덕성여자대학교 약학대학
(Received September 21, 2018; Revised October 29, 2018; Accepted October 30, 2018)
Reviews on the Components of Sceletium tortuosum and Mesembrine Derivatives
Na Hye Shin and Sang Hyup Lee#
College of Pharmacy and Innovative Drug Center, Duksung Women’s University, Seoul 01369, Korea
Abstract — Sceletium tortuosum (family Aizoaceae) as an indigenous herb of South Africa is a succulent plant that has been used for medicinal purposes from the ancient times. Sceletium tortuosum preparations are known to be used as an ingredient for functional foods, beverages and supplements for promoting health and wellness in healthy people and in sick people (stress, anxiety and depression). Main components of the extracts were classified according to the structural features.
Mesembrine and mesembrenone are the two main pharmacologically active alkaloids in the extracts. Importantly, mesem- brine has drawn our attention due to the concise structure, broad spectrum, and low toxicities. The general aspects of bio- logical and medicinal properties, and structural features and total synthesis were described. In particular, mesembrine has been known to exhibit antidepressant, anticonvulsant, anxiolytic, sedative, and sleep aid activities without severe side effects. It is believed that the potential of mesembrine and its derivatives is recognized.
Keywords: Sceletium tortuosum, mesembrine, mesembrenone, antidepressant
서 론 (Introduction)
Sceletium tortuosum (kanna, channa, kougoed, canna로도 불 림)은 석류풀 (Aizoacea)과의 한 종에 속하는 다육식물로서, 주 로 남아프리카의 남서쪽에 주로 분포되어 있고, 매우 건조한 환 경에서 자란다.1-4)속명인 Sceletium은 Fig. 1-A에 나타난 것처럼 두드러진 잎맥 모양을 의미하는 라틴어 어원 ‘Sceletus (skeleton)’
에서 유래되었다. Sceletium tortuosum은 땅 위에서 뻗어나가는 습성을 보이며, 표면이 이형 세포(idioblast)처럼 보이는 특유의 다육성 잎을 가진다. 꽃은 Fig. 1-B에 나타난 것처럼 하얀색, 노 란색, 연한 분홍색을 띤다. 과일은 갈색 또는 검정색을 띠는 신 장(kidney)모양의 씨앗을 많이 가지고 있다.5)
전통적으로 남아프리카의 Khoisan 사람들이 담배처럼 태우거 나, 마른 잎을 씹거나, 주스처럼 마시거나, 또는 팅크제(tinctures)
로 사용하는 등 진정제와 기분 개선제로 사용하는 방법이 알려 져 있다.7) 그리고 불안(anxiety), 우울(depression), 스트레스 (stress)와 같은 중추 신경계 관련 장애 치료에도 널리 사용되어 오고 있다.2,3,8,9) 또한 코카인보다 훨씬 약하지만 부분 마취활성 도 나타내는 것으로 보고되었다.10) 현재 표준화된 Sceletium tortuosum 추출물은 Zembrin® (HG&H Pharmaceuticals Pty Ltd., Bryanston, South Africa)이라는 이름으로 상업화 되어 판 매되고 있다.11)
이 식물의 일정 부위, 특히 나무 줄기(woody stem)로부터 적 절한 공정을 거쳐 얻어진 함유물(예, 추출물)도 여러 가지 효능을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 그 대표적인 경우를 보면 항우 울(antidepressant), 기분 고조(elevate mood), 스트레스 · 긴장 완 화(stress · tension relief), 항불안(antianxiety), 수면 보조 (sleep aid) 등의 효과가 있어서 차나 드링크 형태의 진정제로 사용되고
있다.2,12,13)이는 우울증 치료제로 알려진 식물인 Hypericum (물
레나물속)보다 더 효과적이고 빠른 반응을 나타낸다.14) 그리고 약 물 의존(substance dependence), 폭식증(bulimia), 강박 장애 (obsessive-compulsion disorder)와 같은 정신심리학에 관련된 처 방약으로 사용이 되고,15)금주 · 금연의 보조제 역할도 한다.16)
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Corresponding Author
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Sang Hyup Lee
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College of Pharmacy and Innovative Drug Center
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Tel.: 02-901-8393 Fax.: 02-901-8386
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E-mail: [email protected]
이 물질의 작용 기전에 대한 연구는 부분적으로 진행되어 왔 으나 현재까지도 정확한 규명을 위한 노력이 진행 중에 있는 실 정이다. 여기에는 매우 다양한 종류의 성분이 함유되어 있고 또 그 개개의 성분에 대한 효능 연구가 진행되었지만, 다소 복합적 인 측면도 있고 중복 효과도 있는 것으로 나타나, 실제로 더 많 은 연구가 이루어 질 필요성이 있다. 또한 제약과 식품 보조제 분야에서 Sceletium tortuosum 추출물이나 alkaloid의 사용 가능 성에 대한 관심은 많지만, 낮은 인지도와 불충분한 연구로 인해 주로 전통적 사용 경험과 주관적 서술을 근거로 한 효능에 의존 하는 실정이다.13) Sceletium tortuosum 추출물의 주요 성분인 mesembrine (1, (3aS,7aS)-3a-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl- 2,3,4,5,7,7a-hexahydroindol-6-one, Fig.2)과 mesembrenone (2, (3aR,7aS)-3a-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1,2,3,3a,7,7a- hexahydro-6H-indol-6-one, Fig. 2)에 대해서도 여전히 in vivo 약 물동태학이나 약동학, 약물학적 활성 등에 대한 연구가 매우 부 족한 실정이다.17)또한 이 성분들에 대한 체계적 연구가 미비한 상태이고 상업적으로 이용되기에는 분석적 기준도 불완전한 상 황이다.5)따라서 Sceletium tortuosum alkaloid에 대한 향후 연구 는 식물에서부터 분리 공정 표준화와 개개의 성분에 대한 구체 적 규명에 집중되는 것이 바람직할 것이다. 본 연구에서는 이 Sceletium tortuosum의 구성 성분들과 특히 그 성분 중 하나인 mesembrine의 효능과 합성법 및 관련 유도체에 관해 기술하고 자 한다.
Sceletium tortuosum의 구성성분
이 식물이 속해있는 Sceletium은 일반적으로 Sceletium crassicaule, Sceletium emarcidum, Sceletium exalatum, Sceletium expansum, Sceletium rigidum, Sceletium strictum, Sceletium tortuosum, Sceletium varians과 같이 8 종의 구성 성 분으로 대별된다.18)이 8종은 식물 생장, 과일, 열매, 씨앗 등을 기반으로 구별되는데 이 중 Sceletium tortuosum은 주로 alkaloid
성분을 많이 함유하는 것으로 알려져 있다.3) Alkaloid의 함량은 Sceletium tortuosum의 나무 줄기에 가장 많고, 뿌리, 녹색 줄기 (green stem), 잎 순으로 줄어든다고 보고되어 있다. 이 함량은 식물의 재배 시간보다는 계절, 성장 조건, 식물의 나이 등에 의 해 좌우되는 것으로 보고되었다.19,20) 또한 대부분의 천연물에서 추출된 alkaloid는 내외적 요인들과 후속 처리 방법 등에 영향을 받게 되는데,21) Sceletium tortuosum의 경우에도 건조된 상태에 서 추출된 전체 alkaloid 농도가 0.05~2.3%으로 매우 변동이 심 한 편이다.8)
그리고 Sceletium tortuosum은 Fig. 2에 보이는 것처럼 mesembrine (1), mesembrenone (2), mesembranol (3), mesembrenol (4), Sceletium alkaloid A4 (5), tortuosamine (6) 등으로 분류할 수 있다.3) Sceletium tortuosum의 잎에서는 주요 화합물들의 함량이 mesembrine > mesembranol > mesem- brenone > mesembrenol 순으로 나타났는데,22)이 중 중요한 약 물학적 활성을 띠는 alkaloid는 mesembrine과 mesembrenone 이다.13)먼저 (−)-mesembrine은 5각 및 6각형 고리의 bicyclic compound 형태이며, mesembrenone은 C (4)와 C (5)의 이중결 합만 제외하면 mesembrine과 구조적으로 유사하다. mesembrenol 은 (−)-mesembrine의 C (6) 위치에 산소 이중결합 대신 하이드 록시기(-OH)가 결합되어 있다.
Mesembrine 및 관련 alkaloid의 효능 및 기작
먼저 Sceletium tortuosum의 주요 구성 성분 중 하나인 mesembrine은 우울증 환자들에게 효과가 있는데, 이는 부족한 신경전달 물질인 5-hydroxytryptamine (5-HT)의 재흡수 과정을 늦추고, 수용체에 더 많은 5-HT가 결합할 수 있게 도와주기 때 문이다.6) 또한 도파민과 γ-aminobutyric acid (GABA)의 재흡수 도 저해하는 것으로 판단된다. 이러한 작용들로 5-HT 재흡수 억 제제는 불안장애와 우울증 치료에 널리 사용되고 있다.23)구체 적으로 동물실험에서 (−)-mesembrine을 복용시킨 경우, 5-HT
Fig. 1 − Pictures of the Sceletium tortuosum: (A) Sceletium tortuosum’s leaves
3)(B) Sceletium tortuosum’s flower.
6)재흡수를 선택적으로 강하게 억제(IC50=27 nM)하는 것이 확인
되었다.5,24,34)이와 다르게 노르아드레날린(noradrenaline)과 도
파민 흡수에는 약한 효과(IC50~10μM)를 보였다.5) 그리고 phosphodiesterase 4 (PDE4)에 대해서는 Ki=29 μM 정도의 약 한 결합력을 보여주었다.25)하지만 mesembrine의 PDE4 억제 가 monoamine 흡수 억제제와 결합하여 시너지 효과를 나타낸 다는 것도 보고되었다.26)이 뿐 아니라 진정 효과와 다른 정신 질환에 대한 효능도 있는데, 인체실험(n=2~3)에서 200 μg의 낮 은 복용량에서도 항불안 효과를 나타내었다. 이 효과는 빠른 개 시 시간(약 15~20분)을 나타내었고, 5~8시간의 지속 기간을 보 여주었다. 이외에도 불안, 우울증, 기분 고조, 스트레스·긴장 완 화에 좋은 결과를 보여주었고, 금주와 금연을 위한 보조적인 작 용도 확인되었다.16)
활성적 측면에서 mesembrine과 mesembrenone을 비교했을 때, 두 화합물 모두 5-HT와 PDE4에 효과를 나타내는데, mesembrine 은 5-HT에 더 강한 억제 효과를, mesembrenone은 PDE4에 더 강한 억제 효과를 나타낸다.13) 관련 연구에서는 5-HT 억제제와 PDE4 억제제는 따로 사용될 때보다 함께 사용될 때 중추신경계 장애나 염증에 더 높은 치료 가능성을 가진다는 흥미로운 결과 도 보고되었다.5,27,28)또한 mesembrenone은 추가적으로 암세포 에 항암활성을 보이는데 Hepatoma Cell Line (Hep G2)나 Mouse Fibroblast Line (LMTK cell)에서 낮은 활성 (EC50=10 μg/mL)을 나타낸 반면, Human T Cell Lymphoma Line (Molt4 cell)에는 강한 활성 (EC50=0.6μg/mL)을 나타내었다.29)
한편 mesembrine을 포함한 Sceletium tortuosum alkaloid에서
도 여러 가지 효과들이 관찰되었다. 이 alkaloid를 개구리의 피부 에 한 두 방울 주입한 후 몇 분 이내에 빠른 호흡수, 피부의 습 도, 불안 증상, 수면에 효과가 있음이 관찰되었고, 이후 관련 연 구가 더욱 활성화 되게 되었다.30)그 다음 개와 고양이에게 건조 된 식물을 6 개월 정도 반복적으로 복용 시키는 실험을 진행하 였을 때, 복용 기간의 차이는 있지만 고양이의 스트레스에 이로 운 효과를 보였고, 치매와 조현병에 걸린 개들에게서 밤에 울부 짖는 증상이 상당 부분 감소하거나 완전히 개선되는 결과를 나 타내었다. 또한 과량(90 mg/kg)을 장기간 복용하여도 특별한 부 작용이 없는 것으로 밝혀졌다.16,31-33) 다음으로 스트레스를 겪은 쥐(rat)에 Sceletium tortuosum 추출물을 복용시키는 실험을 해보 았을 때, 정신적인 스트레스와 불안 증세에 긍정적인 효과를 관 찰할 수 있었다.4) 나아가 임상적 연구에 있어서는 조제용 Sceletium tortuosum을 섭취한 자원봉사자들이 항불안 효과를 보 였다고 보고되었으며,34)과량을 섭취하였을 때에만 메스꺼움 (nausea)이나 구토(vomiting)와 같은 부작용을 나타내는 것으로 보고되었다.33,35) 전반적으로 mesembrine을 포함한 이러한 alkaloid들은 위와 같은 다양한 약리 효과를 나타내며 상용량 범 위에서 심한 독성이나 부작용을 나타내지 않음으로써 의약화학 적 활용가치가 충분하다고 판단되었다.
Mesembrine의 합성
방향족 고리에 결합되어 있고, 4급 광학활성 탄소를 가지는 지 방족 고리는 mesembrine이나 morphine과 같은 활성 alkaloid들 이 공통으로 가지고 있는 구조라고 할 수 있다.36) 앞서 언급한
Fig. 2 − Structures of the main components of Sceletium tortuosum
것처럼 mesembrine은 생물학적 활성이 뛰어나 전합성에 관련된 많은 연구들이 진행되었다. 그러나 4급 광학활성 탄소 부분의 합 성 난이도로 인해 유도체화의 한계를 드러내기도 하였다. 그 중 나름대로 유용하다고 판단되는 두 가지 합성법을 소개하고자 한 다. 첫번째로 Scheme 1에 나타난 바와 같이 2-(3,4-dimethoxy- phenyl) acetonitrile 7에서부터 출발하여 화합물 8을 거쳐 중간 체 화합물 9를 합성하였다. 다음 화합물 9로부터 imine formation, cyclopropane ring expansion, 그리고 Robinson- annulation 반응을 통해 4급 광학활성 탄소 부분이 생성된 mesembrine을 합성하였다. 이어 chiral column 을 이용한 광학 분할을 통해 (−)-mesembrine 1을 합성하였다(Method A: Total
Y=40% for 5 steps).37)
또 다른 방법으로써 Scheme 2에 나타난 바와 같이 cyclohexanone 10으로부터 출발하여 (−)-mesembrine 1을 합성하였다. 이 방법 에서는 화합물 10과 화합물 11을 반응하여 화합물 12를 얻었다.
그리고 Shi epoxidation 반응을 통해 비대칭 합성을 진행하고 이 어 선택적 Grignard 반응을 거쳐 화합물 13을 합성하였는데, 추 가적으로 chiral HPLC를 이용하여 광학활성 화합물 13을 합성 하였다. 이어 hydrolysis 및 elimination 반응을 통해 화합물 14 를 합성하였고, ozonolysis, tosylation, cyclization 반응을 순차적 으로 수행하여 fused ring을 생성함으로써 최종 화합물 1을 합 성하였다(Method B: Total Y=61% for 7 steps).36)
Scheme 1 − Synthesis of mesembrine (Method A): Reagents and conditions: a) DMF, NaH, Br(CH
2)
2Cl, rt, overnight, 47%; b) THF, DIBAL- H, rt, 3 h, 98%; c) (CH
2)
2Cl
2, Na
2SO
4, MeNH
2, rt, overnight; d) DMF, NaI, TMSCl, 90
oC, 3 h; e) MeCN, methyl vinyl ketone, reflux, 16 h, resolution by chiral column chromatography, 40% (for three steps).
Scheme 2 − Synthesis of mesembrine (Method B): Reagents and conditions: a) THF, 0-20
oC, overnight; b) benzene, PTSA (cat.), ethylene
glycol (excess), reflux, 64%; c) Shi's catalyst, DME-MeCN-H
2O, 0
oC, 4 h; d) allylmagnesium chloride, THF, 0-20
oC, overnight,
resolution by chiral column chromatography, 73%; e) 10% aqueous HCl, THF, reflux, 1 h, 92%; f) O
3, MeOH, −78
oC; CeCl
3·7H
2O
(1.0 equiv), NaBH
4(8.0 equiv), 0
oC, 73%; g) TsCl(1 equiv), Et
3N, CH
2Cl
2, 20
oC, overnight, 90%; h) 40% aqueous CH
3NH
2, THF,
65
oC, 1 h; i) MnO
2, CH
2Cl
2, 20
oC, 3 h, 61%.
과 mesembrenone이 주요 성분으로 알려져 있다. 특히 그 중 mesembrine에 관해 구체적 효능, 부작용, 관련 유도체, 그리고 그 합성법에 관한 내용을 기술하였다.
Mesembrine은 방향족 고리와 4급 광학활성 탄소를 가지는 화 합물이며, Sceletium tortuosum의 나무 줄기에 가장 많이 함유되 어 있다. Mesembrine은 항불안, 항우울, 진정, 항경련, 진통 및 수면유도 등의 다양한 정신 신경계에 관련된 효능을 나타내고 있 는데, 특히 상용량의 범위에서 부작용이 거의 나타나지 않는 안 전한 물질임을 알 수 있다. 또한 우울증 치료의 척도로 사용되는 5-HT와 PDE4를 억제하는 활성이 여러 실험을 통해서 확인되었 다. 그리고 Mesembrenone도 강한 PDE4 억제와 암세포에 항암 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 또한 관심 화합물인 mesembrine을 합성할 수 있는 두 가지 효과적인 합성법에 대해 살펴보았다. 이러한 결과를 바탕으로 Sceletium tortuosum 추출 물, mesembrine 및 이의 유도체들에 대한 연구 및 개발 가능성 을 충분히 확인하였고, 더욱 정확한 효능 및 기작에 대한 지속적 후속 연구의 필요성을 제기하고자 한다.
감사의 말씀 (Acknowledgment)
본 연구는 덕성여자대학교 2017년도 교내연구비 지원에 의해 수행되었음.
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