대한소화기학회지 2009;53:5-14 □ REVIEW □
연락처: 김동준, 200-704, 강원도 춘천시 교동 153 한림대학교부속 춘천성심병원 내과 Tel: (033) 240-5646, Fax: (033) 241-8064 E-mail: [email protected]
Correspondence to: Dong Joon Kim, M.D.
Center for Liver and Digestive Diseases, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University Medical Center, 153, Gyo- dong, Chuncheon 200-704, Korea
Tel: +82-33-240-5646, Fax: +82-33-241-8064 E-mail: [email protected]
독성 간손상의 평가
한림대학교 의과대학 내과학교실, 한림대학교의료원 소화기병센터
김 동 준
The Assessment of Toxic Liver Injury
Dong Joon Kim, M.D.Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine and Center for Liver and Digestive Diseases, Hallym University Medical Center, Chuncheon, Korea
Liver injury due to prescription and nonprescription medications is a growing medical, scientific and public health problem. Drug-induced liver injury (DILI) is the single most common reason for regulatory actions, including fail- ure of approval, removal from the marketplace and restriction of prescription. Worldwide, the estimated annual in- cidence rate of DILI is 13.9-24.0 per 100,000 inhabitants. At the same time, there is increasing concern about the potential risk for hepatotoxicity from complementary and alternative medicines (CAM) including herbal prod- ucts because they are unregulated and not standardized with regard to their contents. Determining hepatotoxicity remains a major challenge in clinical practice due to a lack of reliable markers. The RUCAM/CIOMS scale have been proposed to establish a causal relationship between offending drug and liver injury. The efforts of Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN, USA) directed toward the development of an abridged instrument in evaluating suspected drug-induced hepatotoxicity were presented at the National Institute of Health (NIH) Workshop, titled “Drug-induced liver injury: Standardization of nomenclature and causality assessment”, December, 2008. The main contents of the presentations and discussions at the NIH workshop are introduced in this article.
This fine-tuned operations of RUCAM/CIOMS scale would enable a more confident assessment of causality and facilitate the collection of bona fide cases of drug-induced hepatotoxicity in Korea. Several demanding tasks for the near future in Korea are also proposed at the end. (Korean J Gastroenterol 2009;53:5-14)
Key Words: Drug toxicity; Liver toxicity; Toxic hepatitis; Drug induced liver injury; RUCAM scale
서 론
독성 간손상은 환자, 의사, 제약회사, 정부 모두에게 어려 움을 주는 문제 중 하나이다. 무엇보다도 독성 간손상을 진 단하는 지표(specific clinical findings and biomarker)가 없기 때문에 진실을 나타내줄 널리 인정되는 표준(gold standard)
이 없어, 다른 원인을 배제하고(diagnosis of exclusion) 확률 적인 원인평가(probablistic causality assessment)를 하기 위한 진단도구(diagnostic scale)에 의해 판정(adjudication) 또는 평 가(assessment)가 이루어지기 때문이다. 또한 독성 간손상의 주된 기전에 특이반응(idiosyncracy)이 있으므로 개개인의 감 수성이 각각 다를 뿐 아니라 한 개인에서도 간손상 발현 여
6 대한소화기학회지: 제53권 제1호, 2009
부와 시간이 일정치 않아 약물의 개발, 허가, 시판 과정, 간 손상 기전의 이해, 위험 관리, 증례의 발견과 진단에 어려움 을 맞게 된다.1-6
간손상은 ALT＞3xULN (upper limit of normal), alkaline phosphatase＞2xULN, 또는 total bilirubin＞2xULN (ALT나 alkaline phosphatase 상승을 동반한 경우) 중 하나가 있는 것 으로 정의된다.4
본 론
1. 독성 간손상의 연구방법
독성 간손상이 어느 정도 발생하며 얼마나 중요한지를 이 해하려면 근거가 있어야 한다. 가장 신뢰할 수 있다고 간주 되는 근거인 무작위임상시험(randomized clinical trials, RCT) 에서도 수천 명을 대상으로 임상시험을 하여도 검증력이 충 분하지 못해 심한 독성 간손상을 발견하지 못하는 경우가 많다. 미국의 정부기관(US DHHS, FDA, CDER, CBER)에서 신약을 심사할 때 독성 간손상의 선구자인 Hyman Zim- merman이 언급한 내용의 기준을 수정한 Hy의 법칙(Hy's law)이라는 경험칙을 아직도 중요한 심사기준으로 삼고 있 는 것도 이 때문이다. Hy의 법칙이란 약물을 투여 받은 사 람이 다른 이유 없이 ALT 또는 AST가 정상의 3배 이상 증 가되어 있으면서, 동시에 담즙정체의 소견 없이(alkaline phosphatase가 정상의 2배 이하) total bilirubin이 정상의 2배 (또는 3배) 이상 증가를 보이면 사망률이 최소 10%에 이르 는 위중한 간손상이 있음을 의미한다는 것이다. 즉, 담즙정 체형 간손상 때는 황달이 있어도 거의 사망이 없는데 반해 간세포형 간손상에서 황달이 있으면 사망률이 높음을 의미 한다.7
두 번째로 근거가 될 수 있는 것은 대부분의 나라에서 시 행되고 있는 자발적인 이상반응 보고체계이다. 그러나 이 자발적인 보고체계는 진단의 정확성이 확보되지 못한 점과 보고가 많이 누락되는 것(large underreporting)이 중요한 제 한점들이다.8,9
세 번째로 근거가 될 수 있는 것으로 심사를 거친 증례보 고나 논문인데, 이런 보고와 연구는 일반적으로 충분한 노 출(1-10 million patient-years)이 있어야 하며, 학술지의 관심 과 능력에 의해서도 영향을 받게 된다. RCT 이외의 연구방 법으로 코호트 연구(cohort study)와 증례-대조군 연구(case- control study)가 있다. 코호트 연구는 충분한 노출이 있어야 비로소 의미 있는 결과를 도출할 수 있다. 우리나라의 특정 학문 분야에서 짧은 기간에 수백 명을 대상으로 한 연구를 근거로 투여된 약물이 ‘부작용이 전혀 없으며 안전하다'고 주장하는 것은 독성 간손상과 연구방법에 대한 이해가 크게
부족하기 때문이다. 증례-대조군 연구도 역학 연구에서 사 용할 수 있는 방법으로 odds ratio를 산출할 수는 있지만 약 물과 관련하여 절대적인 위험도를 알아낼 수는 없다.
네 번째 근거는 전향적인 독성 간손상 등록사업(registry) 이다. 독성 간손상에서 등록사업이 특히 중요한 이유는 위 에서 설명한대로 일반적인 연구방법으로 그 실체를 파악하 기가 어렵기 때문인데, 등록사업은 가장 현실적인 대안이 된다. 간독성은 신약 개발과 초기 마케팅 과정에서 중요한 문제 중 하나(대표적인 예로 bromfenac,3 troglitazone10)이므 로 신약개발을 국가지원사업으로 진행할 때 간독성에 대한 체계적인 감시체계 구축은 필수적이다. 현재 유럽과 미국 등에서 독성 간손상의 국가 등록사업이 시행되고 있으나 아 직 우리나라에서는 계획되지 못하고 있는 상태이다.11
2. 독성 간손상의 역학
우리나라에서 2005년 5월부터 2007년 5월까지 전국의 17 개 대학병원에서 독성 간손상에 대한 전향적인 증례수집이 최초로 시행되었는데,12 각 병원의 연구자들이 등록한 입원 증례(396 증례)에 대해 원인귀속(attribution of causality)과 독 성 간손상의 진단을 검토위원회(review board)에서 결정하여 최종적으로 총 371증례를 수집하였다. 독성 간손상의 원인 물질로는 한약이 가장 많아 40.2%였고, 다음이 상용약 27.2%, 건강기능식품 13.7%, 민간요법 10.8%, 복합원인 8.2% 순이었다. 371예 중 28예가 RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) scale (RUCAM, Table 1)의 시 간적인 기준에 맞지 않았는데, 이 중 상용약에 의한 경우는 4예뿐이었다. 또 5예에서 사망하거나 간이식을 받았는데, 이 중 상용약(propyl thiouracil)이 원인이었던 경우는 1예였 다. 발생 환자수를 외삽하면 우리나라에서 연간 3,500여 명 이 독성 간손상으로 2, 3차 병원에 입원하는 것으로 추정되 었다. 이 연구에서는 한약이 가장 흔한 위중한 독성 간손상 의 원인이었지만 대부분의 경우 처방전 확인이 불가능하여 구체적인 원인물질을 알 수 없었다. 또 한약, 건강기능식품, 민간요법이 원인인 경우에 RUCAM을 진단도구로 사용할 때 독성 간손상에 대한 이전 보고가 미미하여 실제보다 필 연적으로 저평가되며, 또 이들이 낮은 농도로 장기간에 걸 쳐 복용되는 경우가 많아 약물 투여종료와 증상발현 사이의 시간이 긴 경우가 적지 않아 향후 우리나라 현실에 맞는 RUCAM scale의 조정이 필요함을 알게 되었다. 부언하자면 한약이 가장 흔한 원인이기는 하지만, 한약 그 자체(per se) 가 원인인지, 한약의 오남용(misuse and abuse)이 원인인지, 싱가포르에서 보고된 대로 의도적으로 다른 물질을 섞는 (adultration) 것이 문제인지, 제멋대로 유통되고 있는 한약재 의 오염(contamination)이 문제인지는 불분명하다.
프랑스에서 시행된 한 전향 연구(81,000명, 3년)에 의하면
김동준. 독성 간손상의 평가 7
Table 1. RUCAM (CIOMS) Scale
간세포형 담즙정체형과 혼합형 평가
1. 증상발현까지 시간 점수 증례
합당치 않음
투여시작 전 증상발현 투여시작 전 증상발현
관련없음 종료 15일 후 증상발현
(서서히 대사되는 약제 제외)
종료 30일 후 증상발현 (서서히 대사되는 약제 제외)
알 수 없음 증상발현까지의 시간에 대한 정보가 없을 때 불충분한 자료
투여시작부터 시간 최초투약 재투약 최초투약 재투약
a. 시사적임 5-90일 1-15일 5-90일 1-90일 ＋2
b. 합당함 ＜5일, ＞90일 ＞15일 ＜5일, ＞90일 ＞90일 ＋1
투여종료부터 시간 최초투약 재투약 최초투약 재투약
a. 합당함 15일 이하 15일 이하 30일 이하 30일 이하 ＋1
2. 경과 ALT 최고치와 ULN과의 차이 AP (TB)최고치와 ULN과 차이 약물투여 종료 후
a. 대단히 시사적임 8일 이내에 50% 이상 감소 적용사항 없음 ＋3 b. 시사적임 30일 이내에 50% 이상 감소 180일 이내에 50% 이상 감소 ＋2
c. 합당함 적용사항 없음 180일 이내에 50% 미만 감소 ＋1
d. 결정하기 힘듬 정보가 없거나 30일 이후 50% 이상
감소 지속되거나 증가 또는 정보 없음 0
e. 약제역할에 반함 30일 이후에 50% 미만 감소 또는 재
증가 적용사항 없음 −2
투여지속 시 결정불가 모든 상황 모든 상황 0
3. 위험인자 알코올(존재, 결여) 알코올 또는 임신(존재, 결여) ＋1, 0
환자나이 55세(이상, 미만) 환자나이 55세(이상, 미만) ＋1, 0 4. 동반투여약물
동반약물에 대한 정보가 없거나 증상발현 시점과 맞지 않는 시간적 간격 0
동반약물이 있으며 증상발현과 시사적이거나 합당한 시간적 간격 −1
간독성이 알려진 동반약물이며 증상과는 시사적이거나 합당한 시간적 간격 −2
동반약물이 있으며 간독성 역할의 증거가 밝혀짐(양성 재투여반응 및 기타 증거) −3 5. 약물 이외의 간손상 원인조사
1군(6대 원인)=IgM anti HAV, IgM anti HBc Ab, anti HCV Ab, 담관폐쇄, 알코올리즘, 최근 저혈압 2군=기저질환의 합병증; CMV, EBV, HSV의 시사소견
1군과 2군을 전부 배제 ＋2
1군의 6대 원인을 배제 ＋1
1군의 4-5원인을 배제 0
1군의 4가지 미만의 원인 배제 −2
비약물성 원인의 강력 의심 시 −3
6. 약물의 간독성에 대해 알려진 기 정보
제품에 간독성에 대한 경고가 표시되어 있을 때 ＋2
간독성에 대한 문헌보고는 있으나 제품에 표시되지 않았을 때 ＋1
간독성에 대해 알려진 바가 없을 때 0
7. 재투여에 대한 반응
양성반응 약제로 ALT가 2배 이상 상승 약제로 AP (TB)가 2배 이상 상승 ＋3 합당한 소견 첫 투약 시보다 2배 이상 상승 첫 투약 시보다 2배 이상 상승 ＋1 음성반응 상승폭이 N이나 일차 시보다 적을 때 상승폭이 N이나 일차 시보다 적을 때 −2
미실시 또는 해석불가 모든 상황 모든 상황 0
# 판정; 확정적(definitive) ≥9, 가능성 높음 6-8, 가능성 있음 3-5, 가능성 희박 1-2, 진단배제 ≤0
RUCAM, Roussel Uclaf Causality Assessment Method; CIOMS, Council for International Organizations of Medical Sciences; ULN, upper limit of normal; AP, alkaline phosphatase; TB, total bilirubin.
인구 10만 명당 13.9명의 발생빈도로 독성 간손상이 일어났 는데, 이는 약물감시체계(pharmacovigilance system)를 통해 수집한 발생빈도에 비해 16배가 많은 것이었다. 이 연구는 자발적인 보고에 의존하여 시행되고 있는 약물감시체계를 통해 독성 간손상의 실체를 파악하는 것이 매우 어렵다는
것을 잘 보여준다. 또 이 연구의 결과를 프랑스 전역(인구 6 천만)에 외삽하면 약 8,000명의 독성 간손상이 발생되는 것 으로 추정되는데 이는 한해에 새로 발생된 C형간염(5,000 명)과 B형간염(3,000명)을 합한 발생률과 같았다.8
미국에서는 국립보건원(National Institute of Health, NIH)
8 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 53, No. 1, 2009
Table 2. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) Severity Index Definitions15
Score Grade Definition
1 Mild Patient has elevation in ALT and/or alkaline phaosphatase levels but total bilirubin is <2.5 mg/dL and INR is <1.5
2 Moderate Patient has elevation in ALT and/or alkaline phaosphatase levels and total bilirubin is <2.5 mg/dL or INR is ＜1.5
3 Moderate-severe Patient has elevation in ALT, alkaline phaosphatase, bilirubin and/or INR levels and patient is hospitalized or an ongoing hospitalization is prolonged because of DILI
4 Severe Patient has elevation in ALT and/or alkaline phaosphatase levels and total bilirubin is 2.5 mg/dL or greater and there is at least one of the following: (i) hepatic failure (INR≥1.5, ascites or encephalopathy); (ii) other organ failure believed to be due to DILI event
5 Fatal Patient dies or undergoes liver transplantation because of DILI event
In addition, cases are rated for presence or absence of symptoms (A=asymptomatic; S=symptomatic). Symptoms include fatigue, nausea, vomiting, right upper quadrant pain, itching, skin rash, jaundice, weakness, anorexia or weight loss, which in the opinion of the investigator are due to DILI.
산하 NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)의 지원으로 2003년부터 DILIN (Drug-Induc- ed Liver Injury Network, DILIN) study가 시작되었으며, 처음 5곳의 임상센터에서 시작하여 지금은 8곳의 임상센터로 확 대되었다.13-15 DILIN의 전향 연구에서는 AST/ALT＞5xULN, alkaline phosphatase＞2xULN, total bilirubin＞2.5 mg/dL, IN R＞1.5인 증례를 대상으로 하여 처음 3년 동안 총 367예가 수집되었는데(acetaminophen 중독 제외), 미국에서 DILI는 흔하게 발생되지는 않지만 일정한 비율로 지속적으로 발생 되는 중요한 문제임을 알게 되었다.15
3. 독성 간손상의 정의, 용어, 분류
모든 약물은 효능이 있는 약이면서 또한 부작용이 있는 독이다. 만일 우리가 섭취하는 어떤 물질(xenobiotics)이 효 과가 없다면 그것은 약이 될 수 없을 뿐 아니라 음식도 될 수 없다. 또 우리 몸에 이로운 물질이라 하더라도 부적절한 용량을 사용하거나 특별한 경우에는 독성 효과를 가져온다.
아무리 균형 잡힌 식사라 할지라도 과도하면 병(예: 대사증 후군)을 유발하고, 대부분의 사람에게 이로운 음식이라도 어떤 사람, 어떤 때에는 해(예: 콩 알레르기 등)가 되기도 한 다. 이런 양면성은 약뿐 아니라 음식, 한약(medicinal herbs) 등 사람이 섭취하는 ‘모든 물질에 예외 없이' 적용된다(“All substances are poisons. There is none which is not a poison.”
-Paracelsus).
현재 전 세계 의학의 표준으로 간주되는 서양의학(의학) 이 기원되고 발전되어 온 서구에서는 거의 대부분의 약물을 천연물로부터 유효 성분을 추출하거나 화합물의 형태로 만 들어 사용해 왔고, 약물(마취제, 항생제 등)이 의학발전, 질 병극복, 수명연장에 기여한 바는 명백하다. 한편 서양에서 는 의학의 발전 과정에서 thalidomide와 같은 약화사고를 겪
으면서 약인 간손상(drug-induced liver injury, DILI)은 사회 전체의 주목을 끌었고 또 일반적인 용어가 될 수 있었다. 이 약인 간손상이란 용어 대신 독성 간손상(toxic liver injury)이 나 간독성(hepatotoxicity)이란 용어가 사용되기는 하지만 약 인 간손상에 비해 덜 사용된다. 그러나, 약인 간손상의 최근 정의에 한약(herbal medicine)이나 보조식품(dietary supple- ment)을 포함하고 있기는 하지만 일반적으로 그리고 관습적 으로 상용약(prescriptional and over-the-counter drugs)이란 의 미를 내포하고 지칭하기 때문에 우리나라에서는 적절하지 않다고 판단된다. 대신 ‘xenobiotics-induced liver injury'라는 용어를 사용할 수도 있지만, 이 용어를 이해할 수 있는 것은 일부 전문가들에게 국한되므로 표준용어로 사용하기가 어 렵다. 이런 이유로 저자는 이 기고에서 독성 간손상(toxic liver injury)이란 용어를 사용하였다. 간독성(liver toxicity, hepatotoxicity)에 의한 손상을 toxic liver injury라 크게 칭하 고 하부에 drug-induced liver injury (상용약), herbal drug- induced liver injury (한약), dietary supplement-induced liver injury (건강기능식품), folk remedy-induced liver injury (민간 요법) 등으로 나누는 것이 우리나라 사정에 적합한 분류라 고 생각되지만, 향후 우리나라에서의 정의, 용어, 분류에 대 해 광범위하고 구체적인 합의가 필요하다.
DILIN에서는 독성 간손상의 중증도를 mild, moderate, moderate-hospitalized, severe, fatal의 5단계로 구분하였다(Table 2).15 그러나 입원 기준이 환자에 따라, 의사에 따라, 나라에 따라 크게 다를 수 있기 때문에 DILIN의 중등도 분류를 그대 로 받아들일 것인지에 대해서는 재검토가 필요하다.
4. 독성 간손상의 진단
1) RUCAM (CIOMS) 진단척도
독성 간손상의 진단도구로 가장 널리 쓰이고 있는
Kim DJ. The Assessment of Toxic Liver Injury 9
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)/CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences) scale은 1989년 Roussel Uclaf 제약회사의 지원으로 CIOMS 가 주관한 프랑스 국제회의에서 세계 여러 전문가들(프랑스 의 Benhamou JP, Danan G, 미국의 Maddrey WC, Zimmerman HJ, 덴마크의 Tygstrup N, 독일의 Bircher J, 영국의 Neu- berger J, 이탈리아의 Orlandi F)의 합의로 만들어진 약인 간 손상의 원인산정도구이다(Table 1).16-19
RUCAM이 가지고 있는 진단도구로서의 위치를 알기 위 해 언급하고자 하는 점은 2003년 DILIN 시작 당시 대부분 의 연구자들이 연구 참여 전에는 일상적인 독성 간손상의 진단 도구로써 RUCAM을 사용하지 않았었다는 점이다.20 이런 사실은 2003년 DILIN 연구가 시작되고 나서 2년 후인 2005년 9월에 개최된 미국간학회(AASLD)의 Single Topic Conference: Drug-Induced Liver Injury에서도 확인할 수 있었 다(Leonard B. Seeff의 personal communication). 그러나 DILIN에서 독성 간손상의 증례가 축적되어감에 따라,14,15 참 여 연구자들이 모두 독성 간손상을 다루어 왔던 최고의 전 문가들이었음에도 불구하고, 원인평가에 있어 일정 부분 어 려움과 차이가 있었기 때문에 자료수집과 증례평가에 있어 RUCAM을 보편적인 진단도구로써 사용하게 되었고, 나아가 RUCAM의 각 항목에 대해 자세한 정의와 규정이 필요하며 이 문제가 선행되어야함을 깨닫게 되었다. 이런 필요성에 의해 독성 간손상의 정의, 기준(criteria), 원인평가 등의 제 문제에 대해 검토하고 세밀히 규정하는 NIH 국제워크숍이 2008년 12월 1-2일에 걸쳐 개최되었다.21 2008년 NIH 워크숍 의 주된 내용 중 하나가 ‘RUCAM을 어떻게 정밀하게 정의 하여 연구자 사이의 주관성을 줄일 것인가'이므로 2009년 현재 독성 간손상의 진단도구로서 RUCAM의 위치는 확고 해졌다.22 그러므로 독성 간손상을 다루는 모든 임상의는 이 RUCAM을 새롭게 제안된 규정에 따라 엄밀히 적용할 수 있어야 할 것이다.
2) 일본의 변형 RUCAM (CIOMS) 진단척도
일본에서는 RUCAM scale을 변형시켜 만든 일본의 표준 진단 방법을 사용하고 있는데,23 그 특징을 요약하면 다음과 같다. 첫째, 약물투여 종료 후 증상발현까지의 시간이 간세 포형일 때 15일 이상, 담즙정체형과 혼합형에서 30일 이상 이면 “관련 없음”으로 배제하였으나 이들을 배제하지 않는 데, 그 근거는 일본에서 수집된 287예 중 5예가 이에 해당하 였기 때문이다. 우라나라에서도 백선(Dictamus), 인진쑥(Arte- misia) 등에 의해 30일 이상이 경과한 후에 독성 간손상이 발생한 증례들이 있었기 때문에 일본의 진단기준은 타당하 다. 둘째, 동반투여 약물이 있을 때 −1-−3점 점수를 빼는 항목을 삭제하였는데, 그 근거는 함께 투여된 약물들이 모
두 간독성을 가질 수 있기 때문이다. 우리나라에서는 상대 적으로 다약제 처방의 빈도가 높고 한약은 본질적으로 다약 제 처방이기 때문에 일본의 진단기준이 일부 타당하다고 생 각한다. 셋째, 위험인자 중 나이에 관련된 부분을 삭제하였 는데, 그 근거는 55세 이상인 경우 독성 간손상이 더 쉽게 유발된다는 증거가 없기 때문이었다. 넷째, 약물 이외의 간 손상 원인조사 항목에서 Herpes 바이러스에 대한 혈청검사 항목을 삭제하였다. 다섯째, 약물의 간독성에 대해 이미 알 려진 정보 유무의 점수를 ＋2, ＋1, 0점에서 ＋1, 0으로 낮추 었는데, 그 근거는 일본에서는 거의 대부분의 약물에서 간 독성에 대한 정보가 있기 때문이었다. 그러나 우리나라에서 는 상용약물을 제외한 한약, 건강기능식품, 민간요법에 대한 간독성에 관한 보고가 매우 미미하여 일본의 기준을 받아들 이기 어렵다. 우리나라에서는 상용약에 대해서는 RUCAM을 그대로 이용하되, 한약, 건강기능식품, 민간요법에 대해서는 별도의 기준을 세우는 것이 필요하다고 생각한다. 여섯째, DLST (drug-lymphocyte stimulation test)와24-26 호산구증을 진 단기준에 추가하였다. 그러나 DLST가 일본 이외에서는 널 리 사용되지 않고 또 DLST 자체가 표준화되어있지 않은 검 사이기 때문에 표준으로 받아들이기는 어렵다.
3) 기타 독성 간손상 진단척도
RUCAM 이외에 독성 간손상을 진단하는 진단도구로 면 역 기전에 의한 독성 간손상에 보다 유리하게 만들어진 Maria & Victorino의 진단도구(Clinical Diagnostic Scale)가 있 으나 RUCAM에 비해 약점이 많아 진단의 표준으로 채택되 기 어렵다.27,28
RUCAM scale을 만들었던 국제회의에서 중요한 역할을 하였던 프랑스에서는 RUCAM과 기본 틀은 같으나 좀 다른 진단도구를 사용하고 있는데,29 시간적인 관련성(Chrono- logical Criteria; challenge, dechallenge, rechallenge 3가지 변수 에 따라 C0 [incompatible], C1 [dubious], C2 [possible], C3 [suggestive]로 구분)과 임상기준(Semiological Criteria; 증상과 징후, 촉진 요인, 다른 약물과 관련 없는 설명 가능성, 특별 한 검사결과 등 변수에 따라 S0 [incompatible], S1 [dubious], S2 [possible], S3 [likely]로 구분)에 따라 원인산정(Intrinsic Imputability; excluded [10], dubious [11], possible [12], likely [13], very likely [14]로 구분)을 하고 있으나 프랑스 이외의 나라에서 널리 사용되지는 않는다.
5. 독성 간손상의 평가를 위한 RUCAM (CIOMS) 진 단척도의 적용
RUCAM은 증상발현까지 시간(time to onset), 경과(course), 위험인자(risk factors), 동반투여약물(comcomitant drugs), 약 물 이외의 간손상 원인조사(search for non-drug courses), 약
10 대한소화기학회지: 제53권 제1호, 2009
Table 3. Causality Assessment Scoring in the Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) Prospective Study15 Causality score Likelihood (%) Description
1=definite ＞95 Liver injury is typical for the drug or herbal product (‘signature' or pattern of injury, timing of onset, recovery). The evidence for causality is ‘beyond a reasonable doubt'
2=highly likely 75-95 The evidence for causality is ‘clear and convincing' but not definite
3=probable 50-74 The causality is supported by ‘the preponderance of evidence' as implicating the drug but the evidence cannot be considered definite or highly likely
4=possible 25-49 The causality is not supported by ‘the preponderance of evidence'; however, one can not definitely exclude the possibility
5=unlikely ＜25 The evidence for causality is ‘highly unlikely' based upon the available information
6=insufficient data Not applicable Key elements of the drug exposure history, initial presentation, alternative diagnoses and/or diagnostic evaluation prevent one from determining a causality score
물의 간독성에 대해 알려진 기 정보(previous information on hepatotoxicity of the drug), 재투여에 대한 반응(response to readministration) 등 7개의 범주로 나뉘어 있으며, 증상발현 까지 시간은 투여시작부터 시간(from the beginning of the drug)과 투여종료부터 시간(from the cessation of the drug)으 로 다시 나뉘어 있으므로 모두 8개의 항목을 갖게 된다. 각 항목의 점수는 −3-＋3 사이에서 항목에 따라 다른 점수가 주어지는데, 가능한 총점은 −9-＋14점이다. 총점의 해석은 0점 이하는 진단배제(“excluded”), 1-2점은 가능성 희박 (“unlikely”), 3-5점은 가능성 있음(“possible”), 6-8점은 가능성 높음(“probable”), 9점 이상은 매우 가능성 높음(“highly probable”, including “highly likely” and “definite”)이다.
RUCAM을 사용하여 얻어진 점수산정에서 실제로는 약물 의 재투여(rechallenge)가 시도되는 경우가 거의 없기 때문에 거의 대부분의 경우 가능한 총점은 −7-＋11점이다. 또 음 주자, 임산부, 55세 이상이 아닌 경우 가능한 총점은 −7-＋9 점에 불과하고, 간손상이 담즙정체형이거나 혼합형일 경우 에는 더 점수가 줄어 가능한 총점이 −5-＋8점뿐이다. 그러 므로 각기 서로 다른 원인과 임상상을 가지는 RUCAM 점 수를 직접 비교하는 것은 오류 가능성이 높음을 꼭 염두에 두어야 한다. 예를 들면, 한약에 의한 담즙정체형 간손상이 있을 때, 약물의 기정보가 없어 상용약에 비해 2점을 덜 받 게 되고 또 간세포손상형에 비해 1점을 덜 받으므로 상용약 에 의한 간세포형 손상을 받는 경우에 비해 받을 수 있는 점수가 최대 3점을 덜 받게 되므로 총점이 8점을 넘지 못한 다. 만일 복합처방이 원칙인 한약의 특정 성분에 대한 원인 산정을 하게 되면 동반투여약물이 있는 것이 되므로 총점이
−1-−3점 또 줄게 된다.
RUCAM을 사용하여 얻어진 점수에 대해 DILIN의 전향 연구에서는 법률 용어를 사용한 서술내용과 가능성(%)을 다음과 같이 규정하였다.15 RUCAM 점수 9점 이상을 얻으 면 “highly likely” 또는 “definite”인데, “definite”는 해당 약물
(또는 원인물질)이 간손상의 원인이 되는 것으로 잘 알려져 있으면서 간손상이 해당 약물에 의한 간손상으로서 ‘전형적' 이고, 간손상을 초래할 수 있는 모든 가능한 원인이 충분히 배제되었으며, 해당 약물이외에 다른 원인물질을 섭취하지 않았을 때에 해당된다. 이는 법률용어로 “beyond a reaso- nable doubt”인 경우로서 가능성은 ＞95%이다. 한편, “highly likely”는 “definite”하다고 할 수 없지만, 법률용어로 “clear and convincing”인 경우로서 가능성은 75-95%이다. 그리고
“probable”은 원인귀속이 “the preponderance of evidence”에 의해 지지되는 경우로서 가능성은 50-74%이고, “possible”은 가능성을 완전히 배제할 수는 없지만 원인귀속이 “the preponderance of evidence”에 의해 지지되는 못하는 경우로 서 가능성은 25-49%이며, “unlikely”는 원인귀속이 “highly unlikely”인 경우로서 가능성은 ＜25%이다(Table 3).
1) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: R value RUCAM은 R value (=ALT value/ALT ULN)/(alkaline pho- sphatase value/alkaline phosphatase ULN)에 의해 간세포형(R
≥5), 담즙정체형(R≤2), 복합형(2-5)으로 나뉘어 각각 다른 산정기준을 따르게 되므로 정확한 R value의 계산은 중요하 다. 물론 ALT와 alkaline phosphatase는 같은 날에 시행되어 야 하고 처음 검사한 날의 수치를 사용한다. 또 절대적인 수 치가 아니라 정상에 대한 배수로 계산해야 하는데, 초보자 들이 흔히 범하는 실수 중 하나이다.
R value를 계산함에 있어 발생할 수 있는 문제는 다음과 같다. 첫째, 혈액화학검사에서 나타나는 패턴이 시간이 지 남에 따라 바뀔 수 있다. 회복에 긴 시간이 걸리는 많은 간 손상이 처음에는 간세포형이었지만 시간이 지남에 따라 담 즙정체형으로 바뀌는 것이다. 그러므로 혈액검사를 증상이 나오기 전에 일찍 시행하면 흔히 간세포형으로 분류되고, 황달이 뚜렷해졌을 때에 비로소 혈액검사를 시행하면 담즙 정체형이 되는 것이다. 둘째, 정상인에서도 5-20%에서 혈액
김동준. 독성 간손상의 평가 11
화학검사에 이상이 있고 또 이미 간질환을 앓고 있는 환자 (소위 ‘liver DILI' vs. ‘standard DILI')에서 독성 간손상이 더 해질 수 있는데 이때 R value의 계산이 어려워진다. 이런 경 우 합리적인 해결방안은 이전 평균 ALT 또는 alkaline phosphatase 수치를 ULN으로 간주하여 계산하는 것이다. 셋 째, alkaline phosphatase는 다른 원인에서도 상승할 수 있다.
소아는 성인보다 일반적으로 높으며, 골격질환이나 임신 때 도 상승한다.
2) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 증상발현까지 시간(time to onset)
RUCAM의 증상발현까지 시간 항목에서 기준점은 당해 원인물질을 처음 섭취한 날, 섭취를 중단한 날, 그리고 증 상, 징후, 검사 이상 중 어느 것이든 가장 먼저 나타나는 날 이다. 또 투여시작부터 시간은 그 원인물질을 처음 섭취하 였는지, 아니면 이전에도 섭취한 적이 있는 재투여인지에 따라 기준과 점수가 달라진다.
증상발현까지 시간에 대한 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있는 문제는 다음과 같다. 첫째, RUCAM은 ‘서서히 대사 되는 약물을 제외하면' 원인물질의 섭취를 종료한 후 일정 한 시간이 경과(간세포형일 경우 15일, 담즙정체형일 경우 30일)하여 증상, 징후, 검사이상이 발현하였을 경우 간손상 이 원인물질과 연관이 없으므로 RUCAM을 적용하지 말아 야 한다. 그러나 어떤 원인물질이 ‘서서히 대사되는 약물'인 지에 대해서는 규정되어 있지 않다. Amiodarone, lefluno- mide, clavulanate 등은 30일이 지난 이후에 지연된 간손상이 발생됨이 잘 알려져 있다. 그러나 많은 상용약에서 지연 간 손상이 일어날 수 있는 약물인지 아닌지를 알기가 쉽지 않 다. 더욱이 우리나라에서 문제가 되는 한약, 건강기능식품, 민간요법 등은 대사에 대한 연구가 거의 없어 이들이 지연 간손상을 초래하는지에 대해서는 더더욱 알기가 어렵다. 그 러므로 지연 간손상이 ‘일어나지 않는다'는 것이 알려진 원 인물질이 아니면 이 항목을 적용시켜 배제하는 것은 옳지 않다(일본의 진단기준을 참조). 둘째, 원인물질을 먹었다가 안 먹었다가 하는 경우, 처음 섭취한 날을 정확히 기억하지 못하는 경우가 있고, 또 얼마간의 간격을 두고 다시 먹을 경 우 재투여로 간주할 것인지가 불분명하다. 건강기능식품이 나 민간요법과 같은 경우가 이런 경우가 많아 이에 대한 규 정을 정하기 어려운데, 재투여로 간주하면 보다 보수적인 견해가 될 것이다.
3) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 경과(course) RUCAM의 경과 항목은 원인물질 투여종료 후 얼마나 빨 리 ALT와 alkaline phosphatase가 떨어지는지에 따라 점수가 부과된다. 감소 %는 정상상한치를 초과한 양을 기준으로
계산하여야 한다. 예를 들면, ALT가 250 IU/L에서 130 IU/L 로 감소하였을 때 정상상한치가 40 IU/L이라면 [(210- 90)/210=] 58% 감소로 계산한다. 이것도 초보자들이 흔히 범하는 실수 중 하나이다.
경과에 대한 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있는 문제 는 다음과 같다. 첫째, 얼마나 자주 검사를 해야 하는가의 문제로, 최고점이 포함된 두 검사의 간격이 길어지면 감소
%가 잘못 계산될 것이다. 둘째, 얼마나 오래 추적검사를 해 야 하는가의 문제로, 간세포형일 때는 최소 30일, 담즙정체 형 또는 혼합형일 때는 최소 180일을 추적하여야 RUCAM 의 적용이 가능해진다. 셋째, 급성 간부전으로 사망에 이르 거나 간이식을 받는 경우 경과 항목의 점수산정이 가능하지 않거나 신뢰성을 갖지 못하게 된다. 그러므로 이런 경우에 는 RUCAM 적용의 예외로 간주해야 할 것이다. 넷째, 간세 포형일 경우 가능한 점수는 −2-＋3점인데 반해 담즙정체형 또는 혼합형일 경우 가능한 점수는 0-＋2점이다. 다섯째, alkaline phosphatase가 정상이거나 정상의 2배 이하로 증가 되어 있는 상태에서 total bilirubin이 10 mg/dL을 넘는 경우 에는 total bilirubin을 사용하여 경과 항목의 점수산정을 해 야 한다. 그 이유는 Hy의 법칙에서 보듯이 alkaline pho- sphatase에 비해 빌리루빈이 훨씬 더 정확한 간손상의 지표 가 되기 때문이다. 여섯째, 담즙정체형 또는 혼합형일 경우
‘50% 이하의 감소'와 ‘지속' 사이의 경계가 불명확한데, 이 의 기준으로 20% 이하로 감소하였을 때를 ‘지속'되는 것으 로 정한다.
4) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 위험인자(risk factors)
RUCAM의 위험인자 항목은 간세포형일 경우 알코올과 나이로, 담즙정체형 또는 혼합형일 경우 알코올 또는 임신 과 나이가 위험인자이다.
위험인자에 대한 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있는 문제는 다음과 같다. 첫째, 알코올의 양이 명확히 설정되어 있지 않다. 원인물질을 섭취하는 동안의 일부 또는 전체 기 간에 여자인 경우 하루 20 grams (2 drinks) 이상, 남자인 경 우 하루 30 grams (3 drinks) 이상을 섭취하는 경우로 정하는 것이 합리적이라고 생각한다. 그러나 적정음주 또는 사회적 음주에 대한 정의가 명확한 것이 아니기 때문에 이 기준을 엄밀히 적용하기 어려우며 여전히 연구자의 주관적인 판단 에 따라야 하는 경우가 생기게 된다. 둘째, 임신에 대해서도 명확히 규정되어 있지 않은데, 간손상이 발생하고 90일 이 내에 임신을 하는 것으로 임의의 기준을 설정할 수 있지만 뚜렷한 근거가 있는 것은 아니다.
12 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 53, No. 1, 2009
5) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 동반투여약물 (concomitant drugs)
RUCAM의 동반투여약물 항목은 동반투여약물이 있는지 의 여부, 증상발현과 합당한 시간간격을 가지는지의 여부, 양성 재투여반응(rechallenge) 또는 증명된 지표(validated biomarker)가 있는지의 여부에 따라 −1-＋3점을 부여한다.
동반약물투여에 대한 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있 는 문제는 다음과 같다. 첫째, 무엇이 동반투여약물인지가 명확하지 않은데, 많은 약물이 매우 드물게 간독성이 발생 하지만(예: penicillins, cephalosporins) 거의 모든 상용약물에 는 간독성 사례가 보고되어 있기 때문이다. 상용약물은 신 약심사 과정과 시판 후 감시과정을 거치기 때문에 체계적으 로 간독성 사례가 수집되어 있으나, 한약, 건강기능식품, 민 간요법의 경우 이런 체계가 전혀 갖추어져 있지 않다. 보고 가 없음이 결코 발생하지 않음을 의미하지 않는다는 것은 자명하다. 둘째, 합당한 시간간격도 명확히 정의되지 않은 데, 예를 들어 methotrexate, amiodarone, nitrofurantoin 등은 전형적으로 수년에 걸친 투여기간 이후에 간독성이 발현된 다는 것이 잘 알려져 있는 반면 quinolone, sulfonamide 등은 수 주 이내에 간독성이 발현된다. 이런 이유로 이 항목은 연 구자의 주관적인 판단에 의존하게 될 가능성이 높다.
6) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 약물 이외의 간손상 원인조사(search for non-drug causes) RUCAM의 약물 이외의 간손상 원인조사 항목은 A형, B 형, C형 간염, 알코올 간질환, 담관폐쇄, 허혈 간손상, CMV, EBV, HSV의 증거를 조사하는 것이다.
약물 이외의 간손상 원인조사에 대한 항목을 적용함에 있 어 발생할 수 있는 문제는 다음과 같다. 첫째, 위에서 열거 한 원인조사의 증거를 어떻게 정의하는가의 문제이다. 예를 들면, IgG anti-HBc를 단독으로 가지고 있는 경우를 포함시 킬 것인지, C형 간염 검사를 anti-HCV로 할 것인지 아니면 HCV-RNA로 할 것인지, 알코올 간질환을 위에서 언급한 적 정음주 기준을 넘으면서 AST/ALT 비가 2배 이상인 경우로 정의할 것인지, 허혈 간질환의 과거력을 간손상 2주 이내에 쇼크, 저산소증, 심부전이 있었던 경우로 할 것인지 등이다.
둘째, 정상적인 상태에서 CMV, EBV, HSV 간염은 매우 드 물기 때문에 모든 간손상 증례에서 반드시 이에 대한 검사 를 시행해야 한다고 규정하는 것은 타당하지 않으며, 발열, 림프구 증다증, 면역결핍이 존재하거나 면역억제제를 사용 하고 있는 경우에만 검사를 하는 것이 타당하다. 셋째, RUCAM에서는 언급하고 있지 않지만 만성B형간염과 만성 C형간염의 급성악화, 자가면역간염이나 원발담즙간경변 또 는 원발경화담관염의 갑작스런 발병이나 급성악화, 비알코 올지방간질환의 급성악화, 급성E형간염, 윌슨병 등을 포함
시키는 것이 더 중요하다. 이런 질환들은 특별한 검사 (HBV-DNA와 HCV-RNA의 연속적인 검사, anti-nuclear antibody, anti-HEV IgM, MRCP 또는 ERCP, 간조직검사 등) 를 시행하지 않으면 진단할 수 없기 때문이다.
7) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 간독성에 대 해 알려진 기 정보(previous information on hepatotoxicity of drug)
RUCAM의 간독성에 대해 알려진 기 정보 항목은 상용약 에서 간독성에 대한 경고가 제품에 표시되어 있는지, 문헌 보고에만 있는지에 따라 점수를 부과하는 것이다.
간독성에 대해 알려진 기 정보에 대한 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있는 문제는 다음과 같다. 첫째, 특정한 상 용약물의 간독성 위험도에 대해 전문가들 사이에서 의견이 일치하지 않을 수 있다. 또 간독성이 ‘전혀 없다'고 알려진 상용약물은 거의 없다. 그러므로 어디까지를 간독성에 대해 알려진 기 정보로 간주할 것인가에 대해서는 연구자의 주관 적인 판단에 따르게 된다. 둘째, 더욱 문제가 되는 것은 약 물의 간독성에 대한 정보를 찾을 수 없는 경우이다. 한약재 는 간독성에 대한 정보가 없이 유통되며, 건강기능식품에는 간독성에 대한 정보가 필요 없으며, 민간요법에 대해서는 간독성에 대한 정보의 필요성조차 모르고 있다.
8) RUCAM (CIOMS) 진단척도의 적용: 재투여에 대 한 반응(response to readministration)
RUCAM의 재투여에 대한 반응 항목은 의도적인 재투여 가 윤리적으로 허락되지 않으므로 흔히 볼 수 없다.
재투여에 대한 반응 항목을 적용함에 있어 발생할 수 있 는 문제는 다음과 같다. 첫째, 간독성에 대한 평가가 이루어 지고 나서 재투여 사이의 시간과 재투여되는 양이 중요할 수 있는데, 이에 대한 명확한 규정이 없다. 둘째, 정상 범위 내에서의 2배 상승을 양성반응으로 볼 것인가의 문제이다.
예를 들면, ALT가 15에서 30 IU/L로 상승되거나 bilirubin이 0.4에서 0.8 mg/dL로 상승되었을 때 이를 어떻게 해석해야 하는지의 문제이다.
결론 및 제언
독성 간손상은 의학, 과학, 공중보건학적인 관점에서 그 중요성이 날로 커지고 있다. 간독성은 신약의 개발중단과 시판중지의 가장 중요한 원인이고, 독성 간손상은 전 세계 적으로 인구 10만 명당 14-24명의 빈도를 가지는 중요한 간 질환이다. 특히 우리나라는 한약과 민간요법의 재료가 적절 한 감시하에 통제되지 못한 채 제조, 유통, 사용되기 때문에 이들에 의한 독성 간손상이 빈발한다.
Kim DJ. The Assessment of Toxic Liver Injury 13
독성 간손상은 진단의 표준지표가 거의 없고, 확진할 수 있는 재투여가 윤리적으로 허락되지 않으므로 독성 간손상 의 진단은 임상에서 부딪치게 되는 어려운 문제 중 하나이 다. 독성 간손상의 진단을 위해서는 모든 간손상에서 원인 으로서 독성 간손상을 고려하는 것(high index of suspicion) 이 가장 중요하다. 독성 간손상의 평가도구로 가장 널리 쓰 이는 것이 RUCAM scale인데, 이 RUCAM scale을 임상에서 올바로 적용하기 위해서는 적지 않은 노력과 수련이 필요하 다. 이 기고에서는 2008년 12월의 국제워크숍에서 제안된 RUCAM의 올바른 적용을 위해 지침(RUCAM Manual of Operations) 등 중요한 내용을 서술하였다. 이 지침의 습득은 독성 간손상의 진단과 평가에 도움이 될 것이다.
우리나라는 전 세계적인 관점에서 독특한 의료체계를 가 지고 있어 약물과 독성 간손상의 정의, 용어, 분류가 혼란스 럽고, 여러 법령과 세칙 사이에서도 통일되어 있지 못하다.
이 문제는 조속히 정리되어야 할 것이다. 또 우리나라의 독 성 간손상 문제를 장기적으로 추적, 관리, 해결하기 위해서 는 미국의 DILIN과 같은 독성 간손상 등록체계가 반드시 필요하다. 이 문제는 국민보건증진의 측면뿐 아니라 연관 분야의 발전 도모를 위해서도 필수적이라고 생각한다.
감사의 글
이 기고를 준비함에 있어 오랫동안의 독성 간손상에 관심 을 갖고 선구적이고 독자적인 연구를 해 오신 전 가톨릭의 대 교수 안병민 선생님과의 개인적인 의견교환이 중요한 역 할을 하였습니다. 또 안병민 선생님은 독성 간손상에 대해 우리나라 최초로 17개 의대 병원에서 시행된 전향 연구를 가능하게 한 시작점이 되어 주셨습니다. 이 자리를 빌어 안 병민 선생님께 감사의 말씀을 전합니다.
아울러 아직 발표되지 않은 자료를 포함한 일본의 자료를 제공해 주고, 우리나라의 진단 표준을 새롭게 만들 필요가 있음을 일깨워 준 Hajime Takikawa 교수님께도 감사의 말씀 을 전합니다.
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