신경근이음부 질환의 치료

Received: May 30, 2014 / Accepted: June 9, 2014

Address for correspondence: Sa-Yoon Kang, MD

Department of Neurology, Jeju National University College of Medicine, 102 Jejudaehakno, Jeju 690-756, Korea Tel: +82-64-754-8175, Fax: +82-64-717-1630, E-mail: [email protected]

신경근이음부 질환의 치료

제주대학교 의학전문대학원 신경과학교실

강 사 윤

Treatment of Neuromuscular Junction Disorders

Sa-Yoon Kang, MD

Department of Neurology, Jeju National University School of Medicine, Jeju, Korea

KEYWORDS Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Myasthenia gravis, Neuromuscular junction, Neuromyotonia, Treatment

Disorders of the neuromuscular junction, such as myasthenia gravis (MG), Lambert-Eaton myas- thenic syndrome (LEMS) and neuromyotonia, constitute an important and treatable class of diseases.

These disorders can be of immunological, toxic or genetic origin. MG includes heterogeneous auto- immune disease with a postsynaptic defect of neuromuscular transmission as the common feature.

Acetylcholinesterase inhibitors are often the first modality of therapy for MG, but with some caution in patients with MuSK antibodies. Oral corticosteroids are first choice drugs when immunosuppressive drugs are necessary. Plasma exchange and intravenous immunoglobulin are effective for the treat- ment of MG exacerbations. For patients with non- thymomatous MG, thymectomy is recommended as an option to increase the probability of remission or improvement. Once thymoma is diagnosed, thymectomy is indicated irrespective of MG severity. The treatment of choice for symptom control in LEMS remains 3,4-diaminopyridine. If symptomatic treatment is insufficient, immunosuppressive therapy should be started, usually with a combination of prednisolone and azathioprine. A combina- tion of symptomatic treatment with 3,4-diaminopyridine and immunosuppression, with or without anti- tumor therapy, is often successful for LEMS patients. Neuromyotonia may improve with plasma ex- change and other immunosuppressive treatment. Symptomatic relief may be achieved with anti- epileptic drugs, which reduce nerve excitability by blocking sodium channels. For paraneoplastic LEMS and neuromyotonia optimal treatment of the underlying tumor is essential. New biological agents in the form of monoclonal antibodies or fusion proteins offer new hope for target-specific therapy.

서 론

신경근이음부 (neuromuscular junction)는 신경과 근육 간 의 신호를 매우 효과적으로 전달하는 시냅스로 운동신경 의 활동전위가 근육의 수축을 유발한다. 신경근이음부에

발생하는 질환은 주로 자가면역, 독성, 유전적 원인에 기인

하며 자가면역 질환으로 중증근무력증(Myasthenia gravis,

MG), 근무력증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome,

LEMS), 신경근긴장증(neuromyotonia)이 대표적이다. 신경

근이음부는 혈액신경장벽이 부족하여 상대적으로 자가면

역 공격에 취약하다. 선천근무력증후군(congenital myas- thenic syndrome, CMS)은 유전성 질환으로 시냅스전, 시냅 스, 시냅스후 기전에 의해 신경근 전달 기능장애가 발생한 다.

신경근이음부 질환은 발생 기전이나 원인에 관계없이 근 위약이 주 증상이지만 비운동 증상이나 징후의 유무, 전기진단검사를 포함한 검사 소견, 임상적 특성의 차이를 보인다.

신경근이음부 질환은 다른 신경근 질환에 비해 치료에 좋은 반응을 보이므로 정확한 진단에 의한 적절한 치료가 예후에 영향을 미친다. 신경근 전달과 자가면역 기전에 대 한 이해가 증가함에 따라 기존의 치료 방법 이외에 새로 운 약제의 개발이 활발히 진행되고 있다. 또한 비슷한 병 태생리 기전을 보이는 다른 자가면역 질환에서 개발된 치 료 방법이 신경근이음부 질환에 이용되고 있다. 현재의 치 료 방법은 과학적 근거에 기초하고 있지만 여전히 객관적 인 자료보다는 임상 경험에 의존하고 있다. 신경근이음부 질환에 적용되는 치료 전략을 알아보고 근거중심의 치료 지침을 제시하고자 한다.

본 론

1. 중증근무력증(Myasthenia gravis, MG)

MG는 변동이 있는 골격근 위약을 특징으로 하며 시냅 스후막 단백질에 대한 자가항체로 인해 발생한다. 자가면 역 반응을 유발하는 시냅스후 단백질에는 아세틸콜린 수 용체(acetylcholine receptor, AChR), muscle-specific kinase (MuSK), low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (Lrp4) 등이 알려져 있으며, 이에 대한 자가항체가 고유한 특성을 갖는 MG와 관련이 있다.

신경근이음부에서 신경 근 전달에 관여하는 단백질의 기능은 유전적 돌연변이로 인해 영향을 받으며 이러한 결과로 선천근무력증후군이 발생한다. 자가항체가 시냅스후 단백질의 기능을 방해하 는 기전에는 보체 활성화 , 항체-수용체 교차결합에 의한 항원 조절, 신경전달물질의 수용체 결합 차단 등이 포함된 다.

MG 치료는 새로운 면역치료법의 도입으로 괄목할만 한 발전을 이루었다. 일반적인 치료 목표는 부작용과 비용 을 최소화하며 가능한 신속하게 환자가 정상 기능을 회복 하도록 돕는 것이다. MG 치료에는 대증적 치료와 면역치 료가 포함되며 항콜린에스테라아제, 면역억제제, 흉선절 제, 혈장교환이나 면역글로불린정맥주사 같은 면역조절 방법이 이용된다.

2. 대증 치료

항콜린에스테라아제는 신경근이음부에서 아세틸콜린의 가수분해를 억제하여 신경전달물질 -수용체 상호 작용을 증가시킨다. 이 약제는 MG 환자의 초기 치료에 가장 효과 적이다 . 가장 흔히 이용되는 항콜린에스테라아제는 pyr- idostigmine이며 복용 후 15-30분내에 효과가 나타나고 3-4 시간 지속된다. 초기 용량은 30-60 mg을 4-6시간 간격으로 투약하며, 치료 반응에 따라 90-120 mg까지 증량할 수 있 다.

적절한 치료 용량은 개별 환자마다 다르며 환자 스스 로 최적의 효과를 얻기 위한 용량 및 용법을 조절할 수 있 다. 항콜린에스테라아제의 부작용은 무스카린 및 니코틴 시냅스에 아세틸콜린 증가로 발생한다. 무스카린성 부작 용은 위장관 경련, 설사, 발한 증가, 호흡기 및 위장관 분 비 증가, 서맥 등이 있으며 니코틴성 부작용에는 근경련, 근섬유다발수축 등이 있다.

비록 항콜린에스테라아제에 대한 속임약대조 연구가 없어 근거는 부족하지만 이 약제 는 모든 형태의 MG에서 일차 치료로 권장되고 있다. 하지 만 MuSK 양성 환자는 치료 효과가 적고 증상을 악화시킬 수 있으므로 사용에 주의를 요한다. 3,4-diaminopyridine과 ephedrine은 신경 말단에서 아세틸콜린 분비를 촉진하여 일부 선천근무력증후군에서 효과적이다. 하지만 자가면역 MG에서는 치료 약제로 추천되지 않는다.

3. 면역 치료

MG의 면역치료는 코르티코스테로이드가 포함된 면역 억제제를 이용한 고식적인 치료법과 단기간 효과를 얻기 위한 면역조절 치료법으로 구분할 수 있다 . 면역억제제는 MG 환자에서 사망률을 줄이고 삶의 질을 높이는 가장 기 본적인 치료이다 . 면역조절 치료에는 혈장교환과 면역글 로불린정맥주사가 포함된다. 이 치료는 근무력증 위기와 같은 증상의 갑작스러운 악화나 면역억제제 도입 초기 빠 른 치료 효과를 얻기 위해 이용된다 . 하지만 면역억제 효 과는 없기 때문에 장기 치료 요법에는 적합하지 않다 . 면 역 치료에 흔히 이용되는 약제의 용법과 부작용은 Table 1 에 기술하였다.

4. 코르티코스테로이드(Corticosteroid)

스테로이드는 MG에서 가장 널리 이용되는 면역억제 치

료제로 관찰 연구에서 80% 가량의 환자에서 현저한 호전

을 보였다.

비록 무작위대조 연구는 진행되지 않았지만

가장 효과적인 경구 면역억제제로 인정되고 있다. 또한 다

른 면역억제제에 비해 치료에 대한 반응이 신속한 장점이

있는데 , 고용량(1-1.5 mg/kg/d)을 유지하면 2~4주 이내에

Drug Initial dose Maintenance dose Onset of action Major adverse effects Laboratory monitoring Predinsolone 15-20 mg daily,

increasing by 5-10 mg every 2-3 day

1.5 mg/kg/d, followed by slow alternate day taper by 5-10 mg/month

2-4 weeks Hypertension, diabetes, weight gain, cataract, bone loss, GI ulcer

K⁺, glucose, bone density

Azathioprine 50 mg daily Increase by 50 mg increments every 2-4 weeks to target of 2-3 mg/kg

2-10 months for initial response

Fever, anorexia, leucopenia,

hepatotoxicity, skin rash, nausea, vomiting

CBC, LFT 2-4 times in first month, then monthly

Cyclosporine 100 mg twice daily Increase slowly as needed to 3-6 mg/kg on twice daily

1-3 months Hepatotoxicity, nephrotoxicity, hypertension, hirsutism, tremor

CBC, LFT, BUN/Cr monthly. Follow trough drug level

Mycophenolate mofetil

500 mg twice daily 1000-1500 mg twice daily 2-12 months Leukopenia, diarrhea, vomiting

CBC weekly for 4 wk, every 2 wk for 4 wk, then monthly Cyclophosphamide 3-5 mg/kg/d can be

preceded by IV pulse

2-3 mg/kg/d 2-6 months Leucopenia, hemorrhagic cystitis, alopecia, malignancy

CBC, chemistry panel, urinalysis every 2-4 wk Tacrolimus 3-5 mg/d or 0.1 mg/kg/d Increase up to 5 mg/d

following trough level

1-3 months Nephrotoxicity, hypertension, hyperglycemia

BUN/Cr, glucose, K+, trough level every few weeks initially Rituximab 375 mg/m² IV every 1-2

wk for 4 wk

None or 375 mg/m² every 4-10 wk for a few months

1-3 months Leucopenia, thrombocytopenia, cardiac dysrhythmia, angian

CBC regularly in first month, cardiac monitoring

Table 1. Summary of immunotherapies for myasthenia gravis

효과가 나타난다. 따라서 MG 환자에서 면역억제 치료가 필요한 경우 일차 약물로 선택된다. 하지만 고용량으로 시 작할 경우 일시적인 증상의 악화나 근무력증 위기를 초래 할 수 있으므로 치료 지침은 저 용량으로 시작하는 것을 권장하고 있다. 저 용량 요법은 이틀마다 10-25 mg으로 시 작하여 며칠 간격으로 10 mg씩 늘려 60-80 mg까지 증량한 다. 현저한 호전이나 완화를 보이면 천천히 감량하는데 2 주마다 5 mg씩 줄이고, 20 mg에 도달하면 더 천천히 진행 해 최소 유효 용량까지 감량한다.

하지만 환자가 연수마 비나 중등도 이상의 위약이 있다면 매일 고용량으로 치료 를 시작하는 것이 필요하다. 장기간 스테로이드 복용은 환 자의 70% 가량에서 부작용을 일으키는데 체중증가, 고혈압, 당뇨, 녹내장, 백내장, 위장관 출혈 및 천공, 근육병, 무혈관 괴사, 감염, 수면장애 등이 발생할 수 있다.

부작용을 최소 화하기 위해 칼슘, 비타민 D 보충제와 제산제를 함께 투여 하고, 골다공증 위험군은 비스포스포네이트(bisphosphonate) 복용이 필요하다.

MuSK 항체 양성 환자도 스테로이드 단 독 요법으로 증상 개선 효과를 얻을 수 있다. 호흡 부전이 나 심한 연수 위약이 동반된 환자는 고용량 스테로이드와 혈장교환 병합 요법이 일차적으로 선택된다.

하지만 스테 로이드 감량 시 증상 재발이 흔하다.

5. 아자티오프린(Azathioprine)

아자티오프린은 퓨린 대사에 작용해 T 세포를 포함한

림프구의 증식을 억제한다. 이 제제는 MG에서 스테로이

드 감량 효과를 위해 가장 널리 사용된다. 이외에도 스테

로이드로 인한 심한 부작용이 발생하거나 감량 중 증상이

악화되는 경우 일차 약제로도 이용된다 .

스테로이드 단

독 요법과 아자티오프린 병합 요법을 비교한 무작위대조

연구는 병합 치료군에서 더 좋은 치료 효과와 적은 부작

용을 보였다.

스테로이드와의 비교 연구는 아자티오프린

에 비해 스테로이드 사용이 더 신속하고 좋은 치료 효과

를 보였다.

아자티오프린의 치료 효과는 복용 후 4~12개

월에 시작되어 최대 효과는 6~24개월에 나타난다. 치료 용

량은 50 mg으로 시작하여 부작용이 없으면 2~4주 간격으

로 50 mg씩 증량하여 2~3 mg/kg을 유지한다. 부작용으로

는 간염, 췌장염 같은 위장관 장애와 백혈구감소, 빈혈, 혈

소판감소 또는 범혈구감소증이 발생할 수 있어 정기적인

혈액검사가 필요하며 검사 결과에 따라 용량을 조절해야

한다 . 복용 전에 thiopurine methyltransferase (TPMT) 결핍

에 대한 유전자 이상을 확인하는 것이 부작용 예방에 도

움이 된다. 이형접합 돌연변이가 있는 경우에는 골수억제

를 예방하기 위해 적은 용량을 사용해야 하고 단일접합인

경우에는 사용하지 않아야 한다.

6. Mycophenolate mofetil

활성 대사물질인 mycophenolic acid가 퓨린 합성에 작용 하여 림프구 증식을 억제한다. 소수의 속임약대조 시험에 서 mycophenolate mofetil의 치료 효과가 밝혀졌으나,

이 후 두 개의 무작위대조 시험에서는 스테로이드 단독군에 비해 병합치료의 효과가 증명되지 않았다.

따라서 치료 효과가 확실하게 규명되지는 않았다. 하지만 아자티오프 린에 치료 효과가 없거나 부작용이 심할 경우 대체 약제 로 고려해 볼 수 있다. 치료 용량은 1 g을 하루에 두 차례 복용한다. 주요 부작용에는 설사, 구토, 감염, 백혈구감소 등이 있다.

7.시클로스포린(Cyclosporin)

시클로스포린은 칼시뉴린 경로에 작용하여 interleukin-2 같은 사이토카인 생성을 감소시켜 T-세포 기능을 억제한 다.

한 무작위속임약대조 연구에서 속임약군에 비해 의미 있는 근력의 호전과 항체 역가의 감소를 보였고, 다른 몇 연구에서도 우호적인 결과를 얻었다.

비록 효과적이지 만 신독성, 고혈압 등의 심각한 부작용이 알려져 있으므로 아자티오프린 치료에 실패한 경우 대체 약제로 고려할 수 있다. 일반적인 치료 용량은 3~6 mg/kg/d 이다.

8. 메토트렉세이트(Methotrexate)

MG 환자에서 치료 경험은 많지 않지만 한 연구에서 아 자티오프린과 비슷한 치료 효과를 보였다. 일차로 선택된 면역억제제에 반응하지 않는 경우 선별된 환자에서 이용 할 수 있다.

9. 시클로포스파마이드(Cyclophosphamide)

알킬화제(Alkylating agent)로 세포 증식에 작용해 특히 B-림프구 활성을 억제한다. 한 무작위대조 연구에서 속임 약군에 비해 근력 호전과 스테로이드 감량 효과를 얻었다.

하지만 부작용 발생이 흔하고 심각하므로 다른 면역억제 제 치료에 실패한 경우에 한해 제한적으로 이용된다.

10. 타크로리무스(Tacrolimus)

시클로스포린과 같은 계열로 칼슘 -칼시뉴린 신호 경로 에 작용하여 T-세포의 증식을 억제한다. 몇 증례 보고와 212명의 MG 환자를 대상으로 한 연구에서 좋은 치료 효 과를 보였다.

하지만 최근에 진행된 이중맹검 속임약대 조 연구에서 대조군에 비해 의미 있는 결과를 얻지 못했

다.

이러한 결과는 비교적 경도의 환자가 포함되었고, 짧 은 치료 기간 그리고 낮은 용량 등에 기인하는 것으로 판 단되어 후속 연구가 예상된다 . 면역억제 효과 이외에 rya- nodine 수용체에 작용하여 골격근 수축을 강화하는 효과가 알려져 있어, 특히 ryanodine 수용체에 대한 자가항체가 있 는 MG 환자에서 빠른 증상 개선 효과를 보인다.

11. 혈장교환(Plasma exchange)

MG 환자에서 혈장교환이 1976년에 처음 이용된 이후로 근무력증 위기, 흉선절제 전 준비 그리고 면역억제제 치료 초기에 빠른 증상 개선 및 안정이 필요한 경우에 사용된 다.

표준 요법은 이틀에 한 번씩 5차례 혈장교환을 시행 한다. 증상 개선 효과는 치료 후 일주일 내에 나타나고 효 과는 1-3개월 가량 지속된다. 최근 미국신경과학회 보고에 의하면 효과가 증명된 무작위대조 연구가 없어 근거는 부 족하지만 근무력증 위기와 수술 전 준비를 위한 단기간 치료 방법으로 권장되고 있다.

하지만 반복적인 치료를 통한 지속적인 효과는 기대하기 어렵다 . 또한 면역글로불 린정맥주사에 비해 시술에 따른 합병증 발생 위험이 높고, 장비와 고가의 치료비가 필요한 점이 단점이다.

항원 특 이 흡착제를 이용한 면역흡착(immunoadsorption)법이 막 여과 방법에 의한 고전적인 혈장교환과 비교해 비슷한 치 료 효과를 보인다.

MuSK 항체 양성 환자는 혈장교환 치 료에 대한 효과가 우수하다 . 호흡부전이나 심한 연수근 위 약이 동반된 환자에서는 고용량의 스테로이드와 혈장교환 치료를 병행하는 것이 매우 효과적이다 .

12. 면역글로불린정맥주사(Intravenous immunoglobulin)

MG 환자에서 치료 적응증은 혈장교환과 동일하다. 최 근 한 무작위속임약대조연구에서 대조군에 비해 치료군에 서 2주 후 평가한 quantitative myasthenia gravis 점수에서 의미 있는 개선 효과를 보였다 . 치료군 중증도 분석에서 중등도 또는 중증 환자에서 치료 효과가 확인되었고 경도 또는 안구형 환자에서는 대조군과 큰 차이가 없었다.

중 등도로 악화된 환자를 대상으로 면역글로불린과 메틸프레 드니솔론의 효능 비교 연구는 두 치료 간의 차이를 보이 지 않았다.

표준 요법은 총 2 g/kg을 3-5일간 투여한다.

하지만 1 g/kg 용량과의 효능 비교 연구에서 의미 있는 차

이는 없었다 .

혈장교환과의 비교 연구는 대부분에서 비

슷한 효능을 보였다. 일부 연구에서 근무력증 위기 치료

시 혈장교환이 더 효과적이란 보고가 있지만 상대적으로

부작용이 적고 치료가 간편해 면역글로불린정맥주사 요법

이 더 선호된다.

중등도 이상의 만성 환자에서 면역글로 불린정맥주사의 반복적인 치료가 현저한 증상 호전이나 스 테로이드 감량 효과를 보이지 않았다.

MuSK 항체 양성 환자에서도 단기간 호전을 보이지만 AChR 항체 양성 환자 보다는 덜 효과적인 것으로 알려져 있다 . MuSK 항체 양성 환자는 혈장교환 치료에 좋은 반응을 나타내기 때문에 혈 장교환 치료가 부적합한 환자에서 대안으로 선택한다.

13. 흉선절제(Thymectomy)

MG 환자에서 흉선절제는 20세기 초에 시작되어 치료 방안 중 한 가지로 인정되고 있다. 하지만 현재까지 알려 진 무작위대조시험 결과가 없어서 흉선절제의 치료 효과 에 대해서는 논란의 여지가 있다. 비록 대조연구를 통한 근거는 없지만 흉선종 동반에 관계없이 전신형 MG 환자 에서 널리 시행되고 있다. 흉선절제 후 증상의 호전이나 완화를 기대할 수 있지만 효과는 수개월에서 수년 후에 나타난다. 미국 신경과학회에서 보고한 자료는 흉선절제 를 받은 환자에서 완화는 2배, 호전은 1.7배의 효과를 보였 다.

안구형과 경도 환자보다는 중등도 이상의(Ossermann grade 2b-4) 환자에서 치료 효과가 좋은 것으로 알려져 있 어 안구형 환자는 흉선절제를 시행하지 않는다. 진단 후 1 년 이내의 조기 흉선절제로 병의 진행을 억제하고 빠른 완화에 대한 기대를 갖고 있지만 근거 부족으로 매타분석 에 의한 증명이 어렵다. 하지만 MG의 병태생리를 고려하 면 흉선절제를 조기에 시행하는 것이 효과적인 것으로 판 단된다.

흉선종이 동반된 환자는 중증도에 관계없이 흉선 절제를 시행해야 한다. 수술적 접근법과 시술방법에 따라 흉골경유, 경부경유, 겨드랑이아래, 흉강경, 로봇보조 수술 등 다양한 방법이 존재한다. 완전 흉선절제가 용이한 흉골 경유 수술이 선호되고 있지만, 최근 연구는 다른 수술법도 비슷한 정도의 흉선절제가 가능하고 회복 기간도 더 짧은 것으로 보고되고 있다.

흉선절제의 효능에 대한 단일맹 검 무작위대조 다기관 연구가 2006년부터 국제적으로 진 행되고 있으며 2015년에 결과가 발표될 예정이다. MuSK 항체 양성인 환자에서는 흉선의 역할이 분명하지 않고, 한 연구에서 흉선절제의 효능이 확인되지 않아 수술은 권장 되지 않는다.

하지만 MuSK, AChR 항체가 모두 음성인 전신형 환자에서는 흉선절제가 도움이 되는 것으로 알려 져 있다 .

14. 새로운 면역 치료

MG의 발생기전과 관련된 인자에 작용하는 많은 생물학 적 제제가 개발되어 임상 시험이 진행되고 있다. 특히 MG

치료에 적용이 가능한 특정 면역 치료 약제의 작용에는 T- 세포 활성 인자 또는 조절 T-세포, B-세포 또는 B-세포 영 양 인자 , 보체(complement), 면역글로불린의 Fc 수용체, 항 체 생성과 면역조절에 관여하는 시토카인(cytokine), 항체 등이 포함된다.

이 중 가장 효과가 기대되는 약제는 B-세 포 분자인 CD20에 대한 단클론항체로 B-림프구 고갈을 유도하는 rituximab이다. 비록 MG 환자를 대상으로 한 무 작위대조 시험은 진행되지 않았지만 증례보고나 후향적 연구에서 다른 약제에 반응하지 않는 중증 환자에서 현저 한 치료 효과를 보였다.

흥미로운 것은 AChR 항체 양성 보다는 MuSK 항체 양성 환자에서 장기간 더 좋은 치료 효 과를 보인다는 점이다 .

이 외 MG 치료에 시도되어 효과 를 보인 약제로는 C5에 작용하여 보체 활성화를 억제하는 Eclizumab, TNF-α에 작용하는 etanercept, ,granulocyte-mac- rophage colony-stimulating factor (GM-CSF) 등이 있다.

15. MG 치료 요약

MG 진단이 확인되면 우선 항콜린에스테라아제로 치료 를 시작한다. 흉선종이 동반된 환자는 흉선절제가 필요하 다. AChR 항체 양성인 조기 발현 전신형 MG 환자는 발병 1년 이내에 흉선절제를 고려해야 한다. 진행 경과를 보이 는 모든 환자는 면역억제제 치료를 고려해야 하고 일차 약제로 스테로이드와 아자티오프린이 추천된다. 이 요법 에 호전이 없거나 부작용이 발생한 환자에서는 다른 면역 억제제를 고려해야 한다 (Fig. 1).

16. Lambert-Eaton 근무력증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)

LEMS는 주로 하지 근위부에서 시작하는 근위약과 자율 신경장애를 특징으로 하는 자가면역 질환이다 . 신경근이음 부의 시냅스전 P/Q-type 전압작동 칼슘통로에 대한 항체로 인해 신경근전달 장애가 발생하며 , 대략 50%의 환자에서 종양과 관련된 신생물딸림증후군으로 발생하고 이 중 가장 흔한 종양은 소세포폐암이다 . 따라서 종양이 동반된 환자는 일차적으로 종양 치료가 필요하다 . LEMS 환자의 치료에는 항암치료와 함께 대증 치료와 면역 치료가 포함된다.

대증 치료의 일차 선택 약제는 3,4-diaminopyridine이다.

최근 Cochrane 리뷰에서 대상이 된 4개의 무작위대조 시험 결과는 모든 연구에서 의미 있는 근력 개선 효과를 보였 다.

가장 흔한 부작용은 입주위 저린감이나 말단 감각이 상, 위장관 증상으로 경미하나 드물게 발작이 보고되었다.

하지만 대부분의 환자는 약제에 잘 순응하였고 심각한 부

작용은 없었다 . 이 약제는 전압작동 칼륨 통로 차단으로

Figure 1. Treatment scheme for nonthymomatous generalized myasthenia gravis.

운동신경 말단의 활동전위를 지속시켜 전압작동 칼슘통로 의 개방을 연장하여 치료 효과를 얻는 것으로 알려져 있 다.

최근 연구에 의하면 aminopyridine이 전압작동 칼슘 통로에 직접 작용하여 신경근전달을 개선시키는 효과도 함께 있는 것으로 알려졌다.

3,4-diaminopyridine 사용이 어려운 경우 pyridostigmine, guanidine을 선택할 수 있다.

Pyridostigmine 병합 요법의 결과는 연구마다 상이하나 일 부 환자에서는 도움이 된다. 대증 치료만으로 증상 호전이 어려우면 스테로이드와 아자티오프린 병합 요법을 이용한 면역억제 치료를 고려해야 한다. 비종양 LEMS 환자의 70% 가량은 대증 치료와 함께 면역억제제 치료가 필요하 다. 소세포폐암 치료의 일차 선택은 화학치료로 부가적인 면역억제 효과를 얻을 수 있다. 종양 치료에도 증상 호전 이 없으면 스테로이드 치료가 도움이 된다. 하지만 종양이 배제되기 전 면역억제제 사용은 신중한 고려가 필요하다.

면역글로불린 정맥주사와 혈장교환은 단기간 치료 효과가 있고 rituximab 치료로 효과를 보인 보고도 있었다.

대부 분의 환자는 대증 치료와 스테로이드/아자티오프린 병합 요법으로 충분한 치료 효과를 보이며 급성 치료나 부가적 인 면역억제제 사용이 필요한 경우는 드물다(Fig. 2).

17. 신경근긴장증(Neuromyotonia)

신경근긴장증은 전신적으로 말초신경 과흥분을 일으키 는 질환으로 주요 임상 증상에는 근육 단일수축, 경련 등 이 있다. 신경 전압작동 칼륨통로에 대한 항체로 인해 나 타나는 자가면역 질환이다. 환자의 25% 가량은 흉선이나 폐종양과 관련된 신생물딸림증후군으로 발생한다. 신경근 긴장증의 치료에는 동반된 종양 치료 이외에 대증 치료와 면역 치료가 포함된다.

무작위대조 연구가 없어서 근거는 부족하지만 carbama- zepine, phenytoin, lamotrigine, sodium valproate와 같은 나트 륨통로 차단 작용이 있는 항경련제를 이용한 대증적 치료가 도움이 된다.

기저 종양 치료만으로 증상 호전이나 완화 효 과를 얻을 수도 있다 . 대증 치료에 불응하거나 증상이 심한 경우에는 혈장교환이나 면역글로불린을 이용한 면역조절 치료를 시도할 수 있다 . 그리고 일부 환자에서는 스테로이 드와 다른 면역억제제의 병합 요법이 도움이 될 수 있다 .

18. 선천근무력증후군(Congenital myasthenic syndromes)

선천근무력증후군은 신경근 전달 기능장애를 특징으로

하는 유전 질환으로 다양한 유전돌연변이가 알려져 있다 .

Figure 2. Treatment scheme for Lambert-Eaton myasthenic syndrome.

따라서 유전 이상에 따른 면밀한 치료 전략이 필요하다.

많은 환자에서 항콜린에스테라아제 또는 3,4-diaminopyr- idine 치료에 반응을 보이며, 두 약제의 병합요법으로 더 좋은 효과를 얻기도 한다. 하지만 아세틸콜린에스테라아 제 결핍, DOK7 돌연변이, slow-channel 증후군 등에서는 항콜린에스테라아제 치료로 증상이 악화될 수 있다.

최 근에 아세틸콜린에스테라아제 결핍 , DOK7 돌연변이 환자 에서 ephedrine, albuterol, salbutamol과 같은 베타2-아드레 날린 수용체에 작용하는 약제의 치료 효과가 많이 보고되 었다. 하지만 이러한 베타2-작용제 사용 시에는 심혈관계 부작용에 대한 지속적인 점검이 필요하다.

결 론

신경근이음부의 병태생리에 대한 이해와 치료 방법의 개선은 중증의 신경근이음부 질환을 치료 가능한 신경근 질환 중 하나로 변화시켰다. 대부분의 환자들은 대증적 치 료와 면역 치료로 증상 완화를 기대할 수 있다. 급성 악화 가 발생하거나 치료에도 증상 개선이 현저하지 않은 환자 는 혈장교환이나 면역글로불린정맥주사와 같은 면역조절 치료가 사망률과 이환율을 감소시켰다. 또한 자가면역 기

전에 대한 이해와 기술의 발전으로 특정 과정에 작용하는 새로운 면역 치료제가 개발되어 기존 치료에 반응하지 않 는 중증 환자들에게 희망이 되고 있다 .

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