Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma: Long-term Survival and Prognostic Factors

간세포암의 화학색전요법 : 장기생존율과 예후인자I

박재형

·

정진욱

·

이선규

·

한준구

·

이효석 2 • 김정룡2 • 한만청

목 적

:

간세포암의 화학색전술후의 장기생존율을 분석하고 예후인자를 결정하기위함이다.

대상 및 방법

.

화학색전술을 시행한 1067 명의 간암환자를 대상으로 장기 생존율과 예후인자에 대하 여 후향적으로 분석하였다. 화학색전술의 밤법으로 리피오돌과 아드리아마이신의 흔합액을 간동맥에 주입하거나 (51 %) 리피오돌 혼합액주입후 젤폼색전을 시행하였다 (49%). 생존율은 카플란-마이어법 (Kaplan-I\~eier method) 을 이용하였다. 다앙한 예후인자중에서 통계적으로 유의한 예후인자를 알기 위하여 Weibull 모델을 사용한 다변량 분석법을 시행하였다.

결 과

:

전체 1067 명의 생존율은 1 년생존율 60.6%.2 년 42.3%.3 년 29.1%.4 년 23.7%. 5 년 14.7% 이었다.5cm 이하의 작은 종앙을 가진 432 명의 환자에서는 1 년 생존율이 77.7%. 중앙생존기간 33 개월 로서 5cmOl 상의 큰종앙을 가진 나머지 환자들의 44.8%.11 개월보다유의하게 높았다. 통계적으로유 의한 (p(O.OOO 1) 예후인자는 종앙의 크기외에도 종앙의 유형， 문맥침범. Child-Pugh 씨 분류 등이었다.

결 론· 화학색전술을 시행한 간암환자 1067 명으I 1년 생존율은 60.6% 이었고 유의한 예후인자는 종앙의 크기와 유형， 운맥침범. Child-Pugh 씨 분류 등이었다.

서 ^료르

‘-

간암은 우리나라에서 비교적 흔한 질환으로 예후가 비교 적 불량한 것으로 알려져 있다. 간암에 대하여는 여러 가지 치료 방법이 시행되고 있으나 그중 경도자 화학색전술은 간암의 치료에 있어서 그 유용성이 널리 인정되고 있으며 국내외적으로 많이 시행되고 있다 (1-5). 간암환자에 있어 서는동반되어있는간경화증의 정도가다양하며 이로인하 여 여러 가지 임상 및 병리 소견을 보일 수 있다 (6.

7).

간 암치료에 있어서 장기추적 소견이나 화학색전술 시행환자 에서의 예후인자에 대한 연구가 많이 있다 (8-22). 이러한 연구를 위하여는 많은 임상례에서 치료결과에 영향을 줄 수 있는 다양한 예후인자에 대하여 분석하여야 한다. 가능 성있는 예후언자들로서는 종양의 크기와 범위， 유형， 혈관 침범정도， 간기능보유정도， 색전방법， 간암세포의 악성도 등 다양하게 보고 되 어 있다 (8 -22).

아직도저자들이 알기에는국내외적으로천명이상의 환 자에서 간암환자의 경도자 화학색전 치료에 대하여 장기 생존율과다양한 예후인자에 대하여 분석하고통계적인 의

1 서울대학교 의과대학 방사선과학교실 2 서울대학교 의과대학 내과학교실

이 논문은 서울대학교병원 임상연구비 (94-174) 의 보조로 이루어 진 것임 이 논문은 1996년 6월 19일 접수하여 1996년 8월 5일에 채택되었응

미를 알아본 경우는 없다. 저자들은 그동안의 간암에 대한 화학색전술의 경험을 바탕으로 간암 화학색전치료의 장기 생존율과간암화학색전치료의 예후에 영향을주는예후인 자에 관하여 후향적인 분석을시도하였다.

대상및 방법

1987 년 4월 l 일부터 1993 년 2 월 28 일까지 1067 명의 간 암 환자에서 경도자 화학색전술을 시행하였다. 그들중 남 자는 899명이었고 여자는 168 명이였다. 연령분포는 12세 에서 85 세이었고 평균년령은 53.7 세이었으며 40 세에서 69 세사이의 환자가 86.8% 를 차지하였다. 간암에 대한 진단 은 70 명 (7%) 에서는 생검으로 조직학적진단이 되었으며 118 명(1 1%) 에서는 재발암으로 외과척 수술후 병리조직 학적 진단이 되였으나 나머지에서는 알파 태아단백과 혈관 조영술을포함하는입상및 방사선과학적인소견에 근거하 였다. 입상소견으로는 태아단백이 30ng/mL 이 넘는 경우，

B 형 간염항원 양성소견 혹은 C 형 간염 항체양성소견， 간 경화증 소견， 초음파 소견상의 종괴 혹은 CT 상 특정적인 혈관종의 소견을보이지 않는다양한감쇄지수의 종괴，고 위험군의 환자에서 초음파 흑은 CT 로 추적기간중 새로운 종괴의 발견 등의 경우가 있다. 혈관조영소견은 간동맥조 영술상 진한 염색을 보이거나 신생혈관을 나타내는 과혈관 성 종양의 경우이다.

화학색전술을 시행하기전에 간의 혈관 분포를 알기 위하

- 315 -

여 복강동맥조영술과 상장간막 동맥조영술을 시행하였다.

혈관조영술로 종양의 크기， 수 및 범위를 확언하였고 문맥 과 간정맥의 침범여부도 확인하였다. 화학색전술을 시행하 지 않았던 경우는 주문맥 침범이 있으면서 미만성 양측성 간암이 함께 있는 경우와 Child-Pugh 분류가 C 등급이며 동 시에 주문맥 침범 흑은 미만성 양측성 간암의 경우이였다.

화학색전술은 첫 시술의 경우 리펴오돌 (Lipiod 이

: Iod- ized ethyl esters of the fatty acids of poppyseed oil 38

% w / w, Laboratoire Guerbet,

France) 과 항암제 아드리 아마이신 (Adriamycin

: doxorubicin hydrochloride,

동아 제약， 서울)의 혼합물을 카테타를 통하여 간동맥에 주업한 경우 (51%) 와 그후 젤폼 (Gelfoam:

Gelatine s ponge , Upjohn, K alamazoo,

Mich.) 으로 색전을 추가한 경우 (49

%)로 나누었다. 리피오돌은 종양의 크기에 따라

2-30cc

를 사용하였으며 아드리아마이신은 역시 종양의 크기에 따 라 1O-50mg 을 조영제

iopromide (Iopamiro - 300 : Brac- co Industria Chemica, Milan,

It aly) 에 녹여 리피오돌에 펌핑 방식으로흔합하여 사용하였다.

예후인자와 생존율의 분석을 위하여 환자의 병력기록부 에서 임상소견， 시술방법 및 환자의 추적소견， 외래 방문 혹은생사여부에 대하여 검토하였고종양의 크기나유형에 대하여는 혈관조영술 소견을 필름 흑은 공식 판독지에서 확인하였다. 환자의 생사여부에 관하여서는 병력기록부외 에 우편과 직접 전화를 하여 확인하였고 이상의 방법으로 확인되지 않았던 나머지에서는통계청에 일괄의뢰하여 도 움을받았다.

예후인자의 판정기준과통계처리

간암환자에서 화학색전숨을 시행하였을 때 생존율에 영 향을미칠 수있는예후인자로서 종양의 크기와유형，문맥 침범， 간동맥-문정맥루， 간기능 보유정도， 과거 수술 유무，

시술방법에서 젤폼 색전유무， 화학색전술 시행회수 등을 고려하였다. 각예후인자를 판정함에 있어서 기준은 다음과 같다.

(1)

종양의 크기는 혈관조영술을 기준으로 하였으며 종양의 최대직경을 사용하였고 다발성인 경우 각 종괴의 직경의 항을 사용하였다. 전체를 크기가 5cm 이하인 군과 그 이상인 군으로 나누였다.

(2)

종양의 유형은 혈관조영 술에서의 육안적분류로서 단독결절형 (s이itary

nodular : SN) ,

결절주위침범을 동반한 단독결절형 (S이itary

nodu- lar with perinodal extension: SN+d) ,

다발성 결절형

(Multinodular : MN) ,

미만형

(Diffuse :

Di f)으로 나누었 다.

(3)

Child 씨 분류는

Child-Pugh

점수로서 환산하여

A

는 5， 6점의 경우， B는 7-9 점의 경우， C 는 10-15 점의 경 우로 하였다.

(4)

문맥침범의 경우 혈관조영술상 종양침범 이 주문맥 흑은 좌우 제 1 차분지에 있는 경우와 그렇지않 는 경우로 나누였다.

(5)

간동맥-문정맥루는 혈관조영술 상동맥기에 간동맥으로부터 직접 문맥으로통하여 문맥의 일부 혹은 전부가 조영되는 경우로 정하였다.

(6)

과거에 간암으로 언하여 외과적인 절제술을 받은 경우와 그렇지

않는 경우로 나누었다.

(7)

시술방법에서 리피오돌 아드리 아마이신 화학색전후 젤폼색전을 추가한 경우와 그렇지 않 는 경우로나누었다.

(8)

화학색전술시행 횟수로서 1 회에 서 3 회까지와 4 회이상 시행한 경우로 나누였다.

전체 대상환자의 누적생존율은 카플란 마이어법 (Kap

lan-Meier

Method) 을 이용하여 구하였다. 상기의 예후인

자에 따른 각 범주별로 누적 생존곡선을 Wilcoxon 법 (Geh­

an

’

s generalized

Wilcoxon 법 )을 사용하여 단변수 분석을 시행하였다. 예후인자간의 교란작용을 보정하기위하여 각 예후인자에 따른 생존곡션의

LLS(Log log survival func tion estimates)

plot 을 보아 각 생존곡선이 직선적이며 서로가 평 행한 것을 확인한 후에 Weibull모델을 이용한 다 변량 분석을 시행하였다.

LLS

plot 이 직선적이며 서로 평 행한 것을 확인하는 이유는 이러할 경우에는 Weibull 모델 을 이 용하여

Cox proportional

hazard모델 에 의 한 각 예 후인자의 상대위험도를 계산할 수 있기 때문이다. 통계학

적 처리는

PC -SAS version

6.04를 사용하였다.

결

추적기간을 1993 년 3 월 31일 기준으로 할 때， 321 명의 환자가 생 존하였고 509 명 이 사망하였으며 237 명

(22.2 % )

이 탈락하였다. 환자의 사망 흑은 추적에서의 탈락까지의 기간을 추적기간으로 볼 때 전체환자의 추적기간은 2 일에 서 2137 일이었고 평균 추적기간은 380.9 일이었다. 카플란 마이어법으로써 구한 전체 1067 명의 생존율은 1 년 생존율 이 60.6%이었고 2 년 생존율 42.3%， 3 년 29.1%， 4 년

23.7

%,

5 년 14.7%이었다 (Fig.1).

단변수분석 검사에 의하여 통계적으로유의한개별적인 예후인자가 많았다. 차례대로 살펴보변 다음과 같다.

종앙의크기

종양의 크기는종양의 장경으로서 다발성의 경우직경의

6

4

-어〉-〉』그m @〉-움-그Eiu

2

0.0.

o

2 3 4 5 6

Duration (years)

Fig . 1. Overall cumulative survival curve for the 1067 patients with hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. One-year survival by Kaplan-Meyer met- hod is around 60

%.

π

m

합으로 구하였는데 432 례에서 5cm 이하이었고， 635례에서 는 5cm 혹은 그 이상이 었다. 크기가 작았던 5cm 이하군에 서는 1 년 생존율 77. 7%이었고 그 이상의 큰 종양군은 44.8

%이였으며 (Fig. 2) 중앙생존기간은 각각 33 개월과 11 개 월로서 작은 종양의 경우가 생존율이 유의하게 좋았다 (p(

0.05).

그~o~ol _qt=;-d

。 c날 ~I iT열

단독결절형이 393 명으로서 가장 흔한 유형이였다. 결절 주위파급이 있었던 단독결절형은 116 례이었고 다발성결절 형이 284 례， 미만형이 274 례이었다. 다른 유형에 비하여 단 독결절형이 1 년 생존율 70.9% 로서 가장 좋은 생존율을 보 였으며 미만형이 가장 나쁜 1 년생존율 35.4%를 보였다 (Fig. 3). 각각에서의 중앙생존기간은 단독결절행 29개월， 결절주위파급이 있는 단독결절행 18 개월， 다발성결절 19 개월， 미만형은 7 개월으로서 미만형이 가장 나쁜 예후를 보였다. 결절형내에서는 통계적으로 생존율의 유의한 차이 는 없였으나 미만행과는 유의한 차이를 보였다 (p(0.05).

간기능 Child-Pugh 분류

간기능 보유정도를 Child-Pugh 분류에 의하여 볼 때

A

가 가장 흔하여 749 명이었고 B는 265 명 C 는 47 명에 불과 하였다. 1 년 생존율과 중앙생존기간을 보면 A의 경우 65.5

%， 227R월， B의 경우 51.1%와 13 개월， C 의 경우 39.7%와 8 개월로서 각범주별로 통계적으로 의미있는 차이를 보였 다 (p(0.05) (Fig. 4).

므 OH ;j<: 1 버 _{나_} --, t:그 C그

문맥 제 1차분지침범과 그이상 문맥본간의 침벙을 보인 경우는 242 례로서 825명에서는 그이하 흑은 전혀 문맥침

보였다 (Fig. 5). 중앙생존기간 역시 문맥본간 흑은 1 차분 지에 문맥침범이 없는 경우 23 개월， 있는 경우가 6 개월로 서 통계적으로 의미있는 차이를 보였다 (p(0.05).

간동맥-문정맥루

간동맥-문정맥루가 혈관조영술상 없었던 경우가 925 례， 나타난 경우가 141 례이였으며 1 년 생존율은 없었던 경우

가 63.9%, 나타난 경우가 34.8%이였고， 중앙생존기간은

각 20 개월과 7 개월로서 통계적으로 의미있는 차이를 보였 다 (p(0.05).

과거수술유무

과거에 간암으로 인하여 외과적인 절제숭을시행하고재 말하여 화학색전술로 치료한 경우 118 례와 처음부터 화학 색전술로 치료한 경우 948 례를 비교하면 1년생존율과 중 앙 생존기간이 수술과거력이 있었던 경우가 78.8%， 28 개 월， 없었던 경우가 57.9%， 17 개월로서 역시 통계적으로 유 의한 차이를 보이며 (p(0.05) 과거 수술을 받았다가 재발한 경우가 더 좋은 예후를 보였다.

A 셔

@ >

-‘ 애 -그

E

그

Q

2

0.0

o

3 4 5 6

벙 을 보이 지 않았다 두군간에 뚜렷한 생 존율의 차이 를 보

|

Duration (years)

여 제

1

차분지 이 상의 문맥 침 범 이 있는 경 우

1

년 생 존율이

Fig. 3. Comparison 01 the cumulative survival according to dil- 31.0% 로서 나머지 경우의 68.6%에 비하여 유의한 차이를 lerent gross types 01 tumo r. Diffuse type shows the worst sur-

-‘

g애3-

^{4 5}

Q틀

³

2

2 3 4 5

Duration (years) 0.0 o 2 4 6

8 7

6 5 4 3 -애즈〉늠m @〉--므그E그Q

Size - - • < 5 or = 5 _ _ _ >5

-nu 1

m

Fig. 2. Comparison 01 the cumulative survival curve between the groups 01 patients with tumor 5 cm or smaller(N=432) and with tumor larger than 5 cm (N=635). The survival 01 the group with smaller tumor is signilicantly better

vival rate and the difference 01 the survival was statistically sign ilicant

Child .Pugh’s Classificatìon

-•‘ _-e• -

^A _B

---- c

Duration (years)

Fig. 4. Cumulative survival curve 01 the groups with different Child-Pugh classilication. Each group shows signilicantly dil- lerent survival and Child-Pugh C shows the worst prognosis

n

1 _、

」

시술방법에서 젤폼색전유무

화학색전술에 있어서 리피오돌혼합물을주입한후젤폼 을 사용하여 추가색전을 시행하였던 경우 518례와 하지않 았던 경우 534례를 보면， 1년생존율과 중앙생존기간이 젤 폼색전을 한 경우가 53

.1 % ,

15개월로서 하지않은 경우의

67 .1 %,

24 개월보다 오히려 좋지않음을 알 수 있으나 (p<

0.05) 이는 다른 예후인자에 의해 영향받고 있음으로 생각

된다.

화학색전술시행회수

화학색전술시행회수는 l회 시술만 시행한 경우가441명 으로 4

1.

3%

,

2회에서 4 회까지가 402 명으로 37.7%， 5회이 상의 경우가 224 명으로 20.9%이였다. 이들을 l회에서 3 회 까지의 경우의 758례와 4회이상 시행한 경우의 309례로 나눌 때 l 년 생존율과 중앙생존기간을 보면 3 회 이하의 경 우는 45.2%， 9개월， 4회이상의 경우는 90.5%， 33개월로서 통계적드로 유의한 차이를 보였다 (p<0.05).

전체 대상환자중 종양의 유형이 단순결절형(SN) 이고

간기능이

Child-Pugh

분류 A 이며 간문맥 침범이 없어 수 술을 할 수 있다고 가정할 수 있는 환자 228명과 그렇지않 는 환자 838명으로 나눌 때 각각의 1 년생존율과 중앙생존

Portal Veln Thrombosl.

-•

.-PVT(-) ___ PVT(+)

A‘

‘‘)

@>

;

‘

-그

E

그 Q

2

A U

’ _!

” u

” u

2 3 4

Duration (years)

5 6

Fig. 5. Cumulative survival curve in the group with portal vein thrombosis shows significantly worse results, suggesting poor prognosls

Table 1. Prognostic Factors and Survival Rates in 1,067 Patients with Chemoembolization for Hepatocell 비ar Carcinoma Prognostic factors N 1-yr Survival( %) Median Survival(m) Univariate Analysis Multivariate Analysis R.R*

1. Size p (0.05 p (0.05 1.69

5cm or smaller 432 77.7 33

Larger than 5cm 635 44.8 11

2. Type p (0.05 p (0.05 1.4

Solitary Nodular(SN) 393 70.9 29

SN + daughter 116 60.7 18

Multi-nodular 284 67.9 19

Diffuse 274 35.4 7

3. Child-Pugh grade p (0.05 p (0.05 3.83

A(5- 6) 749 65.5 22

8(7- 9) 265 51.1 13

C(10- 15) 47 39.7 8

4. Portal vein thrombosis p(005 p (0.05 1.68

1 st order or more 242 31 6

Less or negative 825 68.6 23

5. A-PV fistula p (0.05 p=0.4379

Fistula( +) 141 34.8 7

Fistula( - ) 925 63.9 20

6. Previous operation p (0.05 p=0.1437

Recurrent 118 78.8 28

Primary 948 57‘9 17

7. Methods of T ACE p( 0.05 p=0.7184

Gelform(+) 518 53.1 15

Gelform( -) 534 67.1 24

8. No. of TACE p (0.05 P (0.05 3.99

Less than 4 758 45.2 9

4 or more 309 90.5 33

Overall Survival 1067 60.6 18

*

^{R. R : relative risk}

318 -

기간은 수술가능의 경우 82.2%과 50 개월이며 수술불가능 의 경우 54.4%와 157~ 월로서 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (p<0.05).

상기한 모든 예후인자들은 단변수 분석상 통계적으로 유 의하였으며

LLS

plot 은 대체로 서로 평행하며 직선적인 형 태를 가져 Weibull 모델과

Cox proportional

hazard 모 델에 부함되는 것으로 간주하였다. 그러나 각 예후인자간 에 서로의 영향을배제하기 위하여 다변량분석을시행하였 을 때， 통계척인 유의성 (p<0.05) 을 가지는 예후인자는 종 양의 크기， 종양의 유형이 미만형인 경우와 아닌 경우， 문 맥침범여부，

Child-Pugh

분류 및 시술회수이었다 (Table

1) .

이들 예후인자의 상대적 위험도 (Relative risk) 는 시술 회 수가

3.99 ,

Child-Pugh 분류가 3.83 으로 높았고 다음은 종양의 크기

1. 69 ,

문맥 침 범 정 도

1. 68 ,

종양의 유형 즉 미 만 행 여부가 1.40 이었다.

고 찰

간세포암은 우리나라에서 흔한 질환으로서 많은 원인이 있으나 B 행 간염 및 C 형 간엽의 발생빈도와 관련이 높고 따라서 대부분의 경우 과거력상 간염을 앓은 병력이 있거 나 만성간염 흑은 간경화가 있는 경우가 많다

( 6).

간암의 확진에 있어서 병리조직학적인 증거가‘있는 경우에 치료를 시작하는 것이 마땅할 것이나 입상적으로 모든 례에서 생 겁 흑은수술을하는것이 어랩고간기능이 나쁜경우출혈 성 소인으로 인하여 조직 소견을 얻지 못하는 경우가 많다.

이 경우 혈관조영소견이 도움이 되며 혈청 태아단백의 경 우 500ng/mL 의 경우 한가지 만으로도 간암일 가능성 이 높으나， 정상이 5ng/mL 이하이므로 30ng/mL 이상으로 기준을 임의로 정하여 볼 때 만성 활동성 간염등 중복되는 다른 질환이 있지만 간암을 시사하는 한 소견으로 간주하 였다(1， 6). 이러한 경우 대개 색전치료후 수치가 감소하는 것을확인할수있었다

간암의 치료법으로는 외과적절제술과 내과적언 전신항 암요법 및 중재적치료법으로 나눌 수 있다. 내과적인 전신 항암요법의 경우 다른 방법이 적용되지 않을 때 사용이 될 수는 있으나초기 치료로권장될 만큼 치료성적이 좋지 않 다 (6， 8). 외과적인 절제술은 가장 확실한 방법이라 할 수 있으나수술을할수있는경우가제한되어 있는데 이는대 부분의 경우 통반된 간경화로 인하여 간기능이 저하되어 있는 경우가많고성공적인 절제술을시행하더라도재말하 는 경우가 많으며 외과적 인 수술에 관련된 함병증과 수술 잔후 사망율이 비교적 높기 때문이다(1， 6).

최근 다양한 중재적 시술이 나타나 그 치료효과에 대하 여 많은 보고들이 있다. 이중 간동맥의 경도자 동맥화학색 전술 (Transcatheter

arterial

chemoembolization) 은 간동 맥을통하여 종양에 색전물질과항암제를주입하는방법으 로 주로 리펴오돌을 사용하여 화학색전술을 시행하고 있다

(1 -5 ).

간세포암은 대부분이 과혈관성 종양으로 간동맥으

로부터 혈액을 공급받고 있으며 이에 반하여 정상적인 간 조직은 보다 많은 70-80% 의 혈류를 문맥으로부터 받고 있어 간동맥으로부터 혈류가 차단되더라도 기능을 유지할 수 있어 간동맥화학색전술이 가능하며 효과를 나타낼 수 있는 이론적인 근거가 된다. 또한 리피오돌은 유성조영제 로서 과거 임파조영술에 사용되었고 간암과 같은 과혈관성 종양에 션택적으로 많이 분포되며 한 번 도달한 리피오돌 은 종양혈관에 오래 머물러 있게 된다. 이러한 성질을 이용 하여 리펴오돌과 항암제를 흔함하고 이를 종양을 공급하는 간동맥에 주입하고그후젤폼으로근위부의 혈류를차단하 여 허혈을 일으키는 동시에 동맥 화학요법을 병행하는 것 이 화학색전술의 방법이다(1 -5).

간암 색전치료는 간암으로 확진된 환자에서 외과적 수술 의 적응증이 되지 않는 모든 경우에 고려의 대상이 된다.

그러나 종양의 크기가 작아 직경 3cm 이하인 경우 간동맥 으로부터의 혈관 발달이 미미하여 간동맥화학색전보다 경 피적 에타놀주입술(percutanous

ethanol injection : PE I)

을 권하는 경우가 있다 (5). 예후가 좋지 않을 것으로 예상 되어 화학색전치료를 권장하지 않는 제외 기준(exclusion criteria) 은 빌리루빈 5mg%이상， 치료에 반응하지 않은 복수， 심한 간성뇌병증， 그리고 Child-Pugh 분류 C 로서 주 문맥침범을 동반하고 있는 경우 등이다. 그러나 이러한 금 기증은 시술방법의 다양성으로 인하여 상대적인 기준으로 인정할 수도 있다(1 -9).

이러한 치료가 생존을 연장하며 치료효과가 있는가에 대 하여 여러 가지 판정방법이 있겠으나 본연구에서는 생존율 을 구함으로 이를 알아보고자 하였다. 전체 생존율을 비교 하는데는 여러 가지 어려움이 있는데 이는 대상환자의 성 격이 각연구자의 보고마다다르며 시행방법 또한 일치하지 않기 때문이다 그러나 현재까지의 여러 보고에서 보면

1

년 생존율이 50-86.3%(9-11 ， 16) 로서 치료받지 않은 경 우 1 년 생존율

9 .4 -43 .5 %(7 ,

12) 에 비하여 월등허 높다.

Okuda 는치료받지 않은환자 229 명의 경우중앙생존기간 이 1.6 개월이라 보고하였다. 그의 보고에 의하면

Stage

1환 자의 경우 외과적인 수술이 가장 높은 생존율을 보였으며

Stage

II 의 경우수술이 불가능한환자에서 동맥색전술을

추천하고 있으며， 그 다음

Stage m

^{에서는 동맥화학요법이}

전신항암요법이나 치료하지 않은 경우보다 성적이 좋았다

(8) . 절제 불가능 간암이면서 심한 간질환이 없는 환자에

서 화학색전술은 간종양의 성장은 감소시키나 동시에 간기 능을떨어뜨림으로써 생존율의 증가는의미있는개선을나 타내지 않는다는 최근의 보고도 있었다(1 4). 그러나 대부 분의 저자들은 화학색전치료가 생존율의 개선에 기여하며 통계적으로 유의함을 보고하고 있다.

생존율에 영향을 미치는 요인들을 점검하여 화학색전치 료의 가치를 평가함이 중요하다. 현재까지 간암치료에 있 어서 예후에 영향을 미친다고 알려진 요인들을 열거하면 성별， 나이， Okuda 병기，

Child

분류， 혈청

AFP

수준， 빌리 루빈 수준， 해부학적 유형， 문맥의 침범 정도， 간외 전이 유

- 319

무， 치료방법의 차이， 치료에 대한 반응 등을 열거할 수 있 다. 간암환자의 대부분에서 간경화가 였으므로 이러한 예 후 인자들을 일반적으로 세가지로 나누어 볼 수 있다. 첫째 는 간암의 상태이다. 간암의 크기와 침범 부위， 간암의 육 안적 유형 등이 문제가 된다. 둘째는 간기능 보유정도이다.

각종 검사 흑은 병기 판정 방법에 따라 예후가 달라진다.

셋째는 치료 방법에 따른 예후의 변화이다. 이러한 세가지 외에도환자의 나이와성별，그리고간경화의 원인질환등 여러 가지 요인들이 상호 작용함으로 어떤 환자의 예후가 좋고 나쁨을 평가할 때나 각종 치료볍을 비교할 때 같은 조 건의 대상 환자를 다룰 수 없어 비교가 쉽지 않다. 따라서 특정예후언자의 영향을 파악하기 위하여 이러한 교란언자 들의 영향을 고려하여 통계적으로 보정해주어야 한다. 생 존율에 영향을미치는예후인자를찾는데는대개 통계적인 모델을설정하여 교란변수의 영향을보정하는방법을많이 사용하며 대표적으로는

Cox proportional

hazard 모델，

Exponential모델과 Weibull모델이 있다. 이중

Cox pro-

portional모델은 생존 기간의 분포에 대한 전제가 없이 상 대 위험도가 시간에 관계없이 일정하다는 전제가 충족되어 야 하는데 이전제가 충족될 경우 각 생존율의 차이를 사망 력 즉 상대 위험도로 나타내어 주므로 임상적으로 해석이 용이한 결과를 얻을 수 있다(1 0， 16-18). 하지만 실제로는 이러한 가정이 충족되지 않는 경우가 많으므로

LLS plot

를 그려보아 예후인자에 따른 생존율이 서로 직선적이면서 평행한가를 확인하는 것이 중요할 것이다. Exponential모 델과 Weibull모델은 모수적 방법으로서 생존기간에 대한 분포를 전제하므로 관찰 시점에 따라 예후인자에 따른 상 대위험도가 다르므로 해석이 용이하지 않아 임상연구에서 는 널리 쓰이지 않고 있다. 그러나 본연구와 같이 각 예후 인자별 생존곡선의

LLS

plot 이 직선적이며 평행할 경우에 는 PC -SAS 에서 Weibull모델로서

Cox

proportional모델 을 적용한 분석이 가능하다. 생존율에 영향을 미치는 예후 인자로서 독립적으로 위험성을 높이는 것은 Mondazzi등 에 의하면 나이，

Child-Pugh grade,

혈중 총 빌리루빈 수 치， 종양 크기 및 리피오돌 축적을 들었다(1 1).

각 예후언자별로 생존율에 대한 영향을 고찰해보면 다음 과같다.

종앙의크기

Taniguchi

등 (1 2) 은 치료 시작시의 종양의 크기와 생존 기간은 관계가 없다고 하였고

Izumi

등 (15) 은 외과적 절 제를 시행한 104 예에서 종양의 크기는 예후에 영향을 마치 지 않는다고 보고하였으나 종양의 크기가 예후에 영향을 미친다는 보고가 대부분이다 (8， 11， 15-19).Ikeda 는 진단 시 종양의 크기가 가장 중요한 예후인자라 하였다 (18). 저 자의 경우 종양의 크기를 5cm 우로 구분할 때 유의한 차이 를 보였으며 다변량 분석에서 독립적인 예후인자로 나타났 다.

육안적유형

종양의 육안적 유형을 분류함에 있어서 아직도 통일된 방법이 없어 조금씩 다른 방법을 사용하고 있다.Okuda 등 의 경우 확장형

(expanding) ,

파급형

(s preading) ,

다발형

(multifocal) ,

중간행 (indeterminate) 으로 나누였고 (2이

Nakashima

등은 팽 창형

(expanding) ,

파급형

(s preading ),

다발성결절형 (multinodular

),

미만형 (diffuse) 으로 나누 었다 (21). 저자들의 경우 혈관조영술로 육안적 유형을 분 류하였으며 단순결절형은 상기 분류에서 확장형에 해당되 고 미만형은 파급형 흑은 미만성으로 볼 수 있으며 다발형 은 분류에 문제가 없으나 lO cm 이상의 경우에도 주위 경계 가 분명한 경우 상기 분류에서 확장형에 해당하는 단순 결 절형으로 보았고 결절주위 파급이나 냥종이 있지만 결절형 이 주병변일 때는 별도로 결절주위파급을 동반한 단순 결 절형으로 구분하였다.

T aniguchi

등 (1 2) 은 단독결절형이 다결절형보다 예후가 좋다 하였고

Akashi

등 (17)은 종양 의 육안적 유형， 종양의 피막형성(

en capsulation)

유무와 예후가 관계있음을 보고하였다. 이들은 종양을 Eggel 에 의 한 세가지 유형， 결절형， 방대형 (massive) ， 미만형 (infil­

trative) 으로 분류하였다. Hatanaka 등에 의하면 결절형，

다발행， 방대형， 미만형의 4 가지 분류에서 다변량 분석에 서는 유의한 통계적 결과를 나타내지 못했다(1 0). 저자 등 의 결과에서 유형이 예후언자로서 확실한 점은 단순결절행 보다 미만형의 경우 나쁜 예후를 보인다는 점이다. 이는 초 기 발견이 어렵고빨리 자라며 혈관침범을잘하는등의 특 성에 기언하는것으로생각되며 종양세포자체의 악성도와 도 관련있을 것으로 생각된다.

간기능보유정도

종양의 병 기 구분으로

Okuda

병 기 분류가 있으나 이 경 우 종양의 크기와 간기능 보유 정도에 대한 평가가 흔합되 어 예후평가분석에서는 사용하지 않았다(11). 종양에 대한 병기 구분으로 UICC 의 TNM 체계를 이용한 경우 생존율 을 예측하기 힘들어 변형되어야 한다는 주장도 있다 (15).

일본 간암연구회가 주장한

Stage 1, 1I,

III 도 있으나 간기 능의 여러 가지를 수치화한 Child-Pugh 분류가 가장 객관 적이며 무난할 것으로 생각된다 01，

12) .

Child-Pugh분류 는 빌리루빈， 알부민의 수치를 중심으로 복수， 간성뇌병증，

영양상태를 세등급으로 나누고 각각에서 점수로 환산하여 5-6 점은 A， 7-9 점은 B ，1O-15 는 C 로 정하는 것이다. 간 기능중

BilirubinOO, 18, 19)

혹은 복수(1 0 ，

16,

19) 등이 중 요한 예후인자임을 보고하고 있으나 간기능 보유정도의 종 합적인 평가인 Child-Pugh분류가 사용에 편리할 것이다.

본연구의 결과에서 나타난 바와 같이 간기능보유정도는 결정 적 인 영 향을 미 친다. 시술당시 의 간기 능이

Child -Pugh

C 라 할 때 간경화가 심하며 그 자체로 인하여 생존가능기 간이 결정되며 화학색전술이 큰 도움을 주지 못할 가능성 이 높다. 이것은 단순히 간경화와 간암이 병존하는 상태일 뿐 아니라 간암으로 인해 간기능이 더 나빠지기 때문으

- 320 -

로 생각된다(11). 따라서 간기능이 나쁜 환자에서는 초선 택적인 삽관을 함으로 더 이상의 간기능 손상을 예방하는 것이 예후에 중요하다.

문맥침범정도

문맥침범여부는시술 시행여부와도 관련시킬 수 있는 중 요한 문제로 생각된다. 문맥침범이 있고 주병변이 양측에 다딸성 혹은 미만성으로 있는 경우， 흑은 Child-Pugh C 의 경우는시숭을시행하지 않았다.문맥혈전증과예후불량은 의미있는 관계를 보인다고 보고한 경우(18) 가 있고 관계없 다고 보고한 경우도 였으나(1 6，

17)

종양이 문맥을 침범한 정도에 대하여 각각 다른 기준을 잡았기 때문이며 본 연구 에서의 결과와 같이 의미있는 관계를 가진다고 생각된다.

Izumi등은 외과적인 절제술을 시행한 104 예의 환자를 대 상으로 가장 중요한 예후인자로서 문맥침범을 들었다(15)

.

간동맥 -문정맥루의 경우는 그자체 보다도 문맥침범에 의 한 이차적인 현상으로 볼 수 있어 다변량 분석 검사에서는 통계적인 유의성이 없는것으로나타났다고 생각된다.

치료방법

같은 화학색전이라도 치료 방법에 따라 예후가 달라진 다. Hatanaka 등은 무작위 전향적 인 임 상연구에서 리 피 오 돌과 항암제에 젤폼 색전까지 시행한 경우가가장 좋은 예 후를보이며 리피오돌과항암제의 경우는젤폼과항암제의 경우보다 예후가 좋지 않음을 보고하였다(1 0). 따라서 이 들은 환자가 견딜 수만 있다면 젤폼색전을 시행하는 것을 권하고 있다. Gelfoam 색전유무가 환자예후에 영향을 미치 는 것으로 보고하고 있으나(1 0，

16)

본 연구와 Mondazzi 등 (11)의 다변량 분석에서는 독립된 예후인자로서 인정되

지 않았다. Gelfoam 의 영 향이 좋을 수도 있고 합병증을 유 발하여 예후에 나쁜 영향을 미칠 수도 있으며 본 연구에서 는 단변수분석으로 오히려 젤폼 사용의 경우에 예후가 좋 지 않았다. 이에 대한 이유는 젤폼없이도 리피오돌을 초선 택적으로 분절색전 (segmental TAE) 을 하는 경우 효과적 인 색전이 될 수 있기 때문이며 대체로 종양이 큰 경우에 젤폼색전을추가하게 되므로그러한진행암의 환자의 예후 를따라성적이 좋지 않을것으로생각된다.화학색전의 반 복적인 시행이 예후를 좋게 한다. 일회적인 화학색전으로 완전 괴사되지 않는 경우가 많기 때문이다(1 8). 리펴오돌 화학색전의 경우 종양내에 리피오돌 축적이 잘 된 경우에 좋은 여1 후를 보임이 보고되고 있으며 이는 종양내에 고농 도의 항암제와 색전물질의 분포로 인한 것으로 생각된다

(22 , 23) .

기타 예후에 관여하는 요인들

과거 수술받은 환자에서 재발한 경우에는 종양자체가 단 순결절형이며 환자의 간기능보유상태도 좋은 경우라 생각 되어 처음부터 화학색전을 받은 환자보다 더 좋은 성적을 보인 것으로 생각된다. 따라셔 다변량 컴사에서는 통계척

인 유의성이 없는 것으로 보인다. 한가지 그 외에도 간외 전이 유무나 복수의 존재가 예후외 관계 있음을 보고하고 있다. 연령에 대해서 60세 이상이면 예후가 좋지 않다는 보 고도 있으나 연령에 관계없다고 한 보고가 더 많다 (17)

.

화 학색전 치료중 치료에 대한 반응으로 종양 크기의 변화와 예후가 관계 있음을 보고한 경우도 있다(1 1， 18). Haratal

‘

^e

등은 B 형 간염보다 C 형간염에 의한 경우가 더 좋은 예후 를 보이며 세포의 분열활동성 (mitotic activity)을 나타내 는 분열지수 (mitotic index)가 예후를 잘 반영 함을 보고하 였다 (24). 수술하여 절제한 간암조직의 소견중 펴막형성 (encapsulation), 종양내 염증성 침윤 (intratumoral in-

flammatory infiltrate) 은 재발과 관계되며 절제연 양성 (resection margin positive), 종양내 염증성 침윤은 생존 율과 관계된다는 보고가 있다 (25) .

그외에 영향을미치는인자들로서는시술방법중어디까 지 카테타를 삽입하는가 즉 초선택을 하는지의 여부를 확 인하여야하겠으나초기의 시행방법에 대하여는본연구에 서 검토하였지만 그이후의 추적 시술에서는 상당수에서 초 선택을 한 예도 있을 것으로 생각되며 이를 통계처리하기 는 어렵다.또한 일부례에서 저자들도자세한내용을알수 없는 다른 치료법을 사용하여 그 효과가 함께 영향을 미칠 수도 있는데 이 역시 자세한 내용을 분석하여 통계적으로

ct트; ζ:스二 。:l "!~ct _{’â l -L- l:]Aλλ .，}

본 연구의 문제점으로는 상당히 오랜기간에 걸쳐 시행한 추적 검사이며 이에 대한 후향적인 분석이므로 시술시행방 법의 일관성이 부족하다는점이고상당수의 환자들이 중도 탈락한 컷도 문제점으로 지적할 수 있으며 다른 치료가 어 느정도병행되었는지 잘얄수없음도문제가될 것이다.

그러나 이러한 문제점에도 불구하고 이와같은 천명이상 의 환자에서의 장기추적 소견 및 예후인자분석을 통하여 다른 치료법과의 비교에서 화학색전술에 대한 기초적 자료 를 만든 것으로 생각되며 각 예후인자의 의미를 알아서 향 후치료 혹은 예후 분석에 도움이 될 것으로 생각한다.

결론적으로 간암치료에 있어서 화학색전술은 생존율을 증가시킴으로 효과적언 치료법으로 인정되며 예후인자들 을 파악하여 불펄요한 시술이나 합병증을 극소화하는 것이 바람직하며 이러한 예후인자들과 관련하여 매 환자마다 치 료법에 대한면밀한검토가있어야할것이다.

~~

=

^{고 헌}

1. Nakamura H, Tashiro S, Hiraoka T, et al. Studies on anticancer treatment with an oily anticancer drug injected into the ligated feeding hepatic artery for liver cancer. Cancer 1983; 52 2193-2200

2. Yamada R, Sato M, Kawabata M, Nakatsuka H, Nakamura K, Tak- ashima S. Hepatic artery embolization in 120 patients with unres- ectable hepatoma. Radiology 1983; 148: 397 -401

3. Uchida H, Ohishi H, Matsuo N, et al. Transcatheter hepatic seg mental arterial embolization using Li piodol mixed with an antic-

321 -

ancer drug and gelloam particles lor hepatocellular carcinoma. 16. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic lactors in the Cardiovasc Intervent Radio/1990 ‘ 13: 140-145 treatment 01 hepatocell ular carcinoma with transcatheter arterial 4. Park JH, Han JK, Chung JW, Han MC. Transcatheter arterial chem- embolization and arterial inlusion. Cancer 1991 ; 67: 385-391

。 embolization 01 hepatocellular carcinoma:SNUH experience. 17. AkashiY , KoreedaC, EnomotoS,eta l. Prognosisolunresectable Reg CancerTreat 1992; 30-32 hepatocellular carcinoma: an evaluation based on multivariate 5 박재형. 간암의 중재적 치료 간동맥색전술을중심으로. 대한의학협 analysis 0190 cases. Hepato/ogy 1991 ; 14: 262-268

회지 1992;35:36-42 18. Ikeda K, Kumada H, Saitoh S, Arase Y, Chayama K. Effectol re-

6 선희식. 간암의 임상소견 조기진단을 중심으로- 대한의학협회지 peated transcatheter arterial embolization on the survival time in

1992; 35: 14-21 patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 1991; 68

7 이혁상-간암의 외과적 치료 대한의학협회지 1995; 35 . 43-48 2150-2154

8. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, et al. Natural history 01 hepatocellul- 19. Calvet X, Bruix J , Gines P, et al. Prognostic lactors 01 hepatocell 미- ar carcinoma and prognosis in relation totreatmen t. Cancer1985 ar carcinoma in the west: A multivariate analysis in 206 patients

; 56 : 918-928 Hepatology 1990 ; 12 : 753-760

9 김정룡，이준성，이한주등 간세포암의자연경과와여러치료법에따른 20. Okuda K , Peters RL, Simson IW. Gross anatomic leatures 01 hep- 생존율에 관한 연구 과거 20 년간의 경힘을 토대로 내과학회지 atocellular carcinoma Irom three disparate geographic areas

1993; 45 : 141-153 Poposal 01 new cl assilication. Cancer 1984; 54: 2165-2173

10. Hatanaka Y, Yamashita Y, Takahashi M, et al. Unresectable hep- 21. Nakashima T, Okuda K, Kojiro M, et a l. Pathology 01 hepatocell 비- atocell 비 ar carcinoma:analysis 01 prognostic lactors in transcat- ar carcinoma in Japan. 232 consecutive cases autopsied in ten heter managemen t. Radiology 1995; 195: 747-752 years. Cancer1983; 51 : 863-877

11. Mondazzi L, Bottelli R, Brambilla G, etal. Transarterial oilychem- 22. Choi 81, Kim HC, Han JK, et al. Therapeutic effect01 transcatheter oembolization lor the treatment 01 hepatocellular carcinoma:a oily chemoembolization therapy lor encaps 비 ated nodular hep- multivariate analysis 01 prognostic lactors. Hepato/ogy 1994; 19: atocellular carcinoma: CT and pathologic lindings. Radiology

1115-1123 1992;182:709-713

12. Taniguchi K , Nakata K, Kato Y, et al. Treatment 01 hepatocellular 23. Imaeda T, Yamawaki Y, Seki M, et al. Lipiodol retention and mas-

- 322 -

Journal ofthe Korean Radiological Society 1996: 35(3

) : 315- 323

Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma : Long-term Survival and Prognostic Factors

¹

Jae Hyung Park , M.D. , Jin Wook Chung , M.D. , Seon Kyu Lee , M.D. , Joon Koo Han , M.D.

Hyo Suk Lee , M.D. 2 , Chung Yong Kim , M.D. 2 , Man Chung Han , M

.

D.

1 Oepartment of Radiology, Seoul National University College of Medicine 20epartment of Internal Medicine

,

Seoul National University College of Medicine

Purpose

:

To analyse the long-term survival rate after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) of hep-

atocell 비 ar carcinoma and to determine prognostic factors

Materials and Methods : In 1067 hepatocellular carcinoma patients who had undergone TACE

,

of long-term sur- vival rate and prognostic factors were retrospecfively analysed

. Chemoembolization was accomplished by hepatic

arterial infusion of a mixture of

Li piod이

and Adriamycin(51 %

) or by Gelfoam embolization after infusion ofthe Li piod- 이

mi

xture(49 %

). The survival rate was calcu lated by th

e Kaplan-Meier method and multivariate analysis using the

Weibull model was applied to determine which prognostic factors were statistically significant

Results : Among the 1067 patients , survival rates were as follows

: one-year

, 60.6 %; two-year 42.3 %; three-year , 29.1 % ; four-year , 23

.7

% ; and five-year , 14.7 % . The one year survival rate and median survival period of 432 patients with tumors 5cm in diameter or smaller were 77.7 % and 33months respectively

,

significantly higher than those of pat- ients with larger tumors for whom the corresponding figures were 44.8 % and 11 months. Other significant prognostic factors(p

(

0.0001) shown by multivariate analysis included type of tumor , portal vein invasion and Child-Pugh classifi- cation

Conclusion : The one-year survival rate after chemoembolization in 1067 patients with hepatocellular carci noma was 60.6 %. The significant prognostic factors were size and type of the tumor

,

portal vein invasion

,

and Child-Pugh

classification

Index Words : Arteries

,

therapeutic blockade Chemotherapeutic infusion

Hepatic arteries

,

chemotherapeutic infusion Li

ver neoplasms, c

hemotherapeutic infusion

Address reprint requests to : Jae Hyung Park

,

M.D.

,

Department ofRadiology

,

Seoul National University

Hospital ,

28 Yongon-Dong

,

Chongno-Ku

,

SeoulllO-744

,

Korea Tel. 822-760-2512 Fax.822-743'{)385

•

323 -

학회에 보낼 자료(학호|초록， 각종 소식， 펀지) 등을 통신으로 보낼 수 있습니다. 많은 이용 있 으시길 바랍니다.

@ 이용방법 @

1)

공지사항보는법 데이콤에 접속후

1. 직 접 찾아가는 방법 : Go INFOMEET I ^Enter ..J I

2

메뉴에서 찾아가는 방법

:

3시 게시판 •

1.

나눔터 •

7.

행사/모임안내에서 등록자 검색으로 “ KKRS"를 검색하면 학회소식 을쉽게 볼수있습니다.

2)

Mail 를 보내는 방법

데이콤에 접속 후

.. GO WMAIL ..

수신자 “

KKRS"

업력 (대한방사선의학회

ID) ..

간단한제목입력

화일전송

“ Page

up" 키를 누른후 파일 보내기 상자에서 “z"모템을 선택

•

전송하고자 하는파일 이름 업력(화일이 있는Drive 와디렉토리를모두표시한후화일이름 업력)

→전송완료

예 :

C: \ HNC\ KKRS.HWP

C : \ MSOFFICE\ EXCEL\ KKRS .x LS C : \ MSOFFICE\ WINWORD \ KKRS.DOC C: \ DBASE\ KKRS.DBF

※ 대한방사섣의학회지에 게재할 논문 원고는 E-MAIL로 받을 수 없습니다.

쉽터의 원고는 방사선의학 또는 영상과 관계가 있는 사진 또는 그림으로서 독자들에게 흥미를 줄 수 있는 내용이어야 합니다.

한 쪽 단위가 되어야 하며 두 쪽 이상인 경우는 독립적으로 가치가 있어야 하며， 게재 여부는 대한방 사선의학회 편집위원회에서 결정하며 게재료는학회에서 부담합니다.

쉽터 원고 모집 안내

않