서 론
스포츠에 의한 관절 손상 중 특히 슬관절에 있어 서 반월판 연골 손상이나 십자인대 손상은 흔히 접 할 수 있는 손상으로 손상의 정도가 심한 경우에 재 건술이 요할 수 있다. 인대 재건술에는 자가 이식건 과 동종 이식건을 이용할 수 있으며 최근에 정형외 과 영역에서 동종조직의 사용은 날로 증가하고 있는 추세이다. 특히 연부조직 동종이식물(soft tissue allografts)은 슬관절의 인대나 반월판 연골, 혹은 골연골 결손이 있는 경우 유용하게 사용할 수 있는 중요한 대체물이며, 그 외에 견관절, 주관절, 족관절 의 인대 손상에서도 종종 사용되고 있다. 이러한 동 종이식물의 사용은 자가이식에서 흔히 나타날 수 있 는 체취 부위의 문제점을 해결하고 수술 시간을 단
축할 수 있는 장점으로 최근에 그 사용 빈도가 증가 하고 있는 추세이다. 그러나 질병의 전염, 이식물의 결합(incorporation)의 지연, 면역반응 등의 위험 성이 항상 존재하고 있다. 이에 슬관절의 전방십자 인대, 반월판 연골 손상, 골연골 결손 치료에 사용되 는 동종 조직의 보존 및 면역 반응, 임상 결과 등에 대하여 알아보고자 한다.
동종 인대
동종 인대는 특히 슬관절의 파열된 전방 및 후방 십자인대 재건술에 널리 이용되고 있다. 특히 전방 십자인대 재건술에는 슬개골-건-골이 널리 이용되 어 왔는데 그 이유로는 골간의 직접적인 유합과 10 mm정도의 넓이에, 정상 전방십자인대의 약 150%
스포츠 손상에서 동종조직의 임상적 적용
을지대학교 의과대학 정형외과학교실
이 광 원
� Address for Correspondence : Kwang-Won Lee, M.D.
Department of Orthopaedic Surgery, Eulji University Hospital, 1306 Dunsan-dong, Seo-gu, Daejeon, 302-799, Korea
Tel : 82-42-611-3280, Fax : 82-42-259-1289, E-mail : kwangwon@eulji.ac.kr
� 본 논문의 요지는 2008년도 대한골연부조직이식학회 추계학술대회에서 발표되었음.
Table 1. Summary of advantages and disadvantages of allograft anterior cruciate ligament reconstruction
Advantages Disadvantages
1. No donor site morbidity 1. Possibility of disease transmission
2. Cosmetically better outcome 2. Host immune response
3. No size limitation 3. Delayed incorporation
4. Shorter operation time 4. Local bone resorption
5. Decreased incidence of postoperative knee stiffness 5. Cost
에 해당하는 최초 강도 등을 들 수 있다21). 그 외에 이용되는 동종 이식건으로는 아킬레스 건, 대퇴근막 (fascia lata), 전경건(tibialis anterior ten- don), 슬괵건(hamstring tendon)등이 있다. 방 사선 소독이 되지 않은 이식건의 강도는 동종건의 강도와 동일하다. 여러 술자들의 동종 슬개건을 이 용한 전방십자인대 재건술의 임상 결과를 보면 자가 건을 사용한 경우와 유사한 결과를 보고하고 있다.
인대 재건술에 있어서 동종건의 사용으로 채취 부 위의 문제점을 없앨 수 있으며 피부 절개 범위를 최 소화 할 수 있으며, 술 후 동통의 감소, 조기 재활 등 이 가능하다18,21). 또 다른 장점으로 재 재건술(revi- sion surgery) 시에 이미 최초 수술 시에 필요한 부위에서 자가 이식물을 채취함으로 인하여 다시 채 취할 수 없는 경우에 동종 이식물을 사용함으로서 이런 문제점을 해결할 수 있다. 또한 한 관절에서 다 발성 인대 손상으로 인하여 동시에 여러 인대를 재 건해야 할 경우에도 유용하게 사용할 수 있다. 단점 으로는 동종 이식물에 의한 면역 반응, 질병의 전염, 이식건 결합(graft incorporation)과 재성형 (remodelling)의 지연 등이 있다(Table 1). 이런 문제점들은 직접적으로 임상 결과에 영향을 미치게 되므로 각별한 주의가 요한다18,21).
1. 동종인대의 보존
동종 인대는 심 냉동(deep frozen) 및 동결건조 (lyophilized)의 형태로 사용이 가능하다. 동결 건 조 상태에서는 실온에서의 보관 및 운송이 가능하나 사용하기 24시간 전에 재수화(rehydrate)시켜야 한다. 동결건조 방법은 이식물의 항원성(anti- genicity)을 감소시키나 HIV나 C형 간염 바이러스 를 제거하지는 못한다. 심 냉동 동종조직은 섭씨 영 하 70도~영하 80도에서 저장하는데 이식하기까지 그 온도를 유지해야하며, 수술실까지는 드라이아이 스에 채워서 운송하고 사용 전에 완전히 해동시켜서 사용한다. 심냉동 방법은 인대 조직의 동결 및 해동 을 반복하지 않는 한 물성(material properties)에 심각한 영향을 주지는 않는다. 심냉동은 이식물의 항원성을 감소시키나 HIV나 C형 간염 바이러스를
파괴하지는 못한다. 이상의 두 가지 방법으로 처리 된 동종인대를 사용한 전방십자인대 재건술의 임상 결과를 보면 심냉동 처리된 인대에서 더 양호한 결 과들이 보고되고 있으며 이러한 이유로 최근에는 동 결 건조된 인대는 더 이상 사용하지 않고 있다. 동종 인대조직의 이차 소독에는 감마조사(gamma- irradiation)나 에틸렌옥사이드가 이용 되고 있다.
에틸렌옥사이드의 부산물인 ethylene chlorhy- drin은 활액막의 염증을 야기하며 활막세포(syn- ovicytes)에서 Interleukin-1을 방출시키게 한다.
Interleukin-1은 proinflammatory cytokine이 며 강력한 graft dissolution과 bone erosion, 활 액막의 염증을 일으킨다18,21). 적절한 감마조사는 박 테리아나 바이러스를 제거할 수 있다. 그러나 HIV 를 제거하기 위하여는 최소한 3.6 Mrad가 필요하나 일반적으로 3 Mrad 이상의 감마조사에서는 동종 슬개건의 물성을 변화시키는 것으로 알려져 있다.
동종 이식의 공급은 AATB (the American Association of Tissue Banks) 및 식약청의 정 도관리 규정에 맞는 작업 지침과 설비를 갖추고 또 한 공여자(donor)의 철저한 선별검사(screening test)를 통하여 인체 조직을 관리하는 업체에 의하 여 이루어져야 한다. 이러한 철저한 관리를 통하여 바이러스 등의 질병이 전파될 가능성을 백육십만 명 중 한 명 정도로 낮출 수 있다. 다른 연구 결과를 보 면 동결처리만 한 경우에도 약 5배 정도 즉, 80만 명 당 한 명으로 발생 빈도를 낮출 수 있다고 하였다.
2. 동종인대의 면역반응
동종인대에 대한 host의 면역 반응은 인대와 뼈 조직 내의 donor cell에 존재하는 MHC Class I and Class II 항원에 의하여 일어난다. 동종조직의 동결은 donor cell을 죽이고 이는 cell-surface histocompatability antigens을 변성시킴으로서 이식물의 면역 반응을 감소시킬 수 있다. 이러한 면 역 반응의 임상적인 중요성에 대하여는 최근까지 잘 알려져 있지 않으나 이식물의 결합(incorpora- tion)이나 재혈관화(revascularization), 재성형 화(remodelling)에 영향을 미칠 수 있다.
3. 생체내 결합 과정
동종인대의 생체 결합 과정은 동물 실험과 인체에 서 채취한 조직검사를 통하여 연구가 이루어져 왔다
21). 자가 조직과 유사하게 동종 조직은 이식물의 괴 사(graft necrosis), cellular repopulation, revascularization, collagen remodelling의 재 성형화 과정을 거친다21). 그러나 동종조직의 경우에 는 자가 조직에 비하여 서서히 그리고 완전하게 진 행하는 경향이 있다. 동종인대는 콜라겐 골격 (scaffold) 역할을 하며 수술 후 첫 4~6시간 동안 cellular repopulation이 일어난다. repopula- tion은 주로 host의 synovial cell이 migration 되어 일어난다. 이는 DNA검사를 통하여 4주내에 Host DNA로 대치된다는 것이 입증되었다. rabbit
model에서 보면 cell repopulation은 이식물의 변연부에서부터 시작하여 중앙부로 이어지게 된다
1). 이식건의 재혈관화는 주로 원위부에서는 infra- patellar fat pad, 근위부에서는 posterior syn- ovial tissue에서부터 기원하며 술 후 3주부터 시 작하게 된다. 동종이식의 콜라겐 재성형(remodel- ling)은 원래의 직경이 큰 콜라겐 fibril이 작은 직 경의 것으로 대치되는 과정을 포함한다. 실제 동종 조직을 이용한 전방십자인대 재건술 후 술 후 6개월 내에 정상 인대에서 볼 수 있는 bimodal 형태가 아 닌, 작은 직경의 fibril이 unimodal 형태로 배열된 다는 것을 관찰할 수 있다. 동종조직은 기질이 재형 성 되 어 가 면 서 초 기 에 감 소 되 었 던 tensile strength가 점차 회복되어지게 된다.
Table 2. Clinical trials, in chronological order, comparing allograft and autograft anterior cruciate ligament recon- struction
Author N Main findings
Lephart et al. 33 No significant differences in strength/function.
Saddemi et al. 50 No significant differences in perioperative morbidity. Two persistent effusions in the allo- graft group, two flexion contractures in the autograft group.
Shino et al. 92 Better anterior stability and recovery of quadriceps strength at 60�/s in the allograft group.
Harner et al. 90 No significant differences except loss of terminal extension in the autograft group (not clini- cally significant).
Stringham et al. 78 No significant difference in subjective results or effusions, range of movement, atrophy, or tenderness. Trend toward better stability in the autograft group and better quadriceps strength in the allograft group but this was not statistically significant. Four traumatic rup- tures in the allograft group.
Shelton 60 No significant differences in objective outcome measures.
Victor 73 Greater anterior translation in autograft group at 6 and 12/12 but at 24/12 the allograft group showed more anterior translation. Greater quadriceps strength in the allograft group at 6 and 12/12 but greater in the autograft group at 24/12. Re-rupture in three allografts.
Peterson 60 Equivalent patient satisfaction and objective results. Greater loss of extension in the auto- graft group but not clinically significant.
Chang 79 No difference in subjective scores, anteroposterior stability, crepitus or patellofemoral pain.
More allografts had flexion deficits and there were three cases of traumatic rupture in the allograft group.
Kustos et al. 79 No significant difference in Lysholm, Tegner and IKDC scores. Two traumatic ruptures in the allograft group, one in the autograft group.
Poehling et al. 159 Similar long term results in both groups. Less pain and better function in allograft group during first year.
4. 동종인대 이식 결과
광범위한 동종 인대 이식 결과가 보고되고 있으며 전방십자인대 재건술에서 동종 조직과 자가 조직을 사용한 군에서 임상적으로 의미 있는 차이는 없는 것 으로 보고되고 있다18,21,26,33,35)
(Table 2). Stringham 등35)은 자가 슬개건(47례)과 신선 냉동(fresh- frozen)된 동종 슬개건(31례)을 이용한 전방십자인 대 재건술을 시행한 환자들을 평균 34개월(범 위:13~57개월) 추시한 임상적 결과를 분석하였을 때 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다고 보고하였 다. Shelton 등33)은 동종 조직과 자가 조직을 이용한 전방십자인대 재건술을 시행한 각각 30명의 환자를 대상으로 2년간 주기적으로 이학적인 검사를 시행 비 교한바 동통, 운동 범위, 동요 정도, Lachman검사, pivot shift검사 등에서 통계적으로 의미 있는 차이 는 없었으나 술 후 24개월째에 동종 조직을 이용한 군에서 자가 조직을 이용한 군보다 pivot shift 시에 더 동요가 나타나는 경향을 보였다고 보고하였다.
Harner 등18)은 80명의 슬개건을 이용한 환자(64동 종 이식, 25자가이식)를 대상으로 최대 5년 추시를 한 결과 양 군에서 주관적인 점수는 차이가 없었으나 자가이식 군에서 슬관절의 신전 각도가 제한되는 빈 도가 높았다고 보고하였다. 그 외 동종 조직 간의 임 상 결과를 살펴보면, Levitt 등21)은 신선 동결과 동결 건조된 슬개건과 아킬레스건을 이용한 전방십자인대 재건술의 결과를 비교하였는데 저장 방법이나 조직 간의 임상적인 결과는 통계적으로 차이는 없었으나 신선 동결 군에서 더 나은 결과를 볼 수 있었다고 하 였다. Noyes 등26)은 신선 동결된 동종 슬개건과 동결 건조된 대퇴 근막을 이용한 전방십자인대 재건술의 임상 결과를 비교하였는데 동종 슬개건을 이용한 군 에서 더 나은 결과를 얻었다고 보고하였다.
동종 반월판 연골
역사적으로 보면 반월판 연골 이식술의 개념은 1916년 Lexer 와 1933년 Gebhardt가 손상된 반 월판 연골을 대치하기 위하여 시행한 지방조직 개재 관절성형술(fat tissue interposition arthro-
plasty)에서 유래되었다고 볼 수 있다23). 최초의 반 월판 연골 이식은 약 1세기 전에 슬관절 이식술 시 에 동반 술식으로 이루어 졌다57). Locht 등22)은 경 골 관절면의 골절 환자에서 골연골 이식과 더불어 반월판 연골을 이식하여 좋은 결과를 얻었다고 보고 하였으며 1984년 Milachowski에 의하여 사람에 서 최초로 반월판 연골의 이식술이 시행되었다25). 또 한 인공 물질이나 골격(scaffold)을 이용한 이식술 도 최근에 시도되고 있으나 그 결과는 아직 미미한 정도이다.
1. 연구 결과
1) 동물 실험 결과
최근 반월판 연골 이식에 대한 다양한 동물 실험 결과가 보고되고 있다. Milachowski 등24)은 감마 방사선조사 동결건조 동종반월판(lyophilized gamma-sterilized allografts) 과 심 냉동 동종 반월판(deep-frozen allografts)을 양에 이식한 결과를 보고하였으며 Mikic 등23)은 25례의 신선 동 종 반월판을 개에 이식하여 18 례에서 완전 치유, 3 례에서 불완전 치유의 소견을, 3례 에서는 섬유 혈 관 조직으로 치유되었다고 보고하였다. Cummins 등11)은 16례의 토끼를 이용한 실험을 통하여 전례에 서 반월판 연골 주변의 완전 치유 소견을 관찰하였 으나 2례에서는 술 후 3개월에 이식된 반월판 연골 이 외측으로 돌출되는 소견을 관찰하였다고 보고하 였다. Tachibana37)도 이식 후 4주째에 비슷한 소 견을 얻었으며 이식된 반월판 연골 내의 세포의 소 견이 활액막과 연골 주변의 결합 조직에서 유래한 것이라고 하였다. Jackson 등18)은 염소를 이용한 실험에서 이식 후 4주에 증여 개체의 DNA는 발견 할 수가 없었고 숙주의 DNA로 완전히 대치되어 있 었다고 보고하였다. Arnoczk3) 등은 개에 극저온 냉동(cryopreserved) 보관된 반월판 연골을 이식 하여 술 후 6개월에 정상적인 형태의 세포와 단백다 당(proteoglycan), 관절낭과 활액막에서 기원하는 혈관을 관찰하였다. Arnoczky 등1)은 개를 이용한 다른 실험에서 심냉동 연골 이식 후의 세포 변화에 대하여 관찰하였는데 주위 조직과의 치유는 완전하
게 이루어지나 동결 과정을 통하여 연골 내의 모든 세포가 죽게 되고 콜라겐을 포함한 구성 물질의 변 화가 관찰되었으며 6개월 후에 숙주의 활액막에서 기원하는 세포로 대치되었다. Mikic 등23)은 개에 이 식한 연골 조직에서 술 후 8개월과 12개월에 세포의 수가 감소된 것을 확인하였고 Jackson 등19)은 염소 에 이식한 반월판 연골의 형태가 처음에는 잘 유지 되었으나 술 후 6개월에 수분 함량의 증가와 세포외 기질 내의 요산의 증가를 관찰하였으며 이는 퇴행성 변화를 의미하는 것이라고 하였다. Szomor 등36)은 양을 이용한 실험에서 술 후 4개월에 이식된 8례의 내측 반월판 연골이 주위의 활액막과 치유가 잘 된 것을 관찰할 수 있었으나 모든 이식된 반월판 연골 에서 섬유소양(fibrinoid) 변성 및 세포 수의 감소 등을 관찰 하였다고 하였다. Bylski-Austrow4)는 염소에 반월판 연골을 이식한 후 6개월에 불완전한 치유 소견과 8개월에 이식된 반월판 연골의 중앙부 에서 세포를 발견할 수 있었지만 반월판 연골의 체 중 부하 기능이 부분적으로만 유지되었다고 하였다.
반면에 개에 이식된 극저온 냉동 반월판 연골에서 인장강도나 탄성계수 등의 역학적인 특성은 술 후 6 개월 에서 정상치와 유사한 정도로 유지되었다는 보 고도 있다. Canham 과 Stanish7)은 개에 이식된 반월판 연골의 위축으로 인하여 경골 관절면을 덮는 면적이 1/2로 감소되는 것을 보고하였다. Rijk 과 Van Noorden30)는 반월판 연골 절제술 후 즉시 신 선 반월판 연골 이식을 한 군과 절제술 후 6주째에 반월판 이식을 시행한 군을 비교하였는데 6주째에 시행한 군의 2례에서 완전히 변성된 소견을 보였으 나 두 군 사이에서 조직학적인 차이는 없었다고 하 였다. 그러나 즉시 시행한 군보다 지연 시행된 군에 서 이식물의 위축이 더 관찰된 것을 확인할 수 있었 다고 보고하였다. 이상의 여러 실험 결과를 볼 때 이 식된 반월판 연골의 치유는 기대할 수 있으나 반월 판 연골의 위축, 세포 수의 감소, 생화학적인 변화, 장기간의 생존 여부에 대하여는 아직 불확실하며 더 많은 연구가 이루어져야 할 것이다.
2) 동종 반월판 연골 이식의 임상 결과
대부분의 임상 연구 결과는 연구 대상의 수가 적
고 환자 선택 기준 및 수술 방법, 추시 기간의 차이, 결과 평가 방법의 차이 등의 여러 가지 문제점을 갖 고 있다. Garret14)은 증상과 이학적인 소견만으로 결과를 평가하는 데는 문제가 많다고 지적하였고 객 관적인 평가를 위하여 2차 관절경 검사 및 자기공명 촬영을 권유하였다. Milachowski25)는 22례(16례 의 동결건조 반월판 연골, 6례의 심냉동 반월판 연 골)에서 내측 반월판 연골을 전방십자인대 재건술과 동시에 시행하여 14개월째에 추시한 결과 3례 (1례 의 신선 냉동 반월판 연골 / 2례의 동결건조 반월판 연골)에서 실패하였다고 보고하였는데 이는 아마도 관절의 안정성 여부가 결과에 영향을 끼쳤을 것이라 고 생각하였다. 최근에 Wirth42) 등은 위 연구 대상 을 술 후 14년에 다시 평가하여 임상적인 결과가 악 화된 것을 확인하였다. 일반적으로 심냉동 반월판 연골 이식이 동결건조 반월판 연골 이식의 결과에 비하여 좋은 결과를 보였으나 두 군 사이에서 뿐만 아니라 비교를 위한 단순한 반월판 연골 절제 군과 의 사이에서도 통계학적으로 의미 있는 차이는 볼 수 없었다고 하였다. Zukor 등43)은 26명의 환자에 서 28례의 신선 반월판 연골과 골연골 이식을 시행 하여 4.5년 추시 결과 75%에서 좋은 결과를 얻었다 고 보고하였다. Garrett14)은 6례에서는 단독 반월판 연골 이식을, 37례에서는 전방십자인대 재건술이나 절골술을 시행하여 2년 추시가 가능하였던 28례 중 에서 20례에서는 이상 소견을 발견할 수 없었다고 하였다. Carter8)는 38명의 환자에서 46건의 이식을 시행하여 술 후 24 개월에서 73개월 사이에 관절경 검사를 시행하였는데 그 중 4례의 반월판 연골 위축 과 4례의 실패를, 32명의 환자에서는 증상의 호전을 경험하였다고 보고하였다. Ryu 등32)은 25례의 환자 (외측 16/내측 10/12례에서는 전방십자인대 재건술 을 동시에 시행)에서 12개월에서 72개월 추시한 결 과 현저한 동통의 감소 및 기능의 호전을 보였고 10 례에서 시행한 2차 관절경 검사에서 5례에서는 정 상, 3례에 약간의 위축, 2례에서 연골 파열 소견을 관찰하였다. Veltri39)는 14례의 환자에서 6례의 외 측, 6례의 내측, 2례에서 양측 반월판 연골 이식술을 시행하였다. 이 중 10명은 전방십자인대 재건술, 1 명은 후방십자인대 재건술, 1명에서는 전후방십자인
대 수술을 동시에 시행하여 2명에서는 술 후 8개월 째에 계속적인 관절면의 통증을 호소하였고 6개월 이상된 11명의 환자 중 증상을 호소하였던 7례에서 시행한 2차 관절경 검사에서 5례에서 완전한 치유를 확인하였다. Goble 등16)은45명의 환자에서 47례의 극저온 냉동 반월판 연골 이식을 시행하여 술 후 2년 째에 18례의 환자 중에서 17례에서 동통의 감소와 기능 회복을 볼 수 있었으며, 2차 관절경 검사를 시 행한 13례의 환자 중 10례에서 정상적인 반월판 연 골 형태 및 기능을 관찰할 수 있었다. 그 중 8례에서 시행한 조직검사에서는 평균 80%에서 반월판 연골 의 생존을 확인할 수 있었다. Noyes 등27)은 82명의 환자에서 96례의 방사선 조사 신선 냉동 반월판 연 골을 이식하여 술 후 24개월에 29례에서 실패를 확 인하여 제거하였다. 모든 96례에서 관절경 검사나 자기공명촬영을 하였는데 그 중 22% 에서 완전 결 합, 34%에서 부분 결합, 44%에서 실패 소견을 관찰 할 수 있었다. Verdonk40)는 51명의 환자에서 54례 의 신선 동종 반월판 연골 (26내측/22외측/3례에서 양측) 을 이식하여 평균 4.5년 추시를 하였다. 그 중 35례에서는 반월판 연골 이식술만을, 14례에서는 동 시에 경골의 외반 절골술을 1례에서는 전방십자인대 재건술을 시행하였고 다른 1례에서는 외측 반월판 연골 이식과 함께 대퇴골의 내반 절골술을 시행하였 다. 임상결과를 보면 동통의 경우에 83%에서 술 전 과 술 후 의미 있는 증상의 호전을 보였다. 그러나 시 간이 경과할수록 특히 5년과 6년째에 임상 증상이 악화되는 것을 볼 수 있었다. 술 후 2개월에서 73개 월째에 34명의 환자 39례에서 자기공명촬영을 시행 하여 65%에서 이식된 반월판 연골의 전각을 확인할 수 없었지만 80%의 환자에서 정상적인 반월판 연골 의 형 태 와 후 각 의 위 치 를 확 인 할 수 있 었 다 . Stollsteimer34)는 22명의 환자(12외측/11내측) 에 서 극저온 냉동 반월판 연골을 이식하여 1년에서 5 년 추시 결과 전례에서 증상이 호전되었다고 하였 다. 자기공명촬영 사진 상 건측과 비교하여 37%에 서 반월판 연골의 위축 소견을 관찰하였다. Van Arkel과 De Boer38)는 23명의 환자에서 25례(외측 14례, 내측 7례, 양측 2례)의 극저온 냉동 반월판 연 골을 이식하여 평균 3년 추시결과 3례에서 실패 소
견을 관찰하였다. Cameron 과 Saha6)는 단일 구획 의 진행된 관절염의 소견이 있는 63명의 환자에서 67례의 감마 방사선 조사된 심냉동 동종 반월판 연골 (내측 37례/외측 30례)을 이식하였는데 이 중 21례 는 단독 이식을, 5례에서는 전방십자인대 재건술, 34 례에서는 절골술을, 7례에서는 내측 반월판 연골 이 식술과 근위 경골 외반 절골술 및 전방십자인대 재건 술을 동시에 시행하였다. 1년에서 5.5년 추시 결과 87%에서 양호 이상의 결과를, 3년 이상된 환자의 85%에서 양호 이상의 결과를 보였다고 하였다.
Rath 등29)은 18례의 환자(15내측/7외측)를 평균 54 개월 추시한 결과 증상의 호전이 있었으나 10명에서 시행한 2차 관절경 검사에서는 8례에서 증상이 동반 된 반월판 연골의 파열소견이 관찰되어 그 중 6례에 서 부분 절제술을 2례에서 완전 절제술을 시행하였 다. Cole 등10)은 20례의 환자에서 International Knee Documentation Committee (IKDC) 슬관 절 기능평가법을 이용한 2년 추시 결과 12례에서 거 의 정상, 4례에서 정상, 관절염 소견이 심하였던 4례 에서 실패의 소견이 관찰되었다. Rodeo 등31)은 28 례의 환자에서 시행한 조직검사 결과 활액막에서 기 원한 것으로 추정되는 세포로 재배열되며 이런 세포 의 재배열 및 재혈관화에 의하여 세포외 기질이 재 성형되는 소견을 볼 수 있었고 이러한 재성형이 연 골조직을 약화시켜 손상에 더 취약하게 만든다고 하 였다.
결론적으로 대부분의 초기의 임상 결과에 의하면 이식된 반월판 연골의 치유나 슬관절 기능의 회복을 기대할 수 있지만 장기적인 증상의 회복 및 관절면 의 퇴행성 변화를 감소시키거나 약화시킬 수 있는 지에 대한 장기적인 추시가 필요하다.
2. 동종 반월판 연골의 보존
동종 반월판 연골은 신선(fresh), 심냉동(deep- frozen), 동결건조,(lyophilized), 극저온 냉동보 존(crypreserved)된 반월판 연골의 형태로 사용이
가능하다11,19,20,30). 현재까지 신선 동종 반월판 연골은
살아있는 다량의 세포를 함유하므로 가장 이상적인 형태의 이식물로 여겨지고 있다. 여러 연구에 의하
면 살아있는 연골 세포는 이식 후 세포외 기질과 기 계적 특성을 유지하는데 유용한 효과를 갖고 있는 것으로 알려져 있다. Verdonk40)는 36명의 환자에 서 40례의 신선 반월판 연골을 이식한 후 전례에서 MRI와 12례에서 관절경 검사를 시행하여 정상적인 반월판 연골이 유지되는 것을 확인한 바 있다. 그러 나 임상에서는 신선 동종 반월판 연골의 사용이 제 한되어 있으며 공여자와 수혜자의 정확한 크기를 맞 추는 것이 불가능하므로 이러한 형태의 동종 반월판 연골의 사용에는 제한이 따른다. 또한 적절한 2차적 인 멸균 과정을 거치지 않은 이식물의 경우에 질병 의 전염 가능성이 높다. 반면에 Jackson 등20)은 염 소에 반월판 연골을 이식한 후 4주째에 DNA를 분 석하였는데 공여체의 DNA가 숙주의 DNA로 모두 대체 된 것을 확인 하였으며 이는 DeBeer 등12)이 관찰한 극저온 동종 반월판 연골 이식 후 1년째에 95%의 세포가 숙주의 것으로 대체되었다는 소견과 일치하는 것으로 이러한 소견으로 볼 때 이식 당시 에 세포의 생존 여부가 반드시 필요한 것인지에 대 한 의문점을 제기하게 된다.
심냉동과 동결건조 과정에 의하여 결체조직 내의 살아있는 세포가 파괴되며 조직적합항원(histo- compatibility antigens)의 변성이 일어나 동결 동 종이식물의 면역반응이 약화된다. Milachowski25) 등이 시행한 임상 연구에서 보면 22명의 환자 중 15 명에서 시행한 2차 관절경 검사에서 5례의 심냉동 동 종 반월판 연골중 1례, 10례의 감마 방사선 조사 동 결건조 반월판 연골 중 9례에서 반월판 연골이 수축 되었고 그 중 1례는 완전히 손상되었다고 보고하였 다. 모든 동결 건조된 반월판 연골은 48주째에 재성 형되고 완전히 재혈관화된 반면에 동결 이식물은 거 의 그런 변화를 발견할 수 없었다고 하였다. 이러한 동결 건조된 연골의 재성형 과정이나 현저한 크기의 감소는 동물 실험에서도 관찰된 바 있다24). 또한 감마 선 조사가 동결 건조된 연골의 불량한 결과에 어느 정도 영향을 미칠 수도 있다. 또한, 동결건조 반월판 연골을 사용한 경우에 동결 혹은 신선 동종 반월판 연골보다 활액막염이나 관절 삼출액이 더 많았다는 보고도 있다25). 반월판 연골의 수분 함량의 변화, 부 종, 크기 변화 등으로 동결 건조 반월판 연골의 경우
에 정확한 크기 측정이 어려우며, 이런 이유로 동결 건조 방법은 반월판 연골의 처리에는 적당하지 않은 방법으로 여겨진다.
극 저 온 냉 동 방 법 (Cryopreservation)은 dimethyl sulfoxide 나 glycerol을 이용한 방법 으로 부분적으로나마 세포막의 보존 및 공여체의 연 골 세포의 생존을 가능하게 한다. 그러나 저장 기간 이 길어질수록 살아있는 세포의 수는 감소하게 된 다. 또한 2차 소독 방법은 세포의 생존에 영향을 주 기 때문에 사용할 수 없다. 이로 인한 질병의 전파 위험성이 증가할 수 있다. Fabbriciani 등13)은 염소 를 이용하여 극저온 냉동 동종 반월판 연골와 심냉 동 동종 반월판 연골을 비교한바 두 군 사이에서 모 양이나 치유의 차이는 없었다고 하였다. Arnoczky 등2)은 개를 이용한 실험에서 술 후 6개월에 이식된 극저온 반월판 연골의 물리적인 특성은 정상의 것과 유사하였다고 하였다. 현재로서 극저온 반월판 연골 의 가공비용이나 기술적인 문제에도 불구하고 심냉 동 보존 동종 반월판 연골과 극저온 보존 동종 반월 판 연골의 결과는 유사하다. Glutaraldehyde는 연 골 세포에 유독한 물질이지만 콜라겐 기질을 보존하 기 때문에 이것을 이용하여 보관된 반월판 연골을 이용한 여러 연구 결과가 보고된 바 있다. Canham 과 Stanish7)는 Glutaraldehyde로 처리된 반월판 연골을 개를 이용하여 실험한 결과 불량한 결과를 얻었다고 하였으며 이 소견은 Power28)의 결과와 유 사한 것으로 Power의 결과를 보면 술 후 12주째에 반월판 연골의 위축 및 변성의 소견을 보였다고 한 다. 그 외에 독성 물질이 반월판 연골 내에 남아서 만성 활액막염을 유발하였다는 보고도 있다19). 이러 한 이유로 Glutaraldehyde은 더 이상 사용하지 않 는다.
결론적으로 동종 반월판 연골 이식에서 세포의 생 존 여부가 미치는 영향에 대하여는 아직 불확실하며 신선 동종 반월판 연골이나 극저온 보존 동종 반월 판 연골의 처리에 추가적으로 들어가는 비용이 더 좋은 결과를 얻는데 영향이 있는지에 대하여도 명확 한 근거가 없다. 반면에 동결 건조나 glutaralde- hyde로 처리된 동종 반월판 연골의 사용은 권유되 지 않는다.
3. 동종 반월판 연골에 대한 면역 반응
반월판 연골은 자체의 세포들이 밀집된 기질 내에 위치하기 때문에 면역에 반응하는 세포들에 접근하 기가 용이하지 않으므로 거부 반응이 거의 없는 것 으로 여겨지고 있다. 대부분의 임상과 실험 논문에 서 보면 동종 반월판 연골에서는 전신적인 혹은 국 소적인 면역 반응의 소견을 볼 수 없었다는 보고들 이 많다. 그러나, Hamlet 등17)은 극저온 보관 반월 판 연골의 급성 거부 반응으로 추정되는 증례를 보 고한 바 있다. 게다가 Wada41)는 쥐에서 면역 억제 없이 신선 동종 반월판 연골을 이식한 후 거부반응 에 대한 조직소견이 나타났으나 면역 억제를 한 경 우에는 이식 반월판 연골의 생존을 확인할 수 있었 다고 한다. Rijk 과 Van Noorden30)는 토끼를 이 용한 실험에서 Ochi77)의 결과와 유사하게 이식 반 월판 연골 주위에서 활액막의 증식 소견을 관찰하였 으나 동종 이식골의 거부반응은 관찰되지 않았다.
Van Arkel 등38)도 극저온 냉동 동종 반월판 연골 의 이식에서 유사한 조직 소견을 관찰하였으나 실제 임상적으로 면역 거부 반응은 나타나지 않았다.
Rodeo 등31)은 인간에 이식된 대부분의 동종 반월판 연골에서 면역학적으로 활성화된 소량의 세포(B, T 형 임파구)를 발견하였다. 이런 세포의 존재는 면역 반응이 반월판 연골의 치유, 관절 낭과의 결합, 재혈 관화에 영향을 미칠 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
동종골의 경우에 반월판 연골에 비하여 면역학적 으로 더 예민한 것으로 알려져 있다. 따라서 반월판 연골에 골편이 부착된 상태로 이식되는 경우에 면역 학적인 반응을 유발할 수 있는 위험도는 더 증가할 수 있다. 그러나 Zukor 등43)은 신선 반월판 연골과 골연골을 인간에 이식하였지만 평균 4.5년 추시에 아무런 중대한 면역학적인 반응을 관찰할 수 없었 다. 반월판 연골 이식에 있어서 면역 반응의 임상적 인 중요성은 아직까지 확실치 않으나, 일반적으로 면역 반응에 의한 이식 실패에 대한 증거는 없다.
4. 반월판 연골 이식에 따른 질병의 전파
다른 동종 이식에서와 마찬가지로 반월판 연골의
사용으로 질병의 전염 위험성이 있다. 동종 이식과 관련한 감염의 문제는 매우 심각하다. 심냉동이나 동결건조 방법은 혈액 제제 내의 HIV (human immunodeficiency virus)를 파괴하지 못하여 전 염의 위험성을 더욱 가중시킬 수 있다. 최근의 동결 동종 결체 조직에 의한 HIV의 전파의 위험도는 800만분의 1이다. HIV와 B형 간염과 같은 생명을 위협할 수 있는 질병으로 인하여 반월판 연골 이식 시의 2차 소독 방법에 대한 관심이 높아졌다. 감마 조사, 에틸렌을 비롯한 다른 화학 물질을 이용한 소 독 방법이 이용되어졌다. 그 중 감마조사 방법이 가 장 널리 사용되는 것으로서 2.4 mrad에서 HIV를 제외한 거의 모든 병원균을 없앨 수 있으며, 3.6 mrad 이상에서는 100만분의 1정도로 감염의 가능 성을 줄일 수 있다. 그러나 2.5 mrad 이상에서는 반 월판 연골의 기계적인 특성의 심각한 변화를 초래할 수 있다. 에틸렌 산화물(Ethylene oxide)은 최소 한 한 개 이상의 부산물(ethylene chlorohydrin ) 이 활액막염을 유발하여 그 사용이 억제되고 있다.
요 약
반월판 연골은 슬관절의 기능을 유지하고 관절 연 골의 퇴행성 변화를 예방하는데 중요한 역할을 한 다. 따라서 반월판 연골 손상 후 연골을 보존하기 위 한 여러 가지 술식이 이용되고 있고 동종 반월판 연 골 이식술도 그 중의 한 가지 방법으로 최근까지 이 식 반월판 연골의 치유, 세포의 변화, 세포외 기질의 구성, 면역 반응, 보존 및 소독 방법 등에 대한 여러 기초적인 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 또한 동물 및 인간에 대한 동종 반월판 연골 이식술의 많 은 긍정적인 결과가 보고되고 있다. 그러나 반월판 연골 이식술의 궁극적인 목표인 관절 연골의 보호 및 퇴행성 변화의 예방에 대하여는 아직까지 확실한 증거는 없는 상태이다. 대부분의 임상 연구 결과는 연구 대상의 수가 적고 환자의 선택 기준 및 수술 방 법, 추시 기간의 차이, 결과 평가 방법의 차이 등의 여러 가지 문제점을 갖고 있다. 그러나 현재까지의 여러 임상 결과를 보면 슬관절 반월판 연골 후의 동 통과 기능의 개선 등의 만족할 만한 연구 결과를 보
여 주고 있어 반월판 연골의 심한 손상으로 불가피 하게 많은 범위의 절제를 해야 하는 경우에는 고려 해 볼만한 가치가 있는 술식으로 여겨지며 여러 기 초 및 임상 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.
동종 골연골 조직 (Osteochondral Allografts)
슬관절의 국소적인 골연골 결손의 치료에 있어서 동종 골연골 조직의 사용에 대한 기초 연구 및 임상 적인 연구가 광범위하게 이루어지고 있다. 손상된 관절연골은 치유 가능성이 제한적이며 기계적인 특 성이 저하된 섬유연골로 대치되게 된다. 정상 관절 연골에서는 제2형 콜라겐 및 다량의 proteoglycan 이 존재하나 섬유연골의 경우에는 제1형 및 2형의 콜라겐 및 비교적 소량의 proteoglycan이 포함되 어 상대적으로 약한 기계적 특성을 보이게 된다. 또 한 섬유 연골은 시간이 흐름에 따라 퇴행성 변화를 일으키게 된다. 미세 절골술(microfracture) 등의 방법으로 섬유연골의 재생을 도모할 수 있으나 장기 적인 기능 유지에는 한계가 있다. 반면에 동종 골연 골 조직의 이식은 관절 골연골 결손에 있어서 하나 의 좋은 치료법이 될 수 있다.
동종 골연골 조직은 건강한 연골 조직과 골 조직 을 함께 이식할 수 있으며 가장 큰 장점은 관절면 표 면의 architecture를 유지할 수 있다는 것이다. 관 절면의 결손 시 관절면은 평평해지고 변형이 발생하 게 되며 이는 bony architecture가 유지되어야만 수복이 가능하게 된다. 신선 혹은 극저온 냉동보존 (cryopreserved)된 동종 골연골 조직에는 viable chondrocyte가 존 재 하 며 이 는 연 골 기 질 (matrix)생성에 도움을 주며 반면에 연골하골 (subchondral bone)은 무혈성 괴사를 통하여 scaffold 역할을 하며 후에 host bone으로 대치하 게 된다9).
1. 동종 골연골 조직의 보존
동종연골은 신선(fresh), 심냉동(deep-frozen), 동결건조,(lyophilized), 극저온 냉동보존(cryp-
reserved)된 골연골의 형태로 사용이 가능하다. 영 하 80도에서 유지된 신선 조직 내의 연골 세포는 동 결 과정에서 모두 파괴된다. 냉동 보존 방법은 동결 과정에서 연골 세포의 생존을 가능하게 하는 방법으 로 glycerol이나 dimethylsulfoxide로 처리하여 세포내의 ice crystal formation을 방지하는 방법 이다. 그러나 여러 연구 결과를 살펴보면 이런 방법 이 연골 기질 내에서 연골세포의 생존 능력을 유지 시킬 수는 있으나 약 20%~70% 정도로 제한되는 것을 볼 수 있다. 또한 표면에 존재하는 세포만이 냉 동 보존 방법에 의하여 보호가 된다. 이런 감소된 생 존 능력은 연골 기질내의 동결율(freezing rate)을 일정하게 유지하지 못하고, 세포 주위에 얼음 결정 이 생성되면서 세포막이 파괴되며, 냉동보존 과정에 서 glycerol이나 dimethylsulfoxide가 부적절하 게 침투되어 발생하게 된다.
신선 연골은 lactated Ringer 용액이나 조직배 양 배지(섭씨 4도 혹은 37도)에 단 5~7일 정도만 보 관할 수 있으며 이후 생존율이 떨어지게 된다. 동물 실험을 포함한 여러 실험실내 결과에 의하면 신선 연골이 심냉동 연골에 비하여 연골 세포의 더 높은 생존율을 보인다.
2. 동종 골연골에 대한 면역 반응
동종 골연골에 대한 host의 면역반응은 동종 골 세포와 연골세포의 표면에 존재하는 MHC Class I 과 II 항원에 의하여 시작한다. 그러나 연골세포에 대한 면연반응은 연골세포 주위에 있는 무혈성 연골 기질에 의하여 약화된다. 반면에 동종골 조직은 혈 액 및 골수 세포를 함유하며 이는 MHC cell-sur- face antigen을 express하여 면역 반응을 유도한 다5,9). 많은 연구 논문에 의하면 동종조직의 연골하 골 내부의 혈액이나 골수 세포를 강력한 세척이나 냉동, 심냉 등의 방법으로 파괴하면 면역반응을 감 소시킬 수 있다고 한다9).
3. 동종 골연골 이식의 임상적 결과
젊고 활동적인 환자에서 외상에 의한 국소적인 골
연골 결손에 신선 동종 골연골 조직의 이식의 임상 적인 결과는 72%~85%의 성공률을 보이고 있다.
Chu 등9)은 평균 나이 35.6세의 55명의 환자를 대상 으로 평균 75개월 추시 결과 76%에서 양호 이상의 결과를 얻었다고 하였다. Bugbee와 Convey 등5) 이 97례(평균 나이 34세)의 환자를 평균 50개월(범 위: 24~148개월) 분석한 결과를 살펴보면 염증이나 광범위한 관절염, 부정 정렬, 인대 손상에 의한 불안 정성 등이 동반된 경우에 불량한 결과를 얻었다고 하였다. Ghazavi 등15)도 대퇴골과 경골의 골결손이 동시에 나타났던 경우(bipolar osteochondral lesion)와 부정 정렬, 50세 이상 의 환자에서 불량 한 결과가 많이 나타났다고 보고하였다. 이상의 결 과를 보면 성공적인 결과를 얻기 위하여는 적절한 환자의 선택이 중요하며 하지의 부정 정렬이나 불안 정성이 동반된 경우에는 이식술을 시행하기 전이나 혹은 동시에 적절한 치료를 시행해야 원하는 결과를 기대할 수 있다.
결 론
동종조직은 슬관절의 인대, 연골 손상 및 그 외의 여러 관절의 인대 손상 치료에 있어서 유용한 대체 물로 사용할 수 있으며 근래에 국내에서도 그 사용 이 증가하는 추세이다. 또한 최근의 동종조직에 대 한 생물학적, 생역학적 연구 및 2차 멸균 방법 등에 대한 기초적인 연구가 활발하게 이루어지면서 동종 조직의 안정성 및 유용성이 확립되어가고 있다. 그 러나 동종조직은 편리하게 사용할 수 있는 반면에 항상 감염, 면역 반응 등의 위험성이 존재하므로 조 직의 안정성 확보에 만전을 기해야 한다.
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