염증 및 면역 말초신경병

Received: June 21, 2013 / Accepted: June 27, 2013 Address for correspondence: Jong Kuk Kim, MD, PhD

Department of Neurology, Dong-A University College of Medicine, 26 Daesingongwon-ro, Seo-gu, Busan 602-715, Korea Tel: +82-51-240-5260, Fax: +82-51-244-8338, E-mail: advania9@chol.com

염증 및 면역 말초신경병

동아대학교 의과대학 신경과학교실

김 종 국

Inflammatory and Immune Neuropathy

Jong Kuk Kim, MD, PhD

Department of Neurology, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea

KEYWORDS Auto-immune,

Guillain-Barre syndrome, Ganglioside,

Antibody

Inflammatory neuropathy is a wide range group of disease that is affected in peripheral nerves with inflammatory mechanisms. It includes infection, paraproteinemia, vasculitis and immune neuropathy.

Immune mediated neuropathy is a specific type of peripheral nerve disease that its mechanism is regarded as autoimmunity. It typically represented with Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Guillain-Barre syndrome is known to be the most frequent and important post-infectious neuromuscular disorder in recent days. It is divided into several types of acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy (AMAN), acute motor conduction block neuropathy (AMCBN) or other variants such as Miller Fisher syndrome (MFS) and pharyngeal-cervical-brachial variant (PCB). AMAN, AMCBN, MFS and PCB are regarded to be strongly associated with anti-ganglioside antibodies in the pathophysiology.

서 론

염증성신경병(inflammatory neuropathy)은 신경병이 발 생하는 기전에 주로 염증이 관여하는 다양한 여러 질환들 을 통칭한다. 여기에는 병인관계가 비교적 명확한 감염성 질환들과 자가면역 기전에 의해 발생하는 것으로 추정되 는 질환들을 포함한다. 감염에 의해 매개되는 대표적인 것 들로는 나병(leprosy), 라임병(Lyme disease), 후천성면역결 핍증에 동반되는 말초신경병, 대상포진 감염 등을 들 수 있다. 자가면역 기전에 의해 발생하는 것으로 알려진 것들로 는 사르코이드병(sarcoidosis), 길랑바레증후군(Guillain-Barré syndrome; GBS), 만성염증성탈수초다발신경병(chronic in-

flammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP), 다촛점 운동신경병(multifocal motor neuropathy; MMN) 같은 것 들이 있으며, 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa), 척-스트 라우스증후군(Chrug-Strauss syndrome), 베게너육아종증 (Wegener’s granulomatosis), 류마치스양관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌증후군(Sjögren syndrome), 홍반성낭창 (lupus erythematosus) 같이 혈관에 염증을 일으켜 신경병 을 야기하는 종류들이 있다. 이 외에도 면역에 관계하는 단 백질의 이상 발생 및 과잉 생산과 관계 있는 단세포군감마 글로불린병(monoclonal gammopathy)나 POEMS 증후군도 대표적으로 염증에 의해 말초신경병을 야기할 수 있는 예 에 해당한다.

면역매개신경병(immune mediated neuropathy)이라고 할 때는 말초신경 자체가 자가면역의 공격 대상이 되는 기전 에 의해 발생하는 것으로 알려진 국한된 몇 가지 말초신 경병을 지칭한다. 여기에는 만성 또는 급성의 여러 질환들 이 포함되는데, 대표적으로 GBS와 만성염증성탈수초성다 발신경병(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)을 들 수 있다. 광범위한 의미에서는 CIDP의 유사 희 귀 질환에 해당하는 다촛점운동신경병(multifocal motor neu- ropathy)이나 면역에 관계하는 단백질의 이상 발생 및 과잉 생산과 관계 있는 단세포군감마글로불린병(monoclonal gammopathy)도 포함할 수 있다.¹

말초신경병은 분류하는 체계가 복잡하고 원인이 매우 다양하기 때문에 적절한 시기에 진단하고 치료하는 것이 곤란할 때가 많다. 실제 환자를 만났을 때 시간에 따른 진 행 양상, 증상이나 징후가 분포해 있는 형태와 신경의 축 삭 또는 수초 중 어떤 것을 주로 침범하는 지와 같은 정보 를 알려진 유발 인자와 조합하여 추정해서 접근해 나가는 방법을 사용한다. 많은 종류의 말초신경병 중에서도 자가 면역에 의해 매개되는 질환들은 조기에 진단을 내리지 못 하는 경우 치명적인 경과를 초래하는 경우도 있지만, 적절 한 치료에 의해 좋은 경과를 보이는 예들도 많기 때문에 신경과의사의 입장에서 매우 중요한 부분을 차지한다. 따 라서 그 병리 기전을 이해하는 것은 향후 새로운 치료를 도입하는 데 있어서 매우 중요하다. 여기서는 면역매개 말 초신경병들 중에서도 상대적으로 흔하게 접할 수 있고 치 명적인 임상 경과를 밟을 수도 있으며 발생 기전이 비교적 잘 알려진 GBS를 중심으로 고찰하겠다.

본 론

GBS는 감염 후 급성의 이완성 마비와 알부민세포해리 (albuminocytologic dissociation)을 특징으로 하는 급성 면역 매개 말초신경병이다.² 이는 자가면역 기전을 바탕으로 하 는 염증성 말초신경병임이 가장 명확히 밝혀진 질환 중 하 나이다. 3분의 2 이상의 환자들이 다양한 종류의 선행 감 염이나 면역 유발 요인을 가지는 것으로 보고하기 때문이 다.^3,4 과거 오랫동안 GBS란 병명은 급성염증성탈수초다발 신경병(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy;

AIDP)과 같은 의미로 쓰여져 왔다. 이는 이름 그대로 이 질환의 특성을 반영하고 있는데, 급성으로 발생하는 염증 성 질환이며 말초신경의 광범위한 부위를 침범하면서 생 리학적으로 미엘린을 주로 파괴하는 탈수초의 양상으로 나타나는 것을 특징으로 한다.² 1980년대 말, 축삭형 GBS

라는 새로운 아형의 존재가 보고되었지만, 서구에서는 여 전히 AIDP가 GBS의 대표적인 예로서 여겨져 왔다.⁵ 이에 반해 중국과 일본을 중심으로 적지 않은 증례와 연구들 이 꾸준히 보고된 이래 축삭형 GBS는 급성운동축삭신경 병(acute motor axonal neuropathy, AMAN)으로서 AIDP와 는 구분되는 면역학적 및 전기생리학적 기전을 가지는 것 으로 인정받고 있다.^6-9

1. 급성염증탈수초다발신경병(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)

전형적인 GBS의 병리학적 조견은 말초신경계의 다촛 점성 단핵구세포의 침윤인데,¹⁰ 대식세포가 미엘린 막을 파괴하여 축삭만 남겨놓는 형태를 만든다. 이런 병리적 변화는 실험적자가면역신경염(experimental autoimmune neuritis; EAN)에서 보이는 현상과 거의 유사한 것으로 생 각되어 대부분의 연구들은 동물실험을 통해 이루어졌고 사람에서도 유사한 현상이 일어날 것으로 추정해 왔다.¹¹ 이에 따르면, 활성화된 T-림프구가 대식세포를 Schwann 세포와 미엘린막으로 불러모으는데 이로부터 유리된 ni- tric oxide radical과 같은 여러 가지 물질에 의해 Schwann 세포의 방어막이 손상되기 시작한다.¹² 정확한 그 기전이 나 단계를 알 수는 없지만 일부 사람의 부검 연구에서 얻 은 정보들을 바탕으로 어떤 항체가 보체 활성화의 도움 을 받아 Schwann 세포의 표면을 공격하는 것이 미엘린 수초가 파괴되는 시발점일 것으로 추정하게 하였다.¹³ 이 형태의 GBS에서 축삭이 손상되는 것은 면역에 의해 매 개되는 염증반응에 수반되는 이차적인 현상일 것으로 추 정한다.

실제 사람에서의 AIDP의 병리 현상을 확인할 효과적 인 방법은 없기 때문에 대부분의 연구들은 EAN에서의 정보를 바탕으로 하고 있다. EAN에서 말초신경의 미엘 린이 파괴되는 기전은 CD4+ T 세포의 의해 매개되는 대 표적인 미엘린 단백질인 P0, P2 또는 PMP22에 대한 면 역 작용이다.¹⁴ 초기 병변에서 T 세포가 활성화되고 이에 의해 여러 가지 사이토카인이 유리되며 대식세포를 활성 화하고 이차적으로 미엘린이 파괴되는 일련의 과정은 비 교적 명확한 것으로 생각된다. 따라서 이러한 미엘린 단 백질에 대한 어떤 종류의 자가 면역 기전이 존재할 것으 로 추정하지만 아직까지 사람에서 명확한 증거를 찾지는 못한 실정이다.^14,15

2. 급성운동축삭신경병(acute motor axonal neuropathy)

전통적으로 GBS에서 말초신경의 축삭을 침범하는 것은 심한 미엘린 손상에 의한 이차적인 현상으로 여겨졌었다.

그러나 이후 GBS 중에서 전형적인 형태로 여겨지던 AIDP 와는 다른 전기생리학적인 양상을 보이는 증례들이 점점 더 많이 보고되고 이들이 미엘린 수초보다는 주로 말초신 경의 축삭을 주로 침범한다는 사실이 밝혀지게 되면서 GBS라는 질환이 둘 이상의 병태생리적인 기전에 의해 발 생한다는 사실이 알려졌다.^5,6,16 이들은 주로 북부 중국에 서 여름과 가을에 걸쳐 젊은 남자에게서 집중적으로 발생 한 설사에 따른 사지마비 환자들을 관찰한 것에 근거한다.

그 무렵 이와 유사한 형태의 질환이 강글리오시드의 한 종 류인 GM1에 대한 자가항체에 의해 유발되며, 이는 선행하 는 Campylobacter jejuni 감염과 깊은 관계가 있다는 사실이 보고되었다.¹⁷ 이후 많은 유사한 보고들이 축적 되면서, 감 염 후에 발생하고 운동신경의 축삭을 침범하는 형태의 말 초신경병을 급성운동축삭신경병(acute motor axonal neuro- pathy; AMAN)이라고 부르게 되었다.

AMAN 환자들은 AIDP에 비해 질병의 경과가 더 빨리 진행하며 더 심한 경과를 보이기도 하나 때로는 더 빨리 회복되기도 한다.¹⁸ 전기생리학적으로 또 임상적으로 감각 신경은 손상을 입히지 않으면서 운동신경의 축삭을 주로 침범하여 탈수초에서 보이는 현상들과는 다른 형태의 변화 들이 관찰된다.¹⁹ 항 GM1, GM1b, GD1a 또는 GalNAc-GD1a 강글리오시드 항체가 높은 빈도로 발견이 되기 때문에 이 자가 항체들은 전기생리학적 소견에서 보이는 특징과 밀 접한 관계가 있는 것으로 여겨졌다.^20-22 병리학적으로는 미 엘린 간극이 늘어나고 간극 주변의 미엘린이 파괴되며 대 식세포가 축삭을 침범하여 결국 왈러변성이 일어나는 것 이 특징적이다.^21,23

신경세포막에 존재하는 글리코스핑고리피드(glycosphingolipid) 의 종류들인 GM1, GD1a, GD1b 등의 강그리오시드에 대한 항체가 AMAN을 일으키는 결정적인 인자라는 사실은 AIDP가 가지는 병인과 비교하여 중요한 의미를 가진다.

선행 감염을 일으키는 Campylobacter jejuni나 Haemophilus influenza 또는 Cytomegalovirus 같은 원인 인자의 세포 표 면에 가지고 있는 리포올리고당(lipo-oligosacharide)이 사람 에서 자가 면역 반응을 유발하여 항-강글리오시드 항체를 생성하도록 한다는 것이다.²⁴ 이러한 단순한 항원-항체 반 응은 명확한 인과관계를 설명할 수 있게 되었으며 이러한 사실들은 여러 동물실험들을 통해서 증명이 되었다.^25-27 또

한 급성기에 항-강글리오시드 항체를 증명하는 것은 진단 적 가치를 함께 가지는 것으로서 치료 방침의 설정에도 중 요한 의미를 부여할 수도 있게 되었다.

3. 길랑바레증후군에서 항-강글리오시드 항체 연관성의 증거

항-강글리오시드 항체가 이 질환을 일으키는 데 직접적 인 역할을 한다는 몇 단계의 증거가 있다.²⁸ 첫째는 역학적 으로 관계이다. 치료 목적으로 투여되었던 강글리오시드 가 항원으로 작용하여 자가면역 반응을 일으키면서 GBS 를 유발시켰을 가능성이다.²⁹ 둘째는 급성기 GBS 환자의 혈청에서 증상을 설명할 수 있는 특정 항-강글리오시드 항 체가 발견되고 시간의 경과에 따라 그 역가가 감소함을 증 명하는 것이다.³⁰ 셋째는 GBS를 일으키는 것으로 추정되는 항원으로서의 역할을 담담하는 강글리오시드와 유사한 구 조를 가진 물질을 감염원에서 찾아내는 것이다. 즉, 감염을 일으키는 바이러스나 세균으로부터 분자모방의 증거를 확 보하는 것이다. 여기에 가장 합당한 예가 Campylobacter je- juni이다.²⁴ 마지막으로, 이런 분자모방에 의한 자가면역 반 응 및 이로인한 신경계의 손상을 동물실험을 통해 증명하 는 것이다.^26,27

4. 항-강글리오시드 항체 발견의 의의

언급한 여러 단계의 발견을 통해 신경세포막이 가지고 있는 강글리오시드와 이에 대한 자가면역 반응이 GBS를 일으키는 것은 의심의 여지가 없게 되었다. 이를 바탕으로 항-강글리오시드 항체의 발견은 임상적으로 매우 중요한 몇 가지 의의를 가진다. 비록 모든 GBS가 아닌 AMAN이 나 밀러피셔증후군(Miller Fisher syndrome, MFS)과 같은 특정 아형에 해당되는 것이라 하더라도 이와 관련 있는 여 러 질환들의 병태생리에서 핵심적인 부분을 이해할 수 있 게 된 것이다.³⁰ 그 중 첫 째는 과거 이해할 수 없었던 전기 생리학적 현상을 설명할 수 있게 된 점이다. 항-강글리오 시드 항체 양성의 GBS에서 나타나는 AIDP로 만은 설명할 수 없었던 운동신경의 전도차단이 축삭 주변의 미엘린 구 조물의 부분적인 손상에 의해 발생할 수 있고 이는 AMAN 의 경과 중 한 부분일 수 있다는 것이다.^31-34 이런 독특한 신경손상 현상이 전기생리학적인 측면에서는 주로 신경전 도속도는 완전히 정상이면서 시간분산은 거의 동반하지 않고 전도차단이 주된 형태로 나타난다고 하는 점에 착안 하여 기존의 탈수초현상이나 축삭변성과는 다른 급성운동

전도차단신경병(acute motor conduction block neuropathy, AMCBN)이라고 하는 새로운 질환의 영역을 대두시키게 된 근거가 되었다.³¹ 실제로 서양에서의 결과들과 비교하 여 한국을 비롯한 아시아권에서 발견되는 GBS는 이런 형 태의 전기생리학적 양상으로 나타나는 경우가 매우 높은 빈도를 차지한다.³⁵ 심지어 최근에는 AMCBN이나 AMAN 에서 주로 침범되는 병리현상의 부위가 신경의 결절(node) 주변임에 착안하여 이러한 형태의 질환들을 결절병증 (nodopathy) 또는 결절주변병증(paranodopathy)이라고 부르 는 것을 제안하기도 하였다.³⁶ 둘째는 다른 질환으로는 설 명하기가 곤란한 (특정 뇌신경 마비만 동반하거나 선행감 염이 불명확한 경우, 그리고 불완전한 증상 및 징후를 가 진 MFS에서와 같이) 특이한 증상을 가진 증례들을 GBS와 같은 병태생리를 가진 아형으로 진단할 수 있게 해 준다는

점이다.^37,38 마지막으로, 새로운 치료에 대한 정보 제공이

다. GBS는 그 아형에 관계없이 면역글로불린이나 혈장교 환술이 동등한 효과를 가지는 것으로 잘 알려져 있다.³⁹ 비 록 AIDP의 경우에는 그 병태생리를 아직 잘 모르고 있긴 하지만 AMAN에서는 항-강글리오시드 항체 및 보체활성 화와 연관한 랑비에르 결절 주변의 축삭 손상이 일어나는 독특한 기전을 생각한다면, 그에 맞는 특별한 치료법이 개 발되기를 기대해 볼 만할 것이다.^40-44

5. 최근의 발견들

최근에는 강글리오시드 복합체(ganglioside complex;

GSC)에 대한 항체에 대한 개념이 대두되었다. 이는 임상 양상을 고려했을 때는 항체가 양성으로 나올 것으로 예상 되었지만 단일 항체에 대한 검사에서는 음성이었으나 강 글리오시드의 몇 가지 조합의 복합체에 대한 항체가 강한 양성으로 나온 증례들을 발견한 것에 기인한다.^45,46 이 복 합 항체 중 특히 GD1a/GD1b와 GD1b/GT1b에 대해 양성인 증례들은 호흡마비에 병발한 기계호흡 의존도와도 높은 인과관계를 보여서 질병의 중등도를 다른 면에서 설명할 수 있는 정보를 제공하는 의미도 있다. 실제 GM1이나 GD1b 강글리오시드는 그 각각이 운동신경이나 감각신경 에 골고루 분포해 있는 것으로 알려져 있는데 이 항체들에 대해 양성인 증례들이 분명히 서로 다른 임상 양상을 보이 는 것은 복합항체와 같은 삼차원적 구조의 차이에 기인할 가능성도 있을 것으로 추정한다.⁴⁷ 실제 인체 내에서는 또 다른 단백질이나 지질들이 강글리오시드와 함께 좀 더 복 잡한 구조의 변화를 일으켜 이들이 항원항체반응의 결정 적인 역할을 할 수도 있음을 추정할 수 있으나 현재와 같

이 단일 항원에 대해서만 시행되는 일반적인 검사 체계로 알아내기에는 한계가 있다.⁴⁶

결 론

GBS는 최근 20년간의 발견으로 많은 부분의 병태 생리 를 이해할 수 있게 되었다. 특히 강글리오시드와 이에 대 한 자가항체의 발견이 중요한 부분을 차지한다. 향후에는 이와 관련한 지식들이 새로운 치료법의 발달에도 영향을 미칠 것으로 기대한다.

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