간염: 최근 발표된 진료지침
인제대학교 의과대학 일산백병원 내과
이 준 성
서 론
만성 B형 및 C형 간염은 과거 10년간 항바이러스 효과가 우수한 약제들이 개발되면서 치료에 큰 진전을 가져왔다. B 형 간염은 예방 접종이 시행된 후 현저히 감소하였으나 현재 에도 국민 보건에 큰 위협이 되는 질병이며, C형 간염 감염 자는 전세계적으로 약 1억 7천만 명으로 추정되며 국내에서 는 보고자에 따라 약간 차이가 있으나 약 1% 내외로 알려져 있다. 이들 만성 간염 치료의 궁극적인 목표는 바이러스 증 식의 억제 또는 박멸을 통해 합병증을 예방하고 그 결과로 간경변증 및 간암으로의 진행을 차단하는 것이다. 최근 이들 만성 간염의 자연경과가 자세히 밝혀지고 새로운 약제의 개 발 및 그에 따른 치료효과에 대한 많은 정보가 쏟아짐에 따 라 임상의의 만성 간염의 진단 및 치료에 도움을 주고자 각 나라나 지역 실정에 맞게 치료 가이드라인이 제정되었다. 만 성 B형 간염의 치료 가이드라인은 1990년대 말부터 아시아- 태평양간학회(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL), 미국간학회(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 및 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL) 등에서 제정 되어 발표되었으며, 우리나라에서도 2004년도에 대한간학회 (The Korean Association for the Study of the Liver, KASL) 에서 국내실정에 맞는 만성 B형 간염의 치료 가이드라인을 제정하여 발표한 바 있다. 그 후 간염의 자연경과가 밝혀지 고 새로운 분자생물학 진단방법의 개발로 B형 간염 바이러 스 양을 더욱 정밀하게 측정할 수 있게 되었고 새로운 항바 이러스제의 개발로 B형 간염에 대한 항바이러스제 선택의 폭과 치료 대상이 과거보다 한층 넓어지면서 만성 B형 간염 치료 가이드라인의 수정 및 보완이 필요하게 되어 2007년 대한 간학회, 2008년 아시아-태평양간학회, 2008년 미국 전 문가 패널 및 2009년 미국간학회 및 유럽간학회에서 개정된 치료 가이드라인이 발표되었다. 이러한 가이드라인은 증거 에 입각한 의학지식(evidence-based medicine)과 전문가 그룹 의 견해를 바탕으로 제정된 것으로 간염 치료의 표준 지침이
아니라 진료에 참고가 될 수 있도록 한 것이며 추후 지속적 인 수정과 보완이 필요하다. 또한 나라마다 의료환경이나 문 화 혹은 경제 여건이 다르므로 치료의 적응증이나 약제 선택 기준이 다르다. 본 발표는 최근 발표된 여러 가이드라인들을 비교하면서 B형 및 C형 간염 바이러스 치료에 도움이 되고 자 하였다.
만성 B형 간염
1. 치료 대상
B형 간염의 자연 경과를 바탕으로 치료 여부는 HBeAg의 유무, HBV DNA 농도 및 혈청 ALT치에 따라 결정되며 또 한 만성간염인가 간경변증으로 진행되었는가 등의 병의 진 행상태에 따라 결정된다. 누구를 치료대상으로 할 것인가에 대해서는 의견이 다양하며 특히 HBeAg 양성 간염에서 HBV DNA치가 높지만 정상 혈청 ALT치를 보인 환자에 대한 치 료 여부는 다양한 의견이 있다. 현재 대한간학회 치료 가이 드라인은 HBeAg양성 환자에서 혈청 HBV DNA가 20,000 IU/mL (105 copies/mL) 이상, HBeAg 음성 환자에서 혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상이면서 혈청 ALT치가 정상의 2배 이상인 환자들은 항바이러스제 치료의 대상으로 분류하고 있다. ALT치가 정상의 2배 미만이라도 조직학적 소견에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥 주변부 섬유화 이상 단계인 경우 치료를 시작할 수 있다. 다만 HBeAg이 양성인 환자는 치료 전 경과관찰을 할 수 있는데 이는 HBeAg의 자연 소실의 가능성이 있기 때문이다. 대상 간경변증 환자에서는 혈청 HBV DNA 가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상이면서 ALT가 정상치 이상이면 치료를 권 하고 있으며 비대상 간경변에서는 HBV DNA가 양성인 경 우 즉시 항바이러스 약물 투여를 권고하고 있다. 다른 가이 드라인도 대한간학회의 가이드라인과 대부분 비슷하지만 최 근 유럽 및 미국 전문가 치료 지침에서는 HBeAg 양성 만성 간염의 치료 적응에서 HBV DNA를 2000 IU/mL 이하로 낮 추거나 ALT가 비정상이면 정상의 2배 이상이 아니더라도
Table 1. Recommended management of lamivudine and adefovir resistance by current guideline
Guideline Lamivudie resistance Adefovir resistance
KASL 2007 ∙Add or switch to adefovir
∙Switch to entecavir
∙Interferon-α or peginterferon-α is an option
∙Add lamivudine
∙Switch to or add entecavir
APASL 2008 ∙Add adefovir
∙Switch to entecavir
∙Switching to interferon-based therapy is an option
∙Add or switch to lamivudine, telbivudine or entecavir for lamivudine-naïve patients
∙Switching to interferon based therapy is an option
US algorithm 2008 ∙Add adefovir or tenofovir
∙Switch to Truvada
∙Add lamivudine or telbivudine
∙Switch to Truvada
∙Switch to or add entecavir (if no prior lamivudine resistance)
EASL 2009 ∙Add tenofovir (add adefovir if tenofovir
not yet available ∙Switch to tenofovir if available and add a second drug without cross-resistance
- N236T substitution- add lamivudine, entecavir or telbivudine
- A181T/V-add entecavir
∙Switch to Truvada AASLD 2009 ∙Add adefovir or tenofovir
∙Switch to Truvada
∙Switch to entecavir (not an optimal therapy)
∙In patients with no prior exposure to other NA - Add lamivudine, telbivudine, or entecavir
- Switch to tenofovir plus emtricitabine or lamivudine
∙In patients with prior lamivudine resistance
- Switch to tenofovir plus emtricitabine, lamivudine or entecavir
KASL, Korean Association for the Study of the Liver; APASL, Asia-Pacific consensus statement; US algorithm, treatment algorithm in the United States; EASL, European Association for the Study of Liver; AASLD, American Association for the Study of Liver Disease.
치료를 고려하는 것으로 되어 있고 간경변증의 경우에도 유 럽간학회 가이드라인은 HBV DNA가 검출되면 양에 및 ALT 상승 여부에 관계없이 바로 치료를 권고하고 있다.
2. 치료 약물선택
현재까지 치료방법으로는 치료기간이 정해져 있는 인터페 론과 장기간 또는 평생 약을 투여하는 경구용 항바이러스제 로 나눌 수 있다. 인터페론은 면역 반응을 이용한 치료이므 로 치료 종료 후에 바이러스 효과가 유지될 가능성이 높고 HBsAg이 소실될 가능성 높으며 내성이 생기지 않는다는 장 점이 있다. 경구용 항바이러스제는 크게 L-nucleoside 유사체 계통(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘), acyclic nucleoside phosphonate 계통(아데포비어, 테노포비어), deoxyguanosine 유사체 계통(엔터카비어) 등으로 나눌 수 있다. 초치료인 경 우 비대상 간경변증 환자를 제외하고 치료 대상인 환자에서 (페길레이티드) 인터페론, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘, 테노포비어 등을 단독요법으로 투여해 볼 수 있다. 최근 발표된 유럽간학회 가이드라인에서는 내성
발생이 적고 강력한 효과를 나타내는 인터페론, 엔테카비어, 테노포비어를 일차 약제로 권고하고 있다.
3. 치료 중 monitoring
최근 항바이러스제 치료에서 가장 중요한 이슈는 얼마나 항바이러스제에 대한 내성을 방지하고 치료에 대한 효과를 치료 초기에 예측할 수 있는지가 관건이며 이는 항바이러스 제에 의해 B형 간염 바이러스의 증식이 얼마나 빨리 억제되 는 지에 따라 결정되게 된다. 치료 효과를 예측하기 위하여 치료 동안에 연속적으로 HBV DNA치를 측정하여 치료 약 제의 효과를 평가하고 그 결과에 따라 순차적으로 약제 유 지, 교체 및 추가 등을 결정하게 하는 roadmap 개념이 제안 되었고, 이를 각 가이드라인에 제시하였다. 대한간학회 및 미국 간학회 가이드라인에선 치료 후 24주에 바이러스가 2 log 이하로, 미국 전문가 치료 지침 및 유럽 간학회 가이드라 인에선 치료 12주에 B형 간염 바이러스수가 1/10 이하로 떨 어지지 않는 경우는 원발 치료 실패(primary treatment failure) 로 간주하여 다른 약으로 교체하거나 추가하는 것을 고려하
도록 하고 있다. 또한 미국 전문가 진료 지침 및 유럽간학회 가이드라인에선 치료 24주에 HBV DNA치가 60 IU/mL (300 copies/mL) 이하로 감소되는 완전 바이러스 반응(complete virologic response)인 경우에는 약을 그대로 유지하고 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상으로 유지되면 약의 교체나 추가 를 고려하며 60~2,000 IU/mL인 경우에는 3개월 간격으로 추 가로 HBV DNA를 측정하여 억제되는 경우에는 약을 유지 하고 억제되지 않는 경우에는 교체나 추가를 권고하고 있다.
4. 치료 기간
대한간학회 진료지침에서 HBeAg 양성 환자에서 인터페 론의 치료기간은 16~24주를, 페길레이티드 인터페론은 24~48주를 권고하고 있으며 HBeAg 음성 환자에서는 각각 최소 48주 이상을 권유하고 있다. 경구용 항바이러스 약물은 HBeAg 양성 및 음성에 따라서 그리고 간경변증 환자에서의 치료기간에 대해서 각 가이드라인은 제시하고 있다.
5. 항바이러스제 내성 만성 B형 간염 치료
라미부딘이 국내에 도입되면서 많은 환자에서 라미부딘 내성 만성 간염이 흔하게 발생하였다. 이후 아데포비어가 도 입되면서 라미부딘 내성 구조요법으로 아데포비어 단독요법 이 이용되면서 라미부딘과 아데포비어 이중 약제 내성간염 이 발생하고 있다. 약제 내성 간염 치료의 기본은 교차 내성 이 없는 약제를 추가하여 치료하는 것이다. 라미부딘, 엔테 카비어, 텔비부딘, 클레부딘은 교차내성이 있으며, 아데포비 어는 테노포비어와 내성양상이 동일하다. 라미부딘 및 아데 포비어 약제 내성에 대한 각 가이드라인을 표 1에 표시하였 다. 결론적으로 아직 약제 내성 바이러스에 대한 대책이 확 실하지 않은 현 시점에서 약제 내성 바이러스 출현을 줄이기 위해 무엇보다도 중요한 것은 만성 B형 간질환 환자에서 항 바이러스제의 무분별한 사용을 제한하는 것이며, 다약제 내 성의 출현을 방지하기 위해서는 초치료부터 강력하고 내성 발생이 적은 약제를 사용하고 단일 약제의 순차적 항바이러 스제 투여를 되도록 피하거나 병용 치료를 고려하는 것이 한 방법이 될 것으로 생각된다.
만성 C형 간염
1. 치료 대상의 결정
비록 만성 C형 간염에 대한 항바이러스 치료 성적이 많이 향상되었지만 치료에 따르는 많은 부작용이 있고 아직도 약
50%의 환자들에선 지속 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)에 도달하지 못하고 있다. 따라서 향후 병의 경과 중 임상적으로 중대한 간 손상이 이루어 질 가능성이 많은 환자군을 선별할 수 있다면 치료로 가장 도움을 받는 대상 환자군을 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 이를 위해선 먼 저 C형 간염의 자연 경과를 알아야 하는데, 실제로 C형 간염 의 자연 경과에 대한 많은 연구들을 토대로 간 섬유화가 빨 리 진행하게 하는 위험인자들이 많이 밝혀지고 있다. 현재까 지 알려진 위험인자들 중 단면적 연구 결과들의 다변량 분석 을 통해서 공통적으로 남성, 음주자, 감염 당시의 고령은 간 섬유화 진행을 빠르게 하는 위험인자들이었다. 또한 감염 기 간이 길 수록, 장기간 면역 억제제를 쓴 환자, B형 간염 바이 러스와 동시 감염된 경우도 섬유화의 진행이 빠른 것으로 알 려져 있다. Longitudinal 연구 결과들에 의하면 처음 간 생검 당시에 섬유화가 이미 존재하거나 심한 괴사성 염증 (necroinflmmation)이 있는 경우에 향후 간 섬유화의 빠른 진 행을 예측 할 수 있었고, 특히 혈청 transaminase가 높은 환 자일수록 섬유화가 빨리 진행한다는 연구 결과는 간 내 염증 이 심할수록, 섬유화가 잘 발생할 수 있을 것이라는 가설을 뒷받침해 준다. 이외에도 최근의 연구 결과들에 의하면 생검 한 간의 steatosis 정도가 심할수록, insulin 저항성이 있는 경우 등부터 체내의 염증, oxidative stress와 coagulation cascades 에 대한 유전적 polymorphism 등에 이르기까지 C형 간염의 진행에 관련있는 인자들이 밝혀지고 있지만 이들이 어떻게 상호 작용하여 일부 환자에서는 빠르게 간 섬유화가 진행하 고 어떤 환자에선 그렇지 않은지에 대해선 아직 알려진 바가 없는 실정이다. 현재까지 알려진 상기의 인자들을 지닌 환자 들은 그렇지 않은 환자보다 간 질환 진행 정도가 빠를 가능 성이 많기 때문에 적극적인 치료를 고려해야 할 것이다.
2. 만성 C형 간염 치료 대상 및 금기증
인터페론과 리바비린 병합치료의 대상으로 대한 간학회 가이드라인에서는 정성 검사로 혈청 HCV RNA양성인 18세 이상의 만성 C형 간염 환자로 생화학적 검사에서 혈청 ALT 가 정상 상한치보다 높거나, 치료 전에 간생검 병리소견에서 2단계 이상의 섬유화를 보이는 경우, 대상성 간경변 환자로 요약하고 있다. 또한 미국 간학회 치료 가이들라인을 보면, 혈청 HCV RNA 양성인 18세 이상의 성인, 비정상 ALT치, 간조직 검사에서 심한 섬유화를 동반한 만성 간염(문맥 섬유 화 이상; Metavir score≥2, Ishak score≥3), 대상성 간질환 (빌 리루빈 <1.5g/dL; INR <1.5, 알부민 >3.4 g/dL; 혈소판 수
Eligible patient, Anti-HCV Ab (+), 정성 검사로 HCV RNA 확인
Determine HCV genotype
Genotype I Liver biopsy suggested,
HCV RNA 정량 검사
치료 12주째 HCV RNA 정량검사
정량 결과 치료전보다 HCV RNA 2 logs 감소 (+)- 48주 치료
감소 (-)- 치료 중단 고려
48주, 72주에 SVR 확인 위해 HCV RNA 정성 검사
Genotype 2 혹은 3
Liver biopsy,HCV RNA 정량 검사 -optional
Peginterferon + Rivabirin 48주 치료
24주째 HCV RNA 정성 검사- ETR확인
검출 검출 (-)
치료실패 48주에 SVR을 보기위해 HCV RNA 정성검사 Peginterferon + Rivabirin 24주 치료
치료 결정
치료 기간 결정
향후 치료 반응을 예측해 치료 지속 여부를 결정
Figure. 1. Current algorithms for treatment of chronic hepatitis C and use of HCV virologic tools in its manangement.
>75,000/mm3; 복수 또는 간성 뇌증의 증거가 없는 경우), 혈 액학적, 생화학적 검사에서 큰 문제가 없는 경우(혈색소: 남 자 >13 g/dL, 여자 >12g/dL; 백혈구수 >1,500 mm3; creatinine
<1.5g/dL), 이전에 C형 간염을 치료했던 경우, 우울증의 병 력이 있으나 잘 조절되는 경우, 치료에 대한 의지를 갖고 있 는 경우로 기술하고 있다. 치료의 금기증으로는 조절이 안된 심한 우울증, 신장, 심장, 폐 이식 환자, 자가 면역성 간염 혹 은 인터페론과 리바비린 투여로 악화될 수 있는 질환, 치료 가 안된 갑상선 기능 항진증, 임신 중이거나 적절한 피임을 할 수 없는 경우, 심각한 동반 질환이 있는 경우(심한 고혈 압, 심부전, 심각한 관상 동맥 질환, 조절이 안된 당뇨, 폐쇄 성 폐질환 등), 해당 약제에 과민성이 있는 경우이다.
3. 치료 결정에 있어서 간 생검은 꼭 필요한가?
C형 만성 간염 환자의 치료 여부를 결정하는데 있어서 가 장 중요한 것은 현재 간 질환의 심한 정도 및 섬유화의 정도 이며, 이를 가장 잘 반영하는 것이 간 생검 결과이다. 비록 간 생검은 임상의에게 상기의 유익한 정보를 주지만 때에 따 라서는 생명에 위협을 줄 정도의 합병증이 시술에 의해서 발 생할 수 있으며 비록 짧은 기간이라도 입원해서 시행되어야 한다는 점 등의 제약이 있다. 이러한 간 생검의 단점은 실제 임상에서 많은 C형 간염 환자들의 치료에 오히려 장애로 작 용할 수 있다. 현재 대한 간학회 가이드라인에서는 간 조직
검사가 항바이러스 치료 여부를 결정하기 위해 필수 불가결 한 것은 아니나, 치료 추정 여부에 영향을 미칠 거나 예후에 관한 정보를 얻기 위해서 간 조직 검사를 시행할 수 있으며, 특히 유전자형이 1형인 경우와 ALT가 정상인 경우 항바이 러스 치료 여부를 결정하는데 도움이 될 수 있다고 권고하고 있다.
4. 치료 가이드 라인
2004년 미국 간학회 및 대한 간학회에서 발표한 치료 방 법을 요약하면, 먼저 치료 용량은 페그 인터페론 알파-2a (Pegasys, Hoffmann-La Roche)는 체중과 관계없이 주 1회 180 μg을 페그 인터페론 알파-2b (Peg-Intron, Sherring-Plough Co)는 체중당 1.5 μg을 피하 주사한다. 리바비린은 유전자형 에 따라 용량이 달라 유전자 1, 4, 5, 6형인 경우 체중 75 kg 이하에서는 1일 1,000 mg, 75 kg 이상에서는 1,200 mg을 투 여하며, 유전자 2 혹은 3형인 경우 1일 800 mg을 고정 투여 한다. 치료기간도 유전자형에 따라 다른데 1, 4, 5, 6형인 경 우 48주, 2 및 3형인 경우는 24주 투여한다. 유전자 1형인 경 우 치료 전과 치료 12주에 HCV RNA정량 검사를 시행하여 RNA가 음전되거나 치료 전에 비해 2 log이상 감소한 경우 48주까지 치료를 계속하며 만약 초기 바이러스 반응(early virologic response, EVR)이 없으면 끊는 것을 고려할 수 있 다. 유전자 2형 및 3형인 경우는 치료 12주 HCV RNA 정량
Table 2. Anemia dose adjustment recommendations according to package insert for peginterferon alfa-2a and alfa-2b/
ribavirin Hemoglobin level (no cardiac disease)*
Peginterferon alfa-2a RBV 800 mg/day
Peginterferon alfa-2b RBV 1,000~1,200 mg/day
<10 g/dL
<8.5 g/dL
600 mg/day
Permanently discontinue
600 mg/day
Permanently discontinue
*Patient with stable cardiac disease: Myocardial ischemia associated with coronary artery disease (CAD) places persons with CAD at increased risk of harm related to IFN/RBV-induced anemia. If a patient with stable cardiac disease experiences a>2 g/dL hemoglobin drop in any 4 week period, the dose of RBV should be reduced by 600 mg/day. RBV should be discontinued permanently if patients have a hemoglobin level<12 g/dL 4 weeks at the reduced dose of RBV.
Table 3. Neutropenia and thrombocytopenia dose adjustment recommendations according to package insert for peginter- feron alfa-2a and alfa-2b/ribavirin
Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b Absolute neutrophil count
< 750/mm3
< 500/mm3
135 μg
Stop until ANC>1,000 mm3, restart at 90 μg (50%)
50% reduction Permanently discontinue
Platelet count
<80,000/ mm3
<50,000/ mm3
<25,000/ mm3
- 135 μg Permanently discontine
50% dose reduction Permanently discontinue
-
검사 없이 24주 투여하며, 치료 종료 시 HCV RNA 정성검 사를 시행하여 음전된 경우 치료 종료 후 24주에 HCV RNA 정성 검사를 재시행하여 SVR을 확인한다(그림 1).
5. 치료 중 혈액학적 합병증이 발생한 경우
페그 인터페론과 리바비린에 의한 빈혈, 백혈구 및 혈소판 감소증의 부작용 치료 목적으로 erythropietin과 G-CSF 같은 성장인자들의 사용은 아직 임상 연구 단계로서 실제 임상에 사용되기 위해선 더 많은 연구 결과들이 제시되어야 할 것이 다. 따라서 현재로서 치료 중 혈액학적 합병증이 발생한 경 우는 약의 용량을 줄이는 것이 가장 좋은 방법이다. 표 2, 표 3에 혈액학적 수치에 따른 약제 용량을 표시하였다.
결 론
만성 B형 간염 치료의 궁극적 목적은 강력하고 지속적인 HBV 증식 억제로 간경변증 및 간세포암종의 발병 위험을
낮추는 것이다. 그러나 현 시점에서 치료 약제들은 HBV를 완전히 제거하지 못하며 장기적 치료효과에서 제한이 있으 므로 환자의 연령, 간염의 중증도, 치료반응의 가능성 및 약 제 사용에 의한 부작용 등을 면밀히 검토하고 충분한 병력 청취 및 신체검사를 시행하여 B형 간염 이외의 원인을 배제 한 후 혈청 HBV DNA 및 ALT를 참고하여 치료 여부를 결 정해야 할 것으로 생각된다.
C형 간염은 아직 간염 백신 개발이 이루어지지 못한 실정 이라 예방이 최선의 방법이나 이미 감염된 환자의 경우 항바 이러스 치료 대상자를 잘 선택하여 적절한 치료를 시도하는 것이 최선의 방법이다. 페그 인터페론/리바비린 병합 치료가 만성 C형 간염의 표준 치료로 인정되고 있지만 기존의 치료 보다 고비용이라는 점, 부작용 면에서 큰 개선이 없다는 점, 그리고 아직도 치료에 반응하지 않는 45% 내외의 환자들에 대해선 효과적인 치료가 없다는 점 등은 아직 해결하지 못한 문제로서 향후 해결해 나가야 할 과제이다.
