소아의 원발성 악성 연수막 흑색종
- 증 례 보 고 -
서울대학교 의과대학 신경외과학교실,1) 병리학교실2) 서울대학교 의학연구원 신경과학연구소3)
손영제1)·왕규창1)3)·김연미2)·신상훈1)·지제근2)·조병규1)3)
= Abstract =
Primary Malignant Leptomeningeal Melanoma in a Child
--
-- A Case Report --- -
Young-Je Son, M.D.,1）））） Kyu-Chang Wang, M.D.,1)3) Youn Mee Kim, M.D.,2) Sang-Hoon Shin, M.D.,1) Je G. Chi, M.D.,2) Byung-Kyu Cho, M.D.1)3)
Departments of Neurosurgery1) and Pathology,2) Seoul National University College of Medicine and Neuroscience Research Institute,3) Seoul National University Medical Research Center, Seoul, Korea
rimary malignant leptomeningeal melanoma is very rare, accounting for less than 0.1 percent of tumors in the central nervous system. Patients with primary intracranial malignant melanoma tend to be younger than metas- tatic intracranial melanoma, most commonly in the fourth decade of life. This tumor is extremely rare and the biologic behavior is aggressive especially in children.
The authors report a case of primary malignant leptomeningeal melanoma in a twelve-year-old boy which was initially diagnosed as meningitis. On autopsy, associated extensive leptomeningeal melanosis was confirmed and believed to be the origin of the tumor. This case emphasizes the pattern of clinical presentation and the significance of leptomeningeal melanosis in primary leptomeningeal melanoma.
KEY WORDS：Leptomeningeal melanosis・Primary intracranial melanoma・Autopsy.
서 론
중추신경계의 원발성 악성 흑색종은 대뇌 궁륭부(cere- bral convexity) 또는 뇌 기저부를 따라 뇌 연수막의 멜라 닌 보유세포(melanin-bearing cell)에서 기원하며, 이차적 으로 모든 중추신경계에 전이를 일으키는 아주 드문 종양이 다1)2). 전이성 흑색종이 60대에 호발하는 반면 원발성 두개 강내 악성 흑색종은 30대에 호발한다9). Helseth 등의 30년 동안의 population study에서 20세 이하에서 발생한 경우는 한 예에 불과할 정도로 특히 소아에서는 더욱 드물다7). 이 종양은 뇌막염 등의 다른 질환으로 진단되어 치료받다가 사 후 부검에 의하여 확진되기도 하며 올바른 진단이 된다고 하 여도 방사선 치료와 항암화학요법에 대한 반응이 나빠 예후
가 불량하다고 알려져 있다1).
연수막 흑색증(leptomeningeal melanosis)은 명백한 실 질내로의 침습이 없이 광범위하게 연수막에 발생하여 Vir- chow-Robin 공간으로 퍼져 나가는 양성 병소로 대부분의 원발성 두개강내 악성 흑색종에서 동반되고 있다4)5).
저자들은 열, 두통, 간질 발작 등의 뇌수막염 증상을 주소 로 내원한 12세 남아에서 원발성 악성 연수막 흑색종을 경 험하였고 사후 부검상 연수막 흑색증이 동반되었기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환자는 12세 남아로 열, 두통과 간질 발작을 주소로 타 병 원을 방문하여 뇌수막염의 임상 진단 하에 치료 중 전신 발
PPPP
작(generalized seizure)후 혼미상태(stuporous mentality) 가 지속되어 본원으로 전원 되었다. 환아는 29개월 전부터 간질 발작으로 인해 약물 치료 중이었다.
타병원에서 시행된 뇌척수액 검사상 단백질 농도가 300 mg/dl로 상승되어 있었지만 바이러스, 박테리아, 결핵균, 진 균 등을 포함한 감염원을 밝히지 못했고 뇌 전산화 단층 촬영 (computed tomography, CT), 뇌 자기 공명 영상(magne- tic resonance imaging, MRI), 뇌파검사에서도 이상 소견은 없었다. 10주후에 추적한 뇌 전산화 단층 촬영 및 자기 공명 영상에서는 연수막의 미만성 조영 증강과 더불어 우측 두정 엽에 국소적으로 뇌실질 병변이 나타났지만, 육아종을 동반 한 뇌수막염으로 판단하고 치료를 계속하였으나 증상 호전 은 없었다.
내원 당시 이학적 검사 및 신경학적 검사에서 의식은 혼미
하였고 뇌막 자극 징후가 있었다. 안저검사에서 양안의 유두 부종이 관찰되었지만 안구내 병변은 없었다. 일반혈액검사, 혈액일반화학검사와 혈청검사의 결과는 정상 범위였다. 우측 대퇴부에 갈색 반점이 있어 생검하여 복합모반(compound nevus)으로 밝혀졌고 악성의 증거는 없었다.
단순 흉부 및 두개골 방사선 사진에서 특이 소견은 없었다.
증상이 발현된지 12주후에 뇌 전산화 단층 촬영과 뇌 자기 공명 영상 촬영을 시행하였다. 뇌 전산화 단층 촬영에서 우 측 두정엽에 등밀도이며 강하게 조영 증강되는 뇌실질 병 변이 있었다. 뇌 자기 공명 영상 T1 강조영상(T1-weighted image)에서 저강도 신호(low intensity signal)로, T2 강조 영상(T2-weighted image)에서는 고강도 신호(high int- ensity signal)로 나타났고 gadolinium으로 강하게 조영되었 다(Fig. 1). 연수막도 미만성 gadolinium 조영증강이 있었다.
Fig. 1. The lesion shoking low signal and high signal inten- sities on T1-(B) and T2-(A) weighted MR images, res- pectively, and shows strong homogeneous enh- ancement after administration of gadolinium(C).
The leptomeninges also demonstrat diffuse strong enhancement.
A A A
A BB BB
CC CC
2주전의 영상과 비교해 볼 때 종괴의 크기가 증가하였고 수 두증이 동반되었다.
조직병리학적 확진을 위해 전신마취 하에서 우측 두정부 개두술을 시행하였다. 노출된 뇌의 표면은 흑색이었고 종괴 는 선홍빛을 띠는 과혈관성의 부드러운 조직이었다. 종괴의 심한 출혈로 인해 부분 제거하였고 흑색의 주변 뇌실질에서 조직 생검을 하였다.
수술 후 전척추 자기 공명 영상(whole spine MRI)에서 광 범위한 불규칙적인 척수막의 gadolinium 조영 증강이 있었고 뇌실로부터의 뇌척수액 검사에서 단백질 농도가 500mg/dl 로 증가되어 있었으며 세포학적 검사에서 세포질에 멜라닌 을 많이 함유하는 악성 상피세포가 발견되었다. 환아는 뇌실 관과 두피하 저장기(reservoir)를 설치하여 뇌압상승을 조절 하고 방사선 치료를 시행하였으나 호흡부전으로 사망하였다.
Fig. 2. Dorsal(left) and basal(right) views of the brain demonstrate a widespread dark pigmentation throughout the whole leptomeninges.
Fig. 3. A coronal section of the brain shows a right parietal parasagittal tumor mass(A, arrow). A cross section of the medulla oblongata shows multiple amelanotic tumor nodules filling the subarachnoid space(B).
A A A
A BBBB
뇌와 척수에 국한하여 사후 부검을 시행하였다. 뇌는 1,390 gm이었고 뇌연수막의 흑색 색소침착이 척수막까지 관찰되 었다(Fig. 2). 다연속 절단(multiple serial section)을 하여 관찰하니 우측 두정엽에 한 개의 종괴가 있었고 연수막의 미 만성 비후가 있었다(Fig. 3A). 다양한 크기의 결절성 종괴가 지주막하 공간을 채우면서(Fig. 3B) 불규칙적으로 뇌간 및 척수를 압박하고 있었지만 실질내로의 침습(intramedullary invasion)은 없었다. 현미경 시야에서, 종괴는 호산성의 뚜렷 한 핵소체를 함유하는 소수포성 핵과 풍부한 세포질을 가진 큰 다형성 유상피 세포들의 시트(sheet)로 이루어져 있었다.
지주막하 공간에만 한정되어 있는 종괴는 종종 Virchow- Roin 공간을 통해 피질쪽으로 확장되어 있었다(Fig. 4A). 대 부분의 종양세포내에 다량의 멜라닌이 있었다. 다핵 종양 거 대세포(multinucleated tumor giant cell)들과 세포분열도 흔한 소견이었다(Fig. 4B). 우측 두정엽의 종양이 포함된 절 단면에서만 명백한 뇌실질로의 침습과 뇌실질의 부종이 있 었다. 대부분의 흑색 연수막은 양성의 원형 및 타원형 멜라 닌 보유세포로 이루어져 있는 흑색증(melanosis)의 특징을 가졌다. 흑색증은 연수막에 불규칙적으로 존재하였고 Virc- how-Robin 공간을 따라 분포하였다. 따라서 조직병리학 적 진단은 연수막 흑색증을 동반한 두개강내 악성 흑색종이 었다.
고 찰
중추신경계의 흑색종은 연수막에 정상적으로 존재하는 멜 라닌 보유 세포(melanocyte, melanin-containing cell)에 서 발생하고 신경릉(neural crest)에서 기원하는 멜라닌 보
유 세포는 중추신경계에서는 척수의 전면과 측면, 연수의 전 면, 뇌간의 상부와 뇌기저부의 연수막에 많이 분포한다. 연수 막의 멜라닌 보유 세포에서 발생하는 색소성 병변은 신경피 부 흑색증(neurocutaneous melanosis), 멜라닌세포종(mel- anocytoma)과 악성 연수막 흑색종으로 분류된다2)4).
중추신경계의 악성 흑색종은 전이성 종양이 대부분이고 중 추신경계 전이성 종양의 5～10%를 차지한다1). 흑색종은 피 부가 가장 호발하는 부위이고 중추신경계의 원발성 흑색종은 현재까지 300여례만 보고된 아주 드문 종양이기 때문에 진단 시 주의를 요한다1)4)5). Gibson 등은 타장기에서 흑색종이 없 음을 사후 부검을 통해 밝혀야만 진단할 수 있다고 하였다5).
연수막 흑색증(leptomeningeal melanosis)은 멜라닌 보유 세포의 과형성(hyperplasia)으로 인한 비정상적 착색(pig- mentation)이 명백한 실질내로의 침습이 없이 광범위하게 연 수막에 발생하여 Virchow-Robin 공간으로 퍼져 나가는 양 성 병소이다. 대부분의 원발성 두개강내 악성 흑색종에서 동반 되고 있고4)5) 수례에서는 neoplastic evolution의 가능성도 제시되고 있다8).
임상증상은 종양의 위치, 크기와 성장속도에 따라 다르게 나타난다. 성인에서는 척수 압박 증상이나 뇌수막 증후군(me- ningeal syndrome)이 흔하게 나타난 반면에 소아에서는 뇌 신경 마비와 기저조(basal cistern) 침범에 따른 수두증 증상 이 흔하게 나타난다. 소아의 경우 광범위한 피부의 반점이 동 반되는 신경피부흑색종(neurocutaneous melanoma)이 흔 하다9). 신경 국소 징후(localizing sign) 없이 두통, 치매증상, 다발성 뇌신경 마비 등의 뇌압상승 증상과 증가된 단백질 농 도, 감소된 포도당 농도 등의 뇌척수액 검사 소견은 연수막의 미만성 침범으로 인한 소견으로, 암종증(carcinomatosis),
Fig. 4. Microscopically, pigmented and nonpigmented malignant melanoma cells are seen in the pia-arachnoid and around the Virchow-Robin space(A, H & E ×200). The tumor mass that invaded the brain parenchyma is composed of cells with relatively well-defined cell border with abundant homogeneous cytoplasm, vesicular nuclei, and prominent nucleoli(B, H & E ×400).
B BB A B
A AA
결핵, 진균, 신경매독 등의 뇌수막염, 백혈병의 침범(leuke- mic infiltration), 유육종증(sarcoidosis), 교모세포종(glio- blastoma) 등에서도 흔하게 보이는 비특이적 소견이다9).
뇌척수액에서 멜라닌 함유 세포의 발견으로 진단 예측이 가능하고 전자현미경으로 초미세구조 검사(ultrastructural examination)를 하여 조기 발견을 할 수 있지만 이것으로 원발성과 전이성의 감별은 할 수 없다1).
전이성 흑색종은 임상 증상 및 뇌 전산화 단층 촬영 등으로 진단이 수월하지만 원발성 악성 연수막 흑색종은 임상적, 방 사선학적 특징이 없어 진단에 큰 어려움이 있다. 실질내로의 침습이 뚜렷하지 않다면 뇌 전산화 단층 촬영은 연수막 흑 색종을 발견하는 데 도움이 되지 못하고 뇌 자기 공명 영상에 서 흑색증(melanosis)와 흑색종(melanoma)에 비교적 특이 한 소견이 알려져 있다. 흑색증과 흑색종의 경우 멜라닌 내 의 semiquinone및 semiquinonimine과 같은 free radical 은 상자성(paramagnetic)이므로 T1과 T2 relaxation time 을 감소시켜 T1 강조영상에서는 고강도 신호로, T2 강조영 상에서는 저강도 신호로 나타난다3)10). 그러나 흑색종은 다양 한 정도의 출혈로 인하여 자기 공명 영상에 영향을 주어 출혈 정도에 따라 이질적으로(heterogeneous) 나타난다10). 뿐만 아니라, Atlas 등의 보고에 의하면 출혈이 없는 무멜라닌 흑 색종(amelanotic mealnoma)은 T1 강조영상에서 동강도 신 호(isointensity signal) 또는 경도의 저강도 신호로 나타나고 T2 강조영상에서는 동강도 신호(isointensity signal) 또는 경도의 고강도 신호로 나타나고 흑색종의 자기 공명 영상 소 견은 일정하지 않고 멜라닌 보유정도에 따라 다양하게 나타 난다고 하였다3).
수술적 제거에 제한이 있는 악성 연수막 흑색종은 방사선 치료와 항암화학요법에 효과가 없어 증상 발현 후 1～2년내 에 사망하는 종양으로 알려져 있지만 고용량의 fractionated irradiation을 이용한 방사선 치료로 생존률이 증가했다는 보 고도 있다2)6). 또한, imidazole carboxamide derivative인 DTIC, 1-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl) me- yhyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea는 현재 악성 흑 색종에 가장 흔히 사용되고 있다2).
결 론
본 증례는 뇌수막염 증상으로 발현하여 잠재성 뇌수막염 (indolent meningitis)으로 진단되어 치료 중 10주후에야 비 로소 종괴를 발견하였고 수술 및 사후 부검으로 광범위한 연 수막 흑색증(leptomeningeal melanosis)이 동반된 악성 흑 색종으로 진단할 수 있었다. 철저한 이학적, 신경학적 검진,
임상 소견 및 방사선학적 검사로 타부위에 악성 흑색종의 증 거는 없었다. 비록 사후 부검이 뇌와 척수에 국한되었지만, 뇌와 척수 전장에 걸쳐 광범위한 연수막 흑색증을 동반한 악 성 연수막 흑색종을 전이성 병변으로 추정하기 어렵고 피부 및 안구이외의 장기에서의 악성 흑색종은 매우 드물기 때문 에 원발성 악성 연수막 흑색종으로 진단하였다.
저자들은 원발성 연수막 흑색종의 호발 연령보다 어린 12 세 남자환아에서 아주 드문 종양을 치험하였고 사후 부검을 통하여 연수막 흑색증과 동반되었음을 확인하였기에 문헌고 찰과 함께 보고하는 바이다.
•논문접수일：1999년 10월 21일
•심사완료일：2000년 1월 7일
•책임저자：왕 규 창
110-744 서울 종로구 연건동 28번지 서울대학교 의과대학 신경외과학교실
전화：02) 760-3489, 전송：02) 747-5130 E-mail：[email protected]
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