무수 알코올을 새로운 보조 치료제로 이용한 거대세포종의 치료

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목 적: 장관골에서 발생한 거대세포종의 치료 방법으로 철저한 소파술 후 페놀, 냉동 요법 등 여러 가지 보조적 치료를 시 행하는 것이 소개되어 왔지만, 각각의 경우 여러 합병증들이 발생할 수 있다고 보고되는 바, 저자들은 새로운 보조적 치 료제로서 무수 알코올을 사용한 결과에 대해 보고하고자 한다.

대상 및 방법: 장관골에 발생한 거대세포종 환자 103명을 대상으로 하였으며, 평균 추시 기간은 6년(1-29.3년)이었고, 평 균 연령은 33세(16-67세)였다. 69명은 소파술 후 고속 burr를 이용하여 공동 내부를 갈아낸 후 골 이식이나 시멘트 충진 을 시행하였고, 이 중 38명에서는 소파술 후 무수 알코올을 보조적 치료제로 사용하였다.

결 과: 보조적 치료를 사용하지 않은 31명의 환자들 중에서는 15명(48.4%)에서 재발한 반면, 무수 알코올을 사용한 환자 중에서는 4명(10.5%)에서 재발하였다(p=0.001). 거대 세포종의 누적 재발률 감소는 무수 알코올의 사용과 유의하였다 (p=0.014). 무수 알코올과 관련된 수술 후 합병증은 없었다.

결 론: 무수 알코올은 장관골에서 발생한 거대세포종의 수술적 치료에서 효과적인 보조적 치료제로 사용할 수 있다고 사 료된다.

색인 단어: 거대세포종, 무수 알코올, 보조적 치료제

Purpose: As a treatment of giant cell tumors (GCT) of the long bone, anhydrous alcohol was used in our institution due to the potential complications associated with other previous adjuvants. Therefore, this study evaluated the feasibility and effectiveness of anhydrous alcohol as a new adjuvant in the treatment of a GCT.

Materials and Methods: One hundred and three GCT patients were treated and followed up for an average of 6 years (range, 1-29.3 years) with a mean age of 33 years (range, 16-67 years). Curettage, addi- tional burring, and reconstruction with a bone graft or cementing were performed in 69 patients. Among them, anhydrous alcohol was used as an adjuvant in 38 patients.

Results: Four (10.5%) patients given the anhydrous alcohol treatment had a local recurrence, whereas 15 recurrences (48.4%) developed in 31 patients treated without the anhydrous alcohol (p=0.001). There were no anhydrous alcohol-related complications. According to Kaplan-Meier’s analysis and the log rank test, the anhydrous alcohol adjuvant showed a significant effect (p=0.014) in preventing the recur- rence of GCT.

Conclusion: The data suggests that anhydrous alcohol can be used as an effective adjuvant without potential risks for the treatment of a GCT of the long bone.

Key Words: Giant cell tumor, Anhydrous alcohol, Adjuvants

Department of Orthopaedic Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul; National Cancer Center*, Goyang, Korea

Joo Han Oh, M.D., Sang Hoon Lee, M.D., Han-Soo Kim, M.D., Seong Wook Suh, M.D.*, Whan Seong Cho, M.D.*, and Pil Whan Yoon, M.D.

Treatment of Giant Cell Tumor with Anhydrous Alcohol as a Novel Adjuvant

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무수 알코올을 새로운 보조 치료제로 이용한 거대세포종의 치료

오주한ㆍ이상훈ㆍ김한수ㆍ서성욱*ㆍ조환성*ㆍ윤필환

서울대학교 의과대학 정형외과학교실, 국립암센터 특수암센터 정형외과*

326 326 통신저자 : 이 상 훈

서울시 종로구 연건동 28

서울대학교 의과대학 정형외과학교실 TEL: 02-2072-2364∙FAX: 02-764-2718 E-mail: [email protected]

*본 연구는 2003년도 분당서울대학교병원 위탁연구비(06-03-007)의 지원에 의하여 이루어진 것임.

Address reprint requests to Sang Hoon Lee, M.D.

Department of Orthopaedic Surgery, Seoul National University College of Medicine, 28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea

Tel: +82.2-2072-2364, Fax: +82.2-764-2718 E-mail: [email protected]

1980년대 이전의 거대세포종에 대한 치료 방침은 대 개 광범위 절단이 주를 이루었으나, 이후에는 병소내 절 제에서 광범위 절제술까지 다양한 치료 방법이 대두 되 었다. Bloodgood³⁾는 1912년에 처음으로, 소파술 후 골 결손 부위에 보조적 치료제로서 페놀을 처리하고 골 이 식을 하는 치료 방법을 소개하여 국소 재발률을 낮출 수 있음을 보고하였다.

현재 일반적으로 받아들여지는 장관골에 발생한 거대 세포종의 수술적 치료 방침은 소파술 및 burr를 사용한 병소내 절제를 시행하는 것이고, 골의 재건을 위해 자가 골이나 동종골의 이식, 골 시멘트(polymethylmetha- crylate) 충진, 혹은 골 이식과 골 시멘트 충진을 병용하 거나 보조적인 내고정을 시행하기도 한다. 광범위 절제 를 시행하는 경우에는 동종골이나 종양 삽입물을 사용하 여 사지 구제술을 시행한다. 병소내 소파술 후 골 결손 부위에 잔존하는 종양 세포의 추가적인 제거를 위해 보 조적 치료를 시행하는데, 지금까지는 과산화수소, 페놀, 증류수, 액체 질소, 전기 소작기 등이 사용되었으며, 골 재건 시 사용되는 골 시멘트도 화학 반응시 발생되는 열 에 의해 종양 세포가 파괴될 수 있기 때문에 보조적 치료 제로 받아들여지고 있다^17-19,21).

저자들은 무수 알코올(99.8% 에틸 알코올, CH3CH2OH) 을 새로운 보조적 치료제로 사용하여 수술 후 재발률과 합병증 발생률을 조사함으로써, 장관골에서 발생한 거 대세포종의 치료에 있어 보조적 무수 알코올의 치료제로 서의 유용성과 효용성을 평가하고자 하였다.

대상 및 방법

1982년 10월부터 2002년 3월까지 한 병원에 내원하

여 진단 및 치료를 시행하고 지속적인 추적 관찰이 가능 하였던 거대세포종 환자 103명을 대상으로 후향적 연구 를 시행하였다. 추시 기간은 평균 6년(최저 1년, 최고 29.3년)이었고 여자가 53명, 남자가 50명이었으며, 평 균 연령은 33세(최저 16세, 최고 67세)이었다. 부위별 로는 대퇴골에 47명(원위부 36명; 근위부 11명), 경골에 33명(근위부 29명; 체부 1명; 원위부 3명), 상완골 근위 부에 8명, 요골에 8명, 비골에 6명, 척골에 1명이었다 (Fig. 1). 본원에서 처음 거대세포종으로 진단 받은 경 우는 81명이었고, 다른 병원에서 수술 후 재발하여 본원 에 의뢰된 경우는 22명이었다. Enneking 병기 체계에 따르면 1명은 병기 1, 72명은 병기 2에 해당하였고, 30 명은 병기 3에 해당되는 환자들이었다.

모든 수술은 책임 저자에 의하여 수행되었다. 총 103 명의 환자 중에서 관절 내 침범이 없고 연부 조직 침범이 없는 69명에서는, 피질골에 창을 내고 curette으로 병 소내 소파술을 시행한 후 burr를 사용하여 추가적인 소 파술을 시행하였으며, 골 결손 부위에 대해서는 자가 또 는 동종 골 이식을 시행하거나 골 시멘트로 충진을 시행 하였다. 이 중 38명에서는 철저한 병소내 소파술 후 골 결손 부위를 무수 알코올로 처리하는 보조적 치료를 시 행하였다(Fig. 2). 무수 알코올의 처리는 병소의 크기에 따라 다르지만, 일반적으로 15분 전후로 시행되었고 무 수 알코올을 골 결손 부위에 채우고 씻어내기를 반복하 였다.

관절 내 침범이 있고 연부 조직으로의 침범이 광범위 하여 병소내 소파술이 불가능한 34명의 경우에는 광범 위 절제술 및 재건술을 시행하였다.

소파술 후 무수 알코올을 보조적 치료제로 사용한 군

Fig. 1.Anatomical distribution of the giant cell tumors of the long bone in this series was shown.

Femur Tibia Humerus Radius Others 33

47 8 7

8

Fig. 2.Anhydrous alcohol was used as an adjuvant in 38 patients among 69 patients of curettage.

Curettage and burring &

reconstruction with bone graft or cementing

Wide resection only or wide resection with skeletal reconstruction

Alcohol (+) 38 cases

34 cases

Alcohol (-) 31 cases

과 사용하지 않은 군 사이의 최종 재발률을 비교 분석하 였으며, 골 결손 부위의 재건 시 골 이식을 시행한 군과 골 시멘트 충진을 시행한 군 사이의 재발률에 차이가 있 는지에 대해서도 분석하였다. Kaplan-Meier법을 이 용한 생존 분석 기법을 응용하여 재발률을 비교하였고 log rank 테스트로 유의성을 검정하였다.

결 과

보조적 치료를 사용하지 않은 31명의 환자들 중에서는 15명(48.4%)에서 재발한 반면에, 무수 알코올을 보조적 치료제로 사용한 환자들 중에서는 4명(10.5%)에서 재발 하였다(p=0.001, Fig. 3). 무수 알코올과 직접적으로 관련된 수술 후 합병증은 없었다. 또한 Kaplan-Meier 분석 기법을 적용하여 두 군에서 10년 후 재발하지 않을 확률은, 보조적 치료를 사용하지 않은 군과 무수 알코올 을 사용한 군에서 각각 40%와 84%로 유의한 차이를 보 였다(p=0.014, Fig. 4).

보조 치료제인 알코올로 인한 변수를 없애고 골 결손 부위의 재건 방법에 따른 재발률을 비교하고자 무수 알 코올을 사용하지 않은 환자 군에서 골 결손 부위에 골 이 식을 시행한 군과 시멘트 충진을 시행한 군 사이의 재발 률을 비교하였는데, 골 이식을 시행한 16명에서는 5명 에서 재발하였고, 골 시멘트 충진을 시행한 15명에서는 10명에서 재발하였으나 통계적으로 유의한 차이를 보이 지는 않았다(p>0.05).

광범위 절제술을 단독으로 시행하거나, 광범위 절제 후 종양 삽입물을 사용한 사지 구제술을 시행한 34명의

환자들 중에서는 2명(5.9%)에서 국소 재발하였고, 9명 (26.5%)에서 총 14종의 합병증이 발생되었는데, 종양 삽입물의 유리 3명, 감염 3명, 삽입물 주위 골절 3명 등 9종의 주요 합병증과, 관절 강직, 이물질 반응, 사지 부 동, 일시적 신경 마비, 슬개골 아탈구 각각 1명씩 5종의 경도의 합병증으로 나눌 수 있었다.

총 103명 중 9명에서 폐 전이가 발생하였다(8.7%). 2 명에서는 악성으로 전환(악성 거대세포종, 골육종)되었 으며 이 중에서 폐로 전이된 1명의 환자는 사망하였다.

고 찰

거대세포종은 치료 후 높은 국소 재발률을 보인다는 점이 문제의 대상이었고, 관절 기능의 보존과 함께 국소 재발을 막기 위한 노력이 많은 연구자들에 의해 이루어 져 왔다. 초기에 주로 시행되었던 단순한 소파술 혹은 소 파술 후 골 이식한 경우 국소 재발률은 40% 내외였다.

1969년 Vidal²⁵⁾이 2명의 거대세포종의 치료에서 철저 한 소파술 후 골 시멘트를 충진하는 방법을 제시한 이후 이는 거대세포종 치료의 주류로 자리잡았으며, 여러 저 자들은 골 시멘트 사용 후 국소 재발률이 감소하였음을 보고하였다. 골 시멘트 사용 후 보고된 국소 재발률은 이전보다 줄어들기는 하였으나 다양한 범위(0-29%)로 보고되었고, 연구 대상의 규모가 크고 충분한 기간의 추 시 관찰이 시행되었던 O’Donell 등¹⁹⁾의 보고에서는 25%

의 국소 재발률을 보고하였다. 한편, 철저한 소파술 후 골 이식을 시행한 59명의 환자를 대상으로 한 Blackley

Fig. 3.There was a significant reduction in the recurrence rate in those who were treated with the anhydrous alcohol as an adjuvant (p=0.001).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Alcohol (+) Alcohol (-) 10.5%

(4/38)

48.4%

(15/31) p=0.001

Fig. 4.Kaplan-Meier’s analysis and log rank test revealed that the use of anhydrous alcohol adjuvant significantly reduced the recurrence of giant cell tumors of the long bone (p=0.014).

Recurrence-Free probability

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0 50 100 150 200 250 300 350

Time (month) Alcohol (+)

Alcohol (-) 10YA: 84%

10YA: 40%

p=0.014

등²⁾은 12%의 국소 재발률을 보고하면서, 재발률을 낮추 는 방법은 시멘트나 기타 다른 보조적 치료제의 사용 여부 보다는 철저한 소파술을 시행하는 것이라고 주장하였다.

하지만, 일반적으로 확립된 거대세포종의 치료는 철 저한 소파술 후 추가적인 보조적 치료를 시행하고 골 결 손 부위에 골 이식이나 골 시멘트 충진을 시행하는 것이 다. 이에 보조적 치료제로서 소파술 후 고속 burr를 이 용하여 공동 내부를 갈아내는 방법, 페놀, 무수 알코올, H²O²를 이용한 화학적 소작, 냉동 요법(cryotherapy) 등이 사용되고 있으며, methotraxate를 거대세포종 세 포주에 적용하여 보조적 치료제로 사용한 보고도 있다¹¹⁾. 지금까지 보고된 문헌에 의하면 보조적 치료를 하지 않 았을 경우 거대세포종이 수술 후에 재발할 확률은 40- 50% 정도로 알려져 있고, 보조적 치료로 페놀을 사용한 경우 9.1%⁶⁾, 액체 질소를 사용한 경우 7.9%로 재발률 을 낮출 수 있었다고 하였다¹⁴⁾. 하지만, 페놀의 경우 공 해 유발 물질이며 발암 물질로서 암을 유발할 수 있는 잠 재적 위험성이 있고, Trieb 등²⁴⁾에 의하면 페놀을 보조 적 치료로 사용한 경우와 그렇지 않은 경우를 비교하였 을 때 재발률에 의미있는 차이가 없다고 보고하였다. 액 체 질소의 경우 병적 골절, 피부 괴사, 퇴행성 변화, 신 경 손상 등의 합병증이 발생할 수 있다고 하였다²⁰⁾.

저자들은 소파술 후 생긴 골 결손 부위를 재건할 때 골 이식을 시행하거나 골 시멘트로 충진하였다. 여러 문헌 에서 보고된 바와 같이, 골 시멘트는 또 다른 보조적 치 료제로 작용할 수 있으므로, 골 이식을 시행한 군과 골 시멘트로 충진한 군 사이에 재발률을 비교 분석하고자 하였다. 저자들의 증례에서는 무수 알코올로 보조적 치 료를 시행한 군에서는 골 이식을 시행한 경우가 부족하 였기 때문에 아무런 보조적 치료를 시행하지 않은 군에 서 골 이식을 시행한 군과 골 시멘트를 충진한 군 사이에 재발률 차이를 비교하여 보았으나 골 이식을 시행한 경 우와 골 시멘트를 충진한 경우에 유의한 재발률 차이는 없었으며, 골 시멘트의 보조 치료제로서의 효과는 중요 하지 않다고 판단하였다.

기존의 여러 문헌에서 보고된 바와 같이, 거대세포종 의 치료 후 재발률을 낮추기 위해서는 보조적 치료를 사 용하는 것도 중요하지만 무엇보다도 소파술과 burr를 이용한 철저한 병소내 절제가 선행되어야 할 가장 중요 한 술기라고 할 수 있다.

무수 알코올은 조직학 분야에서 주로 고정제로 사용되 어 왔는데, 이는 자가 융해와 세균 침착을 막고 세포를 이루고 있는 단백질과 같은 구성 성분을 생체 구조에 가 깝게 보존할 수 있기 때문이다. 우리가 이용할 수 있는 또 다른 무수 알코올의 성질은, 단백질의 삼차 구조를 유지시켜주는 분자 내 수소 결합 곁사슬을 파괴시키고, 알코올 분자와 단백질의 곁사슬 사이에 새로운 수소 결 합을 형성하여 세포핵의 구조를 왜곡시키고 세포질을 위 축시키는 작용을 하며(Fig. 5), 세포핵에서 histone을 제거시키고 RNA와 DNA를 추출시키는 작용을 하여 세 포를 파괴시킬 수 있다는 것이다¹⁶⁾.

Fujimoto⁷⁾는 쥐의 정상 간 조직, 간 경변이 발생한 간 조직과 악성 종양 조직에 각각 무수 알코올을 주입했 을 때, 세포 독성 작용이 빠르게 나타난다는 사실을 보 고하였고, Shiina 등²³⁾은 무수 알코올이 세포질을 위축 시키고 세포 단백질을 파괴시키면서 간암에 혈액을 공급 하는 미세 혈관들에 비가역적 혈전증을 유발하여 종양세 포 괴사가 일어난다고 하였다. 이러한 사실에 기초하여 간암의 치료에 경피적 에탄올 주입술을 도입하여 지금까 지 성공적인 결과를 보고하고 있으며, 이 외에도 갑상선 낭종, 부갑상선 기능 항진증, 전립선 비대증, 부신의 갈 색세포종의 치료에도 사용되고 있다^8,10,26).

저자들은 이러한 무수 알코올의 특성을 이용하여, 거 대세포종을 병소내 절제로 철저히 제거한 후에 burr를 이용하여 2-3 mm정도의 깊이로 추가적인 소파술을 시 행하였고, 남은 미세한 종양 세포들은 무수 알코올로 처 Fig. 5.Anhydrous alcohol can denature the proteins by disrupt- ing the side chain of the intramolecular hydrogen bonds that contribute to the maintenance of the tertiary structure of the pro- teins. New hydrogen bonds are formed between the new alco- hol molecule and the protein side chains.

Tertiary Structure Hydrogen Bonding

O O H

H

H H

HO

HO CH2

CH2

tyr

tyr tyr

asp asp

asp asp tyr

CH2C-O^- CH2C-O^-

O-CH2CH3

CH3CH2-O

CH3CH2-O CH3CH2-O

Denaturated by Alcohol

리를 하여 효과적으로 제거하였다. 그 결과 무수 알코올 을 사용하지 않은 군에 비해 재발 방지에 있어 유의한 차 이가 있었으며, 무수 알코올과 관련된 합병증은 단 한 명에서도 관찰되지 않았다.

임상적으로는 무수알코올을 사용한 거대세포종의 치 료가 효과적이었기는 하지만, 이에 대한 기초적인 연구 는 부족한 실정이다. 우선 알코올의 순도를 정하는 것이 필요하다. 알코올은 세정제로도 사용하는데, 이때에는 70% 알코올을 사용한다. 이는 70% 알코올을 사용할 경 우 알코올이 세균의 세포벽을 통과할 수 있어서 세포내 의 효소와 단백질 구조를 변성시킬 수 있는 반면, 95%

알코올을 사용할 경우에는 세포벽 외측의 단백질을 응고 시켜서 알코올이 세포내로 침투하는 것을 방해할 수 있 기 때문이다⁴⁾. 또한, 세포핵에서 histone과 RNA 및 DNA가 추출되기까지는 일정 시간 이상 알코올에 노출 되는 것이 필요하기 때문에²⁷⁾, 세포주 연구를 통하여 알 코올 처리 시간에 따른 세포 괴사의 정도를 알아보고 소 파술 후 알코올을 처리하는 시간에 대한 표준화가 필요 하다고 할 수 있다.

본 연구는 책임 저자 1인의 수술적 치료에 의한 결과 이기는 하지만 후향적인 방법으로 인한 조사이었으므로, 시간적 변수나 수술 수기의 향상 등의 선택 비틀림이 존 재할 수 있을 것이다. 따라서, 앞에서 언급한 실험적인 연구와 함께 전향적이고 장기적인 임상 연구가 요구된다 할 것이다.

결 론

장관골에 발생한 거대세포종의 치료에 있어 새로운 보 조적 치료제로서 무수 알코올을 사용하여 평균 6년간 추 시한 결과, 무수 알코올을 사용하지 않은 환자 군에 비해 재발률이 유의하게 낮았으며 알코올과 관련된 합병증도 없었다. 따라서, 장관골에 발생한 거대세포종에 대한 수 술적 치료시 무수 알코올을 이용한 보조적 치료가 재발 률 감소에 유용한 것으로 생각되었으며, 향후 알코올의 순도와 알코올 처리 시간에 대해서는 추가적인 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.

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