, 48.5%였고, 감량 투여 환자비율이 8.9

%, 15.1%, 16.5%로 권장용량과 다르게 투여한 비 율이 apixaban에서 가장 높았다. Apixaban의 감 량 기준이 ‘3가지 중 2가지를 만족’인 점으로 다른 NOAC의 감량 기준에 비해 다소 복잡한 점과 연구들 에서 밝혀진 감량 또는 과량 투여 요인들(연령, 체중 등)로 인해 준수율이 낮은 것으로 보인다. 앞으로 추 가적인 연구를 통해 기존 용량 권장사항 외에 연구들 에서 도출된 요인들을 고려하여 apixaban 권장용량 에 대한 세부적인 가이드라인 마련이 필요할 것으로 사료된다.

결론

Apixaban 저용량을 투여한 경우 권장용량을 투여 한 경우와 비교시 약물 유효성 및 안전성에 차이를 보 이지 않았다. 그러나 저용량 투여군은 권장용량 투여 군에 비해 연령이 높았고, 신기능이 저하되어 있었으 며 기저질환으로 심부전과 고혈압 비율이 높았고 혈 전색전증 병력은 낮았다. 향후 추가적인 연구를 통하 여 고령의 환자에서 기저질환, 신사구체 여과율 등이 고려된 권장용량에 대한 세부적인 가이드라인 마련이 필요할 것으로 생각된다.

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