대상과 방법

DOI : 10.3341/jkos.2009.50.9.1359

= 증례보고 = 접수번호 : 50-09-01-21

증식성 당뇨망막병증에서 발생한 신생혈관에 대한 베바시주맙의 치료효과

장준규⋅장무환 단국대학교 의과대학 안과학교실

목적: 증식성 당뇨망막병증에서 발생한 신생혈관의 치료로 Bevacizumab을 유리체 강내 주사시 효과를 알아보았다.

대상과 방법: 활동성 신생혈관을 보이는 증식성 당뇨망막병증 환자 19명 20안을 대상으로 전향적 연구를 시행하였다. 1.25 mg Be- vacizumab을 유리체강내 주사 후 시술 전, 시술 1주, 4주, 8주 후에 최대교정시력의 변화, 형광안저혈관조영에서 신생혈관의 범위를 조사하였다.

결과: 남자 12명(63.2%), 여자 7명(36.8%)의 20안을 대상으로 평균나이는 47.05±12.48세였다. 시술 전 신생혈관의 범위는 23.02±

21.80 mm², 시술 1주, 4주, 8주 후에 4.96±9.18 mm², 1.11±4.96 mm², 4.55±5.11 mm²로 통계적으로 유의한 감소를 보였다(p<0.05).

시술 4주째 19안에서 신생혈관 범위 감소를 관찰했다. 평균최대교정시력(logMAR)은 시술 전 0.59±0.49, 시술 1주, 4주, 8주 후 0.56±0.47, 0.55±0.73, 0.51±0.50로 호전을 보였다.

결론: Bevacizumab 유리체강내 주사는 증식성 당뇨망막병증 후 발생한 신생혈관의 감소효과를 보였다.

<대한안과학회지 2009:50(9):1359-1370>

￭ 접 수 일: 2009년 1월 21일 ￭ 심사통과일: 2009년 5월 26일

￭ 책 임 저 자: 장 무 환

충남 천안시 안서동 산 16-5 단국대학부속병원 안과학교실

Tel: 041-550-6377, Fax: 041-561-0137 E-mail: [email protected]

* 본 논문의 요지는 2008년 대한안과학회 제100회 추계학술대회에서 포스터로 발표되었음.

1948년 Michaelson¹이 망막혈관질환에서 성장인자의 역할을 제기하고 1971년 Folkman²이 암의 정복을 위해 혈관 신생인자를 목표로 해야 한다고 제안한 이후 많은 안과 의사 들은 당뇨망막병증에서 발생하는 신생혈관을 예방하기 위해 서는 혈관신생인자를 억제할 수 있어야 한다고 생각하였다.

혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 1989년 발견된 후 망막의 신생혈관과 밀접한 연 관이 있음이 알려져 왔다.^3,4 Aiello et al⁵은 VEGF의 양과 증식성 당뇨망막병증의 정도가 밀접한 상관관계를 가지고 있음을 밝혔으며 증식성 당뇨망막병증의 치료로 범망막레 이저 광응고술을 시행한 후에 VEGF의 양이 줄어듦을 확인 하였다. 또한 영장류에서 VEGF을 안구 내에 주사한 후 당 뇨망막병증과 유사한 변화가 일어나고 심지어 신생혈관이 발생하는 것까지 확인한 연구도 있었다.^6,7

증식성 당뇨망막병증의 치료로 현재 범망막광응고치료 (Panretinal Photocoaguation, PRP)가 널리 쓰이고 있는데 대략 60% 이상의 환자들이 3개월 안에 신생혈관의 퇴행을

관찰할 수 있었다.⁸그러나 많은 환자들이 추가적인 레이저 시술이 필요하였고 4.5%에서는 범망막광응고치료에도 불 구하고 유리체절제술이 필요하기도 하였다.⁹비록 범망막광 응고치료가 증식성 당뇨망막병증으로 인해 발생하는 심각한 시력소실을 막긴 하지만 굉장히 파괴적이며 종종 통증을 유발하고 주변부 시야결손, 야맹, 황반부종의 악화 등을 일 으킨다. 또한 유리체출혈이나 백내장같이 매체 혼탁이 동반 된 경우에는 완벽한 광응고치료를 시행할 수 없는 단점이 있다. 그리하여 당뇨망막병증에서 발생한 신생혈관을 치료 할 수 있는 다른 방법으로 anti-VEGF 약제를 사용하게 되 었다.

본 연구에서 사용된 Bevacizumab (Avastin^ⓇGenentech, Inc.)은 전이된 대장암의 치료로 FDA (Food & Drug Admi- nistration) 공인을 받은 약제로 VEGF에 대한 full-length recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody이다.

저자들은 당뇨망막병증에서 발생한 신생혈관에 VEGF이 중요한 역할을 한다는 점에 착안하여 anti-VEGF 약제인 Bevacizumab을 유리체강 내에 주입하여 신생혈관의 감소와 시력 호전 정도, 효과의 지속여부를 전향적으로 연구하였다.

대상과 방법

2007년 10월부터 본원 안과 외래를 방문한 환자 중 증식성 당뇨망막병증으로 인해 신생혈관을 가진 환자 19명(20안)을 대상으로 하였다. 신생혈관의 확인을 위해 안저검사와 형광

A B

C D

Figure 1. Setting dimensions of the optic disc. A and B, Measurement of optic disc transverse length (red line).

C and D, Measurement of optic disc vertical length (red line).

안저혈관조영(Fluoroscein Angiography, FAG)을 시행하 였으며 초기 치료로 Bevacizumab을 유리체강내로 주입한 후 그 효과를 알아보았다.

지속적으로 존재하는 활동성 신생혈관을 가진 환자들을 연구 대상으로 하였는데 활동성 신생혈관이라 함은 출혈로 덮여 있는 확장된 망막신생혈관 무리들이 보이는 경우, 계속 해서 반복되는 유리체출혈이 있는 경우, 또는 이전 방문에 비해 신생혈관과 연관된 섬유혈관성 증식조직이 늘어나는 경우를 말한다.

그러나 유리체강 내에 약물을 투여할 경우 반감기가 짧아 질 것으로 예상되는 유리체절제술을 시행 받은 환자, 과거 혈전색전증의 병력이 있는 환자(심근경색이나 뇌경색 등), 6개월 전이나 1달 안에 큰 수술이 예정되어 있는 환자, 조 절되지 않는 고혈압 환자, 알려진 혈액응고장애를 가지고 있거나 aspirin을 제외한 항응고제를 복용하는 환자는 연구 대상에서 제외하기로 한다.

대상이 되는 모든 환자는 병력문진을 통해 성별, 나이, 당뇨 유병기간 및 당뇨의 유형을 알아보았다. 외래에서 시술 전 나안 및 최대교정시력 그리고 안압을 측정하였는데 시력측 정은 한천석 시력표를 이용하였으며 통계분석을 용이하게

하기 위하여 logMAR (logarithm of the minimum angle of resolution values)로 전환시켰다. 안압은 모두 비접촉성 안 압계(Tonometer Tx-10, Canon, Japan)를 사용하여 3번을 측정한 뒤 평균값을 적용하였다. 산동시킨 후 안저검사를 시행하여 신생혈관의 유무 및 범위를 판단하고 신생혈관의 정확한 관찰을 위해 형광안저촬영을 시행하여 그 범위를 정확하게 측정하였다.

매 시술마다 Bevacizumab은 본원 약국에서 분주된 1.25 mg/0.05 ml을 기준으로 유리체강 내에 주입하였으며 시술 전 모든 환자에게 시술 목적 및 부작용 발생 가능성에 대하여 충분히 설명하였으며 이에 대해 동의를 받았다.

환자를 시술 전 환자를 천정을 보는 자세로 눕힌 후 0.5%

proparacaine hydrochloride (Alcaine, Alcon. Inc)을 점안 하고 안내 감염을 예방하기 위해 0.05% povidone iodine으로 안검 및 안구소독을 한 뒤 소독된 개검기로 눈꺼풀을 벌렸다.

주사 후 발생할 수 있는 갑작스런 안압의 상승을 조절하기 위해 26 gauge 주사기로 전방천자를 시행하였다. 이러한 준비를 마친 후 각막변연부에서 수정체안의 경우 3.5 mm, 무수정체나 인공수정체안의 경우 3 mm 떨어진 하이측 공 막에 26 gauge 주사기를 이용하여 0.05 ml Bevacizumab을

A B

Figure 2. Setting extension of new vessels. Red free photographs from diabetic patient with active new vessels taken at baseline (A), and at 8 week (B) after intravitreal bevacizumab injection.

Table 1. Clinical charateristics, total area of active new vessel (mm²) and best corrected visual acuity (logMAR^§) at baseline and during the 8-week study period

Baseline Week 1 Week 4 Week 8

Case Sex Age DM^*Type DM Duration NV^†area BCVA^‡ NV area BCVA NV area BCVA NV area BCVA

1 M 59 II 19 2.21 0.52 0 0.22 0 0.30 0 0.52

2 M 63 II 11 12.30 0.40 0 0.4 0 0.30 3.75 0.22

3 M 40 II 10 13.31 1.30 0 1.10 0 1.10 0.95 1.30

4 M 40 II 10 6.94 0.40 0 0.40 0 0.30 4.89 0.30

5 M 49 II 12 10.57 0.30 3.01 0.30 0 0.22 4.59 0.40

6 F 51 II 13 63.89 1.70 10.44 1.70 0 1.70 16.77 1.70

7 F 36 II 9 34.56 0.00 8.83 0.22 0 0.00 4.41 0.04

8 F 63 II 16 26.01 0.30 0 0.30 0 0.22 7.89 0.30

9 M 31 I 18 9.73 0.52 0 0.52 0 0.40 0 0.40

10 M 29 I 16 6.33 0.10 0 0.04 0 0.10 1.30 0.10

11 M 30 I 18 59.20 0.30 8.85 0.30 0 0.40 13.54 0.40

12 M 47 II 23 81.36 1.30 40.41 1.30 0 1.30 15.13 1.30

13 F 52 II 12 14.14 0.10 0 0.22 0 0.10 6.67 0.00

14 F 35 I 19 10.17 1.40 2.33 1.30 0 0.52 2.08 0.52

15 M 61 II 15 35.63 1.10 8.99 1.15 22.21 3.00 0 1.40

16 M 36 I 21 17.49 0.70 5.71 0.52 0 0.40 4.09 0.52

17 M 48 II 10 21.05 0.22 3.02 0.10 0 0.10 1.04 0.10

18 F 70 II 45 22.66 0.15 7.67 0.15 0 0.10 1.79 0.22

19 F 41 II 3 4.09 0.50 0 0.50 0 0.00 0 0.00

20 M 53 I 30 8.77 0.50 0 0.50 0 0.50 2.05 0.50

*DM=Diabetes mellitus; ^†NV=New Vessel; ^‡BCVA=best corrected visual acuity; ^§logMAR=logarithm of minimum angle of resolution.

유리체강 내로 투여한 뒤 점안 항생제(ciprofloxacin, 씨펙스, 삼일)를 시술 후 1주일간 하루 4번 점안하여 이차 감염을 예방하였다.

모든 환자를 시술 1주, 4주, 8주 후에 시술 전과 마찬가 지로 나안시력 및 최대교정시력, 안압측정, 안저검사를 시 행하였으며 시술 후 안압상승, 백내장, 망막박리, 안내염, 망막중심동맥폐쇄 등의 합병증이 발생하였는지를 판단하였 다. 시술 1주 후의 신생혈관의 범위는 안저촬영검사(fundus

photo)를 시행하여 시술 전과 시술 후의 범위 변화를 비교 하였다. 시술 4주, 8주 후에는 좀 더 정확한 신생혈관의 범 위를 알아보기 위해 형광안저혈관조영을 시행하여 신생혈관 의 범위를 측정하였다. 초고해상도 빛간섭단층촬영(Optical coherence tomography, OCT, cirrus HD OCT^Ⓡ, Carl Zeiss- Meditec, Dublin,CA)을 통해 시신경의 수평, 수직 유두직 경을 측정하여 시신경의 면적을 구하였고(Fig. 1) 안저촬 영검사 후 Adobe^ⓇPhotoshop^Ⓡ8.0을 통해 단위면적당 픽

A

B

C

Figure 3. Setting extension (yellow line) and pixels (red line) of optic disc (A) and new vessel (B, C) by using Adobe^Ⓡ Photoshop^Ⓡ 8.0.

Figure 4.Best corrected visual acuity (logarithm of the minimum angle of resolution values) after intravitreal bevacizumab injection.

셀수를 이용하여 측정하였으며 신생혈관의 범위는 안저사 진과 형광안저혈관조영을 비교하여 설정하였다(Fig. 2, 3).

주변부 신생혈관이 있는 경우 중심부 신생혈관범위와 합산 하여 주사 후 범위와 비교하였다.

통계학적 분석은 SPSS version 12.0 프로그램을 사용해 Wilcoxon’s signed rank test와 Tukey 일원배치 분산분석 (ANOVA)를 이용하여 각 시기별 신생혈관의 넓이, 최대교

정시력, 안압의 차이를 분석하였다. 통계적 유의성은 p값이 0.05 미만인 경우로 정의하였다.

결 과

연구대상이 된 환자는 총 19명(20안)이었으며 모든 환자 들이 정해진 계획대로 검사를 받았다. 19명의 환자 중 남자는 12명(63.2%), 여자는 7명(36.8%)이었고, 평균연령은 47.05

±12.48세(범위: 29~70)였다.

환자들 중 제 1형 당뇨로 진단받은 환자는 6명(31.6%), 제 2형 당뇨로 진단받은 환자는 13명(63.2%)이었으며 평균 당뇨 유병기간은 16.84±9.07년(범위: 3~45)이었다(Table 1).

시술 전 평균 최대교정시력(logMAR)은 0.59±0.49(범위:

0.0~1.7), 시술 1주 후 평균 최대교정시력은 0.56±0.47(범 위: 0.04~0.17), 시술 4주 후 평균 최대교정시력은 0.55±

0.73(범위: 0.0~3.0), 시술 8주 후 평균 최대교정시력은 0.51±0.50(범위: 0.0~1.7)이었다. 시술 전 평균 최대교정 시력에 비해 시술 4주 후에 측정한 평균 최대교정시력이 통 계학적으로 유의한 향상을 보였다(p<0.05, Table 1, Fig.

4). 각 안에서 시술 8주째 최대교정시력을 시술 4주째 평균 최대교정시력과 비교해보면 향상을 보인 경우가 3안이었 고, 유지되는 경우가 10안, 다시 감소된 경우가 7안이었다.

향상을 보인 3안 중 1안은 추가적인 유리체절제술을 시행 받은 후에 시력이 좋아진 것이어서 Bevacizumab만의 효과 라고 보기는 어려웠다.

Figure 5.Total area of active new vessels (mm²) after intravitreal bevacizumab injection.

시술 전 측정한 활동성 신생혈관의 평균 넓이는 23.02±

21.80 mm²(범위: 2.21~81.36)이었다. 유리체강내 Beva- cizumab을 주사하고 1주가 지난 후 측정한 신생혈관의 평균 넓이는 4.96±9.18 mm²(범위: 0.0~40.41)로 통계학적으로 유의한 감소를 보였다(p<0.05). 시술 4주 후 신생혈관의 평균 넓이는 1.11±4.96 mm²(범위: 0.0~22.21)로 더 감소 한 소견이 보였는데 여기서 주목할 점은 20안 중 19안에서 형광안저혈관조영에서 형광물질의 누출을 보이는 활동성 신생혈관은 전부 소멸되었으며 1안에서만 유일하게 활동성 신생혈관이 남아있었다는 것이다. 시술 8주 후 19안 중 15안 에서는 다시 형광안저혈관조영에서 형광 누출을 보였으나 평균 넓이는 4.55±5.11 mm²(범위: 0.0~16.77)로 시술 전 보다 통계학적으로 유의하게 감소된 것을 확인할 수 있었 다(p<0.05, Table 1, Fig. 5).

시술을 받은 20안에서 모두 망막박리, 유리체출혈, 안내염, 망막중심동맥폐쇄 등 시력에 치명적인 영향을 주는 합병증은 시술 후 8주 동안 한 건도 발생하지 않았다. 또한 Bevacizu- mab의 전신적인 흡수에 의한 고혈압 등과 같은 합병증 또한 발생하지 않았다. 시술 전 평균 안압은 13.17±1.91 mmHg 이었으며 시술 1주, 4주, 8주 후 평균안압은 차례로 13.34±

2.10 mmHg, 13.13±2.88 mmHg, 13.45±1.92 mmHg로 측정되었으며 시술 전과 비교하여 시술 후 어느 시기에도 통계학적으로 유의한 상승은 보이지 않았다. 또한 시술 후 백내장의 발생여부를 세극등현미경으로 살펴보았으나 특별 한 변화는 관찰되지 않았다.

고 찰

당뇨망막병증연구(Diabetic Retinopathy Study Group, DRS)의 연구를 통해 증식성 당뇨망막병증에서 범망막광응고 치료를 통해 당뇨망막병증을 안정시키고 시력손상을 방지 할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. DRS에서는 고위험 망막병 증을 가진 환자들에게 광응고치료를 시행하여 24개월 동안 경과관찰을 해본 결과 심한 시력손상이 대조군의 26%에 비해 11%로 현저히 감소한다고 보고하였다.¹⁰ 이 결과 발 표로 당뇨망막병증 환자에서 광응고치료가 망막병증을 안 정시키고 진행을 억제하며 더 이상의 시력손상을 막아내는 절대적인 치료방침으로 받아들여지고 있다. 그러나 범망막 광응고치료는 파괴적인 시술로 주변부 시야 소실과 야맹증, 그리고 황반부종의 악화와 그로 인한 중심시력 감소 등의 부작용을 일으킨다.^11,12

유리체출혈이나 백내장과 같은 매체혼탁이 있는 환자들은 완벽한 범망막광응고치료를 하기 힘든 경우도 있을 수 있 다. 더구나 전방출혈이 있는 신생혈관녹내장이나 각막부종 등을 가지고 있는 환자의 경우는 범망막광응고치료 자체를 시행하지 못하게 된다. 이 경우 결국 지속적인 섬유혈관증 식과 홍채혈관신생 등 당뇨로 인한 합병증이 심하게 진행 하게 되어 시력예후도 나쁘게 된다. 그러므로 범망막광응고 치료를 보조하거나 대체할 만한 치료법이 필요하게 되었다.

그래서 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 VEGF 에 대한 치료법을 생각하게 되었다. VEGF의 작용을 억제 하는 방법에는 여러 가지가 있을 수 있는데 VEGF가 만들 어지는 것을 막는 방법이나 VEGF가 결합하려는 수용체를 막아버리는 방법, 또는 이미 만들어진 VEGF 자체를 무력 화시키는 방법 등을 생각해 볼 수 있다. 이러한 방법들은 VEGF에 자체에 대한 항체, VEGF 수용체에 결합하는 억제성 항체나 유사 분자, VEGF의 발현을 조절하는 전구 유전자의 억제 등으로 구체화시킬 수 있다. 이 중 단클론성 항체(Mo- noclonal antibody, MoAb)의 개발이 가장 손쉽게 접근할 수 있는 방법이며 현재 사용되고 있는 MoAb에는 pegap- tanib, ranibizumab, Bevacizumab 등이 있다.

현재까지 여러 종류의 anti-VEGF 약제를 이용한 맥락막 및 망막의 신생혈관과 연관된 질환의 치료가 연구되어왔다.

여러 종류의 anti-VEGF 약제 중 pegaptanib (Macugen^Ⓡ Eyetech)는 많은 VEGF 아형(isoform)인 VEGF110, VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, VEGF206 중 VEGF165만 선택적으로 억제하는 약제로 신 생혈관성 나이관련황반변성의 치료로 FDA 승인을 받았다.

초기 연구에서 당뇨황반부종과 작은 영역의 망막신생혈관의 치료에 효과가 있음이 알려졌다.^13,14 그 이후 시행한 연구

A B

C D

Figure 6.Color fundus photographs from diabetic patient (case 1) with active new vessels at the disc (NVD) taken at baseline (A), and at 1 week (B), 4 week (C), 8 week (D) after intravitreal bevacizumab injection. Remarkable regression of NVD observed at baseline is seen at week 1, 4, 8 week after one single intravitreal injection of 1.25 mg of bevacizumab.

결과에서는 pegaptanib을 유리체강 내로 주사한 눈이 위약을 주사한 눈과 비교하여 확실한 시력 호전효과와 중심망막 두께 감소 등의 효과가 있음을 보여주었다.¹⁵

Bevacizumab은 모든 아형의 VEGF에 결합하는 특징을

가진 약제로 모든 아형의 VEGF을 중화시킬 수 있어 이론적 으로 pegaptanib보다 효과가 우수할 것으로 추측되고 반감기 또한 더 길어 망막의 신생혈관 치료에 더 효과적일 것으로 사료된다. 실제 실험실 환경에서 유리체내 주입시 VEGF로

A B C

Figure 7. Color fundus photographs, red free, early- and late-phase fluorescein angiographs from a diabetic patient (case 2) with active new vessels and fibrovascular proliferation. Leaking new vessels and fibrovascular proliferation was seen at baseline (A). Some staining but no fluorescein leakage from new vessels noted at baseline could be seen at 4 week after an intravitreal injection of 1.25 mg of bevacizumab (B). 8 week after injection minimal fluorescein leakage is observed from new vessels noted at baseline (C).

인한 내피세포의 증식을 성공적으로 억제시키는 것이 보고 되었다.¹⁶

그러나 아직 안과영역에서 FDA의 공인을 받지 못하여 off-label(약품 라벨에 표시된 내용 이외의 질병에 대한 사 용)로서 사용되고 있으며 100 mg/4 ml인 일회용 병에 담긴

약을 희석하지 않을 경우 주사기에 담았을 때 6개월간 보관이 가능하고 가장 많이 분해될 시 15.9%가 분해된다고 하나 현재 얼마나 더 보관이 가능한지, 보관 시 효능의 차이가 얼마나 달라질 수 있는지에 대한 정확한 보고는 나와 있지 않으며 Bevacizumab을 유리체내 주입 시 장기간의 안전 자

A

B

Figure 8.Color fundus photographs, red free, early- and late-phase fluorescein angiographs from a diabetic patient (case 4) with active new vessels. Actively leaking new vessels was seen at baseline (A). Some staining but no fluorescein leakage from new vessels noted at baseline could be seen at 4 week after an intravitreal injection of 1.25 mg of bevacizumab (B).

A

B

Figure 9.Color fundus photographs, red free, early-, mid- and late-phase fluorescein angiographs from a diabetic patient (case 8) with active new vessels. Active areas of neovascularization elsewhere was seen at baseline (A).

Complete resolution of the fluorescein leakage from new vessels noted at baseline could be seen at 4 week after an intravitreal injection of 1.25 mg of bevacizumab (B).

료는 없는 상태이다.¹⁷Bevacizumab을 전신적으로 투여 시 약물이 직접적으로 맥락막이나 망막에 있는 신생혈관 조직 에 전달되며 전신 투여시 반감기가 약 20일로서 안구 내 주 입 시 반감기에 비해 더 오래 효과가 유지된다는 장점이 있 으나 치명적인 전신적인 부작용인 심근경색, 뇌졸중 등의 심혈관질환이나 고혈압, 코피, 객혈, 단백뇨, 술 후 상처 회 복의 지연 등의 문제가 발생할 수가 있다.¹⁶전신투여와 달 리 유리체강 내로 주입할 경우엔 전신적으로 투여되는 양 의 1/300-1/400만을 사용하기 때문에 전신 부작용의 가능 성은 매우 낮을 것으로 생각되고 있다. 그러나 약물이 충분 히 망막을 통과하느냐에 따라 실제 효용농도가 변하기 때 문에 예측하기 어렵고 병변의 특성에 따라 농도가 달라질

수 있다.

최근 해외에서 증식성당뇨망막병증의 치료로 범망막광 응고치료를 시행 받은 후에도 지속되는 신생혈관의 치료로 Bevacizumab이 이용되고 있으며 치료에 효과적이라는 보 고가 계속되고 있다.^18,19효과의 지속기간은 각 연구마다 차 이가 있지만 신생혈관의 퇴행을 유발하는 효과는 모든 환 자에서 명확하게 나타나고 있다. 그러나 아직 국내에서는 이에 대한 연구가 이루어지지 않고 있는 실정이다.

이에 저자들은 활동성 신생혈관을 가지고 있는 증식성 당뇨망막병증 환자를 대상으로 범망막광응고치료 대신 Be- vacizumab을 유리체강 내 주사하여 그 효과를 보았다.

본 연구에서 활동성 신생혈관이 있는 증식성 당뇨망막병증

A B

C D

Figure 10.Color fundus photographs from diabetic patient (case 15) with active new vessels at disc (NVD), dense fibrovascular tissue taken at baseline (A), and at 1 week (B), 4 week (C) after intravitreal bevacizumab injection.

Regression of NVD observed at baseline is seen at week 1. But 4 week after intravitreal injection, the development of tractional retinal detachment (TRD) was observed and underwent vitrectomy. After surgery, NVD and dense fibrovascular tissue was completely removed (D).

환자들에게 Bevacizumab을 유리체강 내로 주사한 후 1주 째, 모든 환자에서 신생혈관의 감소를 관찰할 수 있었다. 그 중 완전히 사라진 경우는 10안(50%), 부분적으로 신생혈 관이 남아있는 경우는 10안(50%)이었다. 시술 4주 후 시 행한 형광안저혈관조영을 통해 확인해 본 결과 활동성 신 생혈관은 1안을 제외하고 19안에서 모두 사라졌음을 확인 할 수 있었다(Fig. 6, 7, 8, 9). 그러나 19안 중 시술 8주가 지난 후에도 신생혈관이 없는 상태가 유지된 경우는 3안 (15.8%)에 불과하였다. 16안에서는 형광안저혈관조영에서 형광누출을 보이는 신생혈관의 재발이 보였으나 그 넓이는 시술 전과 비교하여 차이를 보였다. 16안 중 시술 전 신생혈 관의 넓이에 비해 25% 이하로 줄어든 경우가 10안(62.5%), 남은 6안 중 1안은 시술 전 신생혈관 넓이의 30% 이하로

줄었으며 나머지 5안은 시술 전 넓이에 비해 각각 30.5%, 30.3%, 70.5%, 43.4%, 47.1%로 줄었다. 본 연구에 포함된 19안 모두 시술 전에 비해 신생혈관의 넓이가 늘어나거나 새로 생긴 경우는 없었다.

이들 중 1안(Case 15)은 신생혈관에 의한 섬유혈관증식 이 심하게 있었던 경우로 처음 Bevacizumab을 유리체강 내 에 주사하고 1주일 후에는 시술 전의 25% 정도로 신생혈 관의 감소를 보였으나 시술 4주째 다시 섬유혈관증식이 심 해지고 견인성 망막박리의 소견이 보여 유리체절제술을 시행 받았다. 유리체절제술을 시행 받은 후 신생혈관이 전부 없어 진 것을 확인할 수 있었다(Fig. 10). 이 경우는 Bevacizumab 을 유리체 강내 주사한 후 견인성 망막박리가 심해진 경우 중 하나라고 볼 수 있겠다.

본 연구는 Bevacizumab을 주사하고 난 후 시간의 경과에 따라 순서대로 그 변화의 양상을 관찰하였기 때문에 원인과 결과의 관계를 명확히 규정지을 수 있다. 또한 이러한 결과는 과거 anti-VEGF 약제를 이용하여 망막신생혈관의 감소를 보고한 다른 연구들의 결과와도 일치한다고 할 수 있겠

다.^7,8,21,22본 연구 결과를 보면 Bevacizumab이 최대의 효과

를 보이는 시기는 19안 모두에서 신생혈관의 소멸을 보인 4주 정도이며 그 이후에는 약의 효과가 떨어져 신생혈관이 재발하는 것으로 생각된다. Mordenti et al²³은 토끼의 유리 체강 내에 인간 단일클론항체 25 μg을 주사한 후 반감기를 측정하였는데 5.6일이라고 하였다. 이 결과를 인간에 적용 해서 Bevacizumab의 작용시간을 설명해보면 인간의 유리 체강의 크기는 토끼의 3배 정도이고 위 연구에서 사용한 25 μg의 50배인 1,250 μg을 본 연구에서는 사용하였기 때 문에 대략 417 μg의 Bevacizumab을 토끼의 유리체강 내에 주사한 것과 비슷하다고 볼 수 있다. 이 때문에 대략 4~6주 에 Bevacizumab이 최대의 효과를 나타내고 그 시기가 지난 후에는 약의 효과가 서서히 줄어든다고 볼 수 있다. 본 연 구에서 보인 결과도 이와 마찬가지로 4주 정도에 최대의 효 과가 나타나고 8주가 지난 후 그 효과가 줄어 신생혈관이 재발됨을 확인할 수 있었다. 평균 최대교정시력의 변화를 살펴보면 Bevacizumab을 유리체강 내에 주사한 뒤 1주 후 에는 시술 전에 비해 통계학적으로 유의한 변화를 관찰할 수 없으며(p=0.286) 시술 4주 후에 통계학적으로 유의한 시력의 호전을 확인할 수 있었다(p=0.035). 형광안저혈관 조영을 통해 시술 전 확인할 수 있었던 황반 부종이 시술 후 감소한 것으로 보아 아마도 황반부종의 호전으로 인해 시력의 향상을 보인 것으로 사료된다. 여러 연구에서 망막 정맥폐쇄에 동반된 황반부종에 Bevacizumab을 유리체강내 주입 시 단기간의 황반 부종의 감소를 보였으며 시력의 호 전을 보였다는 보고가 있었다.^24,25Shimura et al²⁶은 당뇨 로 인한 황반부종에서 Bevacizumab을 유리체강 내로 주사 하였을 때 황반부종이 감소하는 효과가 있다고 보고하였다.

그러나 Bevacizumab을 주사했을 때가 triamcinolone을 주 사했을 때에 비해 황반 부종의 감소 효과와 지속 정도가 떨 어진다고 하였는데 본 연구에서 보면 7안에서 시술 4주째 평균 최대교정시력 보다 시술 8주째 평균 최대교정시력이 다시 떨어진 것은 이와 관련이 있다고 할 수 있겠다. 유리 체 절제술을 받지 않은 정상적인 안구에서 Bevacizumab의

이상의 결과를 종합해보면 증식성 당뇨망막병증 환자에서 초기치료로 Bevacizumab을 유리체강 내로 주사하게 되면 시술 1주 후부터 신생혈관의 감소를 보이며 시술 4주 후에는 신생혈관의 소멸이 대부분에서 관찰되었다. 그러나 시술 8주 후에는 Bevacizumab의 효과가 감소되어 신생혈관이 다시 재발되는 것을 확인할 수 있었다. 시력 또한 Bevacizumab이 효과를 나타내는 시술 4주 후에는 시술 전에 비해 호전을 보이지만 이 시기가 지나면 호전 효과가 감소됨을 본 연구를 통해 확인할 수 있었다. 결국 Bevacizumab의 신생혈관에 대한 효과는 일시적이라고 할 수 있겠다.

그러나 유리체출혈, 전방출혈, 심한 백내장처럼 범망막광 응고치료를 받을 수 없거나 받더라도 확실하게 치료할 수 없는 경우에 Bevacizumab을 유리체강 내로 주사해 신생혈 관을 빠르게 감소시킨 후 광응고치료가 가능해질 때까지 망막병증의 진행을 억제시킨다거나 유리체출혈 및 견인성 망막박리 등 합병증의 발생을 늦출 수 있을 것으로 사료된다.

향후 Bevacizumab을 유리체강내 주사시 안정성 및 효율 성에 대한 광범위 연구가 필요하며 재주사시 효과가 어느 정도 있는지, 있다면 얼마의 간격으로 재주사를 할 수 있는 지의 여부를 대규모의 연구를 통해 살펴보고 이를 광응고 치료와 비교하여 치료방법의 우선순위 결정할 수 있다면 증식성 당뇨망막병증의 효율적인 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.

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Neovascularization Secondary to Proliferative Diabetic Retinopathy

June Kyu Chang, MD, Moo Hwan Chang, MD

Department of Ophthalmology, Dankook University College of medicine, Cheonan, Korea

Purpose: To evaluate the short-term effects of a single intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) for the management of new vessels (NV) associated with proliferative diabetic retinopathy (PDR).

Methods: A non-randomized study of 19 PDR patients (20 eyes) who had active NV was analyzed prospectively. Standardized ophthalmic evaluation was performed at baseline and at weeks 1, 4, and 8 after intravitreal injection of 1.25 mg of bevacizumab.

The main outcome measures included changes in total area of fluorescein leakage from active NV and best corrected visual acuity (BCVA).

Results: Twenty eyes of 19 patients (12 men [63.2%], 7 women [36.8%]) were included and all patients completed the 8-week study follow-up period. The mean age of participants was 47.05±12.48 years. At baseline, NV area was 23.02±21.80 mm². The area of active NV decreased significantly to 4.96±9.18 mm², 1.11±4.96 mm² and 4.55±5.11 mm² (p<0.05) at 1, 4 and 8 weeks after injection, respectively. At week 4, no leakage was observed in 19 eyes. The mean logMAR BCVA improved from 0.59±0.49 at baseline to 0.56±0.47, 0.55±0.73 and 0.51±0.50 at weeks 1, 4, and 8, respectively. No significant adverse events were observed.

Conclusions: Short-term results suggest that intravitreal injection of bevacizumab is associated with a rapid regression of retinal neovascularization secondary to PDR.

J Korean Ophthalmol Soc 2009;50(9):1359-1370

Key Words: Intravitreal Bevacizumab, Proliferative diabetic retinopathy

Address reprint requests to Moo Hwan Chang, MD

Department of Ophthalmology, Dankook University College of medicine

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