Association of Interleukin-18 Polymorphisms with Adult Onset Still's Disease in Korea

Vol. 13, No. 2, June, 2006

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＜접수일：2005년 10월 25일, 심사통과일：2006년 4월 25일＞

※통신저자：유 대 현

서울시 성동구 행당동 17번지 한양대학교 류마티스내과

Tel：02) 2290-9202, Fax：02) 2298-8231, E-mail：[email protected]

한국인 성인형 스틸병 환자에서 Interleukin-18 유전자 다형성

한양대학교 의과대학 내과학교실 류마티스병원, 류마티즘연구소*, 동아대학교 의과대학 류마티스내과**, 대구가톨릭대학교 의과대학

류마티스내과***, 단국대학교 의과대학 류마티스내과^†

허민영․김숙경*․성윤경․이혜순․엄완식․김태환 전재범․정원태**․최정윤***․장현규

․배상철․유대현

= Abstract =

Association of Interleukin-18 Polymorphisms with Adult Onset Still's Disease in Korea

Min-Young Her, M.D., Sook-Kyoung Kim*, Yoon-Kyoung Sung, M.D., Hye-Soon Lee, M.D., Wan Sik Uhm, M.D., Tae-Hwan Kim, M.D., Jae-Bum Jun, M.D., Won-Tae Chung, M.D.**, Jung-Yoon Choe, M.D.***, Hyun-Kyu Chang, M.D.

Department of Internal Medicine, The Hospital for Rheumatic Diseases, The Institute of Rheumatology*, Hanyang University College of Medicine, Seoul,

Department of Rheumatology, Dong-A University Medical College**, Busan, Daegu Catholic University Medical College***, Daegu,

Dankook University Medical College

, Cheonan, Korea

Objective: It has been suggested that overproduction of interleukin -18 (IL-18) may contribute to the pathogenesis of adult onset Still's disease (AOSD). Recently, positive association between a polymorphism in the IL-18 gene and different diseases like diabetes, sarcoidosis and asthma has been reported. The aim of the present study was to investigate the potential association of two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) at position -137 (G/C) and -607 (C/A) in the promoter region of the IL-18 gene with susceptibility and clinical feature of AOSD in the Korean population.

Methods: We examined two SNPs of IL-18 in 70 patients with AOSD and 204 healthy control individuals. The genotyping were performed using sequence specific PCR. Haplotypes were analyzed by the estimated haplotype program. The patients with AOSD were subdivided into

서 론

성인형 스틸병(adult onset Still's disease)은 고열, 다발성 관절통, 연어 빛깔의 홍반, 백혈구 증다증을 특징으로 하는 급성 염증성 질환이다 (1). 다른 증상 으로 인후통, 장막염, 림프절 증대증, 비장증대증, 간 기능 이상 등의 증상이 동반되기도 하며 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA)와 류마티스 인자(rheuma- toid factor, RF)는 대개 음성이다.

발병기전은 아직 정확하게 규명되지 않았으나, 감 염, 면역복합체 등이 원인 요소로 거론되었으며, 여 러 요인에 의해 증가된 염증성 사이토카인이 중요한 발병인자로 작용할 것으로 인정되어 왔다. 지금까지 성인형 스틸병 환자에서 증가되어 있다고 보고된 물 질로는 interlukin-6 (IL-6), 종양괴사인사(tumor necrosis factor-α, TNF-α), interferon-γ (IFN-γ)를 거론할 수 있다 (2,3). 최근에는 IL-18이 성인형 스틸병에서 전 신성 홍반성 루푸스나 류마티스 관절염에 비해 유의 하게 높은 수치를 보였고, 특히 질환의 활성도, CRP, ferritin 등과도 유의한 상관관계를 보여 성인형 스틸 병의 발병에 중요한 역할을 수행할 가능성이 제시되 었다 (4,5).

IL-18은 IFN-γ inducing factor로 처음 알려졌으며 (6)

IL-12와 함께 T세포와 natural killer 세포의 IFN-γ 생 성을 유도하고 (7) Th-1 면역반응을 촉진하며 (8) 활 성화된 T 세포의 IL-2, IL-12, TNF-α 생성을 증가시 킨다 (9).

IL-18의 촉진자부분과 5' 말단부의 비전사 지역에 존재하는 5개의 유전자 다형성 염기서열을 이용하여 promoter transcription activity assay를 하였을 때 -607 의 C 대립유전자(allele)와 -137의 G 대립유전자에서 높은 활성도를 보였고, 이와는 대조적으로 -607의 A 대립유전자와 -137의 C 대립유전자는 낮은 활성 도를 나타내었다 (10). 이들 -607 C/A, -137 G/C 유전자다형성은 당뇨병, 괴사성 장염, 육아종성육종 등 여러 질환과의 연관성이 보고되었다 (11-13).

저자들은 한국인 성인형 스틸병 환자에서 IL-18의 발현 증가와 유전자 다형성 중 -607 C, -137 G 대 립유전자의 연관성이 관련될 것으로 추정하고, IL-18 의 유전자 다형성과 성인형 스틸병의 발생위험도와의 연관성과 임상양상과의 연관성을 규명하고자 하였다.

대상 및 방법 1. 대상

본 연구는 1990년 8월부터 2005년 12월까지 4개 대 학병원에서 Yamaguchi 등 (1)이 제시한 진단기준에 groups according to disease course: monocyclic systemic, polycyclic systemic, and chronic articular type.

Results: As for the -607 genotypes, 13 of the 69 patients had CC genotype (18.8%), 36 the CA type (52.2%) and 20 the AA type (29.0%). AOSD patients had higher frequency of A allele at -607 when compared to controls (OR 1.48, 95% CI 1.00∼2.18, p=0.048). AOSD patients had significantly higher frequency of AA genotypes at -607 when compared to controls (AA vs CA& CC, OR 1.90, 95% CI 1.01∼3.58, p=0.044). As for the -137 genotypes, of the 68 patients, 57 had GG genotype (83.8%), 9 the GC type (13.2%) and 2 (2.9%) had the CC type.

No differences were found in allele and genotype frequencies between two groups. The haplotype frequencies of the IL-18 polymorphism were not significantly different between patients with AOSD and controls. The frequency of -137 GG genotype was significantly increased in chronic articular type compared to healthy control and systemic type of AOSD.

Conclusion: In IL-18 gene polymorphisms, the A allele and AA genotye at position -607 might be genetic risk factors for the development of AOSD in Korean population. Further investigation in larger groups is required to provide more conclusive evidence regarding the role of the IL-18 gene polymorphism in AOSD.

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의해 성인형 스틸병으로 진단된 70명과 204명의 건강 한 대조군을 대상으로 하였다. 입원환자와 외래환자 의 진료기록지 분석을 통해 후향적으로 조사되었다.

질병의 경과는 세 가지 유형으로 분류하였다. Mon- ocyclic-systemic형은 질환 발병이 1회로 그치고 그 후에는 재발이 되지 않는 경우로 정의하였고, poly- cyclic systemic형은 전신증상이 2번 이상 발병하는 경우이고, chronic articular type은 발병 후 1개 이상 의 관절에서 6개월 이상 관절염이 지속되는 경우로 정의하였다 (14). 재발은 명백한 다른 원인없이 Ya- maguchi의 주진단기준을 2가지 이상 보이면서 부진 단기준의 동반유무 등을 고려하여 평가하였다 (3).

경과 관찰기간이 1년 이내인 경우는 경과분석에서 제외하였다.

2. 유전형 분석

환자군과 대조군의 서면 동의를 얻은 후 EDTA 튜 브에 혈액을 채취하여 DNA를 추출하였다(Purogene kit, Gentra systems, Minnesota, USA). 유전형 분석은 sequence specific polymerase chain reaction을 이용하 여 기존에 기술된 방법으로 시행하였다 (10).

중합효소연쇄반응은 100 ng의 genomic DNA를 이 용하였으며, 1.25 U Taq polymerase (Boeringer Mann- heim, Mannheim, Germany), 10 pmol의 각 시발체, d NTP 0.2 mM, 2.0 mM의 MgCl2를 포함하여 총 50μL 의 반응 혼합물로 Perkin Elmer Thermocycler (Gene

Amp System 9600^Ⓡ, Perkin Elmer Co. Wellesley, MA.

USA)을 이용하여 시행하였다.

-607 다형성은 역방향 시발체 5'-TAACCTCATT- CAGGACTTCC-3'와 2개의 정방향 시발체로 F1 (5'- GTTGCAGAAAGTGTAAAAATTATTAC-3')과 F2 (5'- GTTGCAGAAAGTGTAAAAATTATTAA-3')를 사용하 였고 증폭된 산물은 196 bp였다. 이와 동시에 정방 향 시발체로 5'CTTTGCTATCATTCCAGGAA-3'를 사 용하여 301 bp의 internal positive control을 증폭하였 다. 반응조건은 처음 95^oC에서 10분간 초기 변성 후 95^oC에서 20초간 변성, 68^oC에서 60초간 결합을 3주 기를 시행하고, 95^oC에서 20초, 65^oC에서 40초, 72^oC 에서 20초를 35주기 시행한 후 72^oC에서 5분간 최종 연장을 시행하였다. Ethidium bromide가 포함된 2% a- garose gel을 이용하여 전기영동한 후 UV transillu- minator (GelDoc 2000, BioRad, Hercules, CA)를 이용 하여 결과를 판독하였다(그림 1).

-137 다형성은 역방향 시발체 5'-AGGAGGGCA- AAATGCACTGG-3'과 2개의 정방향 시발체 F'1 (5'- CCCCAACTTTTACGGAAGAAAAG-3')와 F'2 (5'-CC- CCAACTTTTACGGAAG-AAAAC-3')를 사용하여 261 bp band의 산물을 증폭하였다. 또한 정방향 시발체 로 5'-CCAATAGGACTGATTATTCCGCA-3'를 사용하 여 446 bp의 internal positive control을 얻었다. 초기 변성은 94^oC에서 2분간 시행 후 94^oC에서 20초, 67^oC 에서 20초, 72^oC에서 40초를 7주기 시행하고, 94^oC

Fig. 1. Electrophoresis of the PCR products of IL-18 gene polymorphisms. (A) C/A polymorphism at position -607.

Amplified products of 196 bp for the alleles C (→) and A (arrowhead) were detected. The 301 bp band corresponds to the control PCR product. (B) G/C polymorphism at position -137. Amplified products of 261 bp for the alleles G (→) and C (arrowhead) were detected. The 446 bp band corresponds to the control PCR product.

CA GC

F1 F2 F1

F1 F2 F2 F1

F1 F2 F2 F1

F2

CC AA GG CC

301 bp

446 bp 196 bp

261 bp

A B

에서 20초간 변성, 62^oC에서 20초간 결합을 28주기 시행 후 72^oC에서 40초간 최종 연장을 시행하였다.

3. 통계적 분석

환자와 대조군의 성별비와 연령비는 각각 chi-square

test와 independent T test를 이용하여 비교하였다. A- OSD 환자와 대조군 사이의 IL-18 genotype과 allele의 AOSD 발생에 대한 관계를 chi-square test를 통한 승 산비(odds ratio, OR)를 구하여 비교하였고 각각의 통 계 처리는 SPSS statistical package (SPSS, version 12.0, Inc in Chicago, Illinois, USA)를 사용하였다.

Etimated haplotype (EH) 프로그램을 이용하여 일배 체형(haplotype) 빈도를 구하고 two-locus Linkage Dis- equilibrium (LD) calculator를 이용하여 두 locus 사이 의 LD을 구하였다. 질환의 경과와 IL-18 유전자 다 형성 사이의 상관관계를 chi-square test 또는 Fisher's exact test를 통한 승산비를 구하여 비교하였고 양측 검정의 p값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의 하다고 평가하였다.

결 과 1. 대상 환자의 임상적 특징

70명의 성인형 스틸병 환자 중 여자가 58명, 남자 가 12명이었다(표 1). 평균연령은 34.6±11.3세였고 증상 발현에서 진단까지 걸린 시간은 14.5±25.7개월, 추적 관찰기간은 5±38.4개월이었다. 204명의 대조군 Table 1. Clinical characteristics of the study population

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Controls AOSD (n=204) (n=70) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Sex (F：M) 159：45 58：12

Mean age (years) 33.12±9.32 34.57±11.28

(range) (17∼68) (18∼69)

Symptom to diagnosis 14.49±25.69

(month) (range) (1∼168)

Follow up duration 50.87±38.39

(month) (range) (1∼153)

Disease type (n=63)

Monocyclic-systemic 12 (19.0%) Polycyclic-systemic 27 (42.9%) Chronic articular 24 (38.1%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Values are expressed as mean±standard deviation AOSD: adult onset still's disease

Table 2. Genotypic and allelic frequencies of IL-18 gene polymorphisms in Korean AOSD patients and control individuals

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AOSD Controls p-value OR (95% CI)

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Locus -607 n=69 (%) n=204 (%)

AA 20 (29.0) 36 (17.6) 0.044* 1.90

CA 36 (52.2) 113 (55.4) (1.01∼3.58)

CC 13 (18.8) 55 (27.0)

Locus -137 n=68 (%) n=204 (%)

GG 57 (83.8) 149 (73.0) 0.072** 1.91

GC 9 (13.2) 50 (24.5) (0.93∼3.91)

CC 2 (2.9) 5 (2.5)

Allele

Locus -607 n=138 (%) n=408 (%)

A 76 (55.1) 185 (45.3) 0.048 1.48

C 62 (44.9) 223 (54.7) (1.00∼2.18)

Locus -137 n=136 (%) n=408 (%)

G 123 (90.4) 348 (85.3) 0.127 1.63

C 13 (9.6) 60 (14.7) (0.86∼3.07)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ CI: confidence interval, OR: odds ratio, p: chi-square test. p value. *AA versus CA+CC, **GG versus GC+CC

중 여자가 159명, 남자가 35명이고 평균연령은 33.1±

9.3세로 환자와 대조군 간의 성비(p=0.38)와 연령(t=

1.06, p=0.12)에는 차이가 없었다. 질환의 경과는 mon- ocyclic-systemic형태가 12명, polycyclic-systemic형이 27 명, chronic articular형이 24명에서 관찰되었고 7예는 발병 후 추적기간이 짧아 질병의 경과 분석에서 제 외되었다(표 1).

2. 성인형 스틸병 환자와 대조군에서 IL-18 유전자 다형성

-607 유전자형은 69명의 환자에서 결과를 얻을 수 있었고 이 중 13명(18.8%)이 CC형, 36명(52.2%) 이 CA형, 그리고 20명(29.0%)이 AA형을 보였다.

204명의 대조군은 CC형이 55명(27.0%), CA형이 113 명(55.4%)이었고 AA형은 36명(17.6%)에서 나타났다.

대립유전자 빈도 분석에서 -607 A 대립유전자는 성인형 스틸병 환자군에서 높은 빈도를 보였고(OR 1.48, 95% CI 1.00∼2.18, p=0.048) -137 AA 유전자 형 역시 성인형 스틸병 환자에서 대조군에 비해 유 의하게 높게 관찰되었다(AA vs CA&CC, OR=1.90, 95% CI 1.01∼3.58, p=0.044).

-137 유전자형은 68명의 환자에서 결과를 얻었고 이 중 57명(83.8%)이 GG형, 9명(13.2%)이 GC형, 2명 (2.9%)이 CC형이었다. 204명의 대조군 중 149명(73.0%) 이 GG형, 50명(24.5%)이 GC형이었고 CC형은 5명 (2.5%)에서 나타났다(표 2). 대립유전자 및 유전자형 빈도분석에서 통계학적 유의성은 존재하지 않았다.

환자군 및 대조군의 -137 G/C 및 -607 C/A 유전 자형은 모두 Hardy-Weinberg equilibrium에서 벗어나 지 않았다.

3. 성인형 스틸병의 발생과 일배체형과의 연관성

환자군과 대조군 모두에서 네 개의 일배체형이 관 찰되었다(표 3). EH program에 따라 관찰된 환자군 과 대조군 간의 일배체형 빈도에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 2-locus LD calculator로 계산한 일배 체형 간의 LD값은 환자군 D'=0.999 (p=0.0006), 대조 군 D'=0.561 (p=0.0000)로 측정되었다.

4. 성인형 스틸병 환자에서 IL-18 유전자다형성과 질병 경과와의 연관성

성인형 스틸병의 질병경과와 -137 및 -607 유전 자다형성의 연관성은 chronic articular type에서 -137 GG type의 빈도가 대조군에 비해 유의하게 높게 관 찰되었다(p=0.011, OR 8.49, 95% CI 1.12∼64.38). 그러 Table 3. Estimated haplotype frequency between the two

single nucleotide polymorphisms of IL-18 gene

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AOSD Controls

p value (n=67) (n=204)

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0.448 0.511 0.37 -607 C/-137G

Haplotype 2

0.000 0.035 0.12 -607 C/-137C

Haplotype 3

0.455 0.342 0.10 -607 A/-137G

Haplotype 4

0.097 0.112 0.73 -607 A/-137C

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ p: chi-square test p value

Table 4. Association between IL-18 polymorphisms and disease course

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Monocyclic Polycyclic Chronic articular Control

(n=12) (n=27) (n=24) (n=204)

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-137 G/G 10 (83%) 17 (68%) 23 (96%)* 149 (73%)

G/C+C/C 2 (17%) 8 (32%) 1 (4%) 55 (27%)

-607 C/C+C/A 7 (58%)** 18 (69%) 19 (79%) 168 (82%)

A/A 5 (42%) 8 (31%) 5 (21%) 36 (18%)

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*Fisher exact test p value=0.011 compared with the control group, *Fisher exact test p value=0.038 compared with systemic type (monocyclic+polycyclic), **p value=0.039 compared with the control group

나 monocyclic systemic형이나 polycyclic systemic type 과 대조군 간에서는 IL-18 -137 G/C 유전자다형성 의 빈도는 차이가 없었다. 성인형 스틸병 환자군 내 에서도 chronic articular type에서 137 GG형이 systemic type (monocyclic+polycyclic)에 비해 유의하게 높게 관찰되었다(p=0.038, OR 8.52, CI 1.01∼71.65). 607 C/A 유전자 다형성은 monocyclic type에서 AA type이 대조군에 비해 높은 빈도로 관찰되었다(p=0.039, OR 3.33, CI 1.00∼11.09)(표 4).

고 찰

성인형 스틸병의 발병 기전에서 중요한 역할을 하 는 것으로 보고된 사이토카인은 IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α와 IFN-γ 등이 제시되었다 (2,3). 특히 IL-18 은 루푸스, 류마티스 관절염 등의 다른 염증성 질환 들에 비해 성인형 스틸병에서 유의하게 증가하며 질 환의 활성도와 밀접한 상관관계를 보인 것으로 보고 되었다 (4,5).

IL-18 유전자는 염색체 11q22.2∼q22.3에 위치하 며 (15) 6개의 exon과 5개의 intron으로 이루어져 있 다. 2개의 촉진자가 보고되었고 이 중 하나는 exon 2의 upstream 6.7 kb region에 위치하며 (16) 다른 하 나는 5' flanking region에 위치해 있다 (17). IL-18 유 전자의 다형성 중 -607 C/A와 -137 G/C locus는 각각 cyclic AMP-responsive element-binding protein (CREB)과 human histone H4 gene-specific transcription factor-1 (H4TF-1)의 binding site 내에 위치한 것으로 알려져 있다 (18,19). IL-18 촉진자의 -607 C 대립 유전자와 -137 G 대립유전자가 높은 촉진자 활성 도를 보이고 -607 A 대립유전자와 -137 C 대립유 전자는 낮은 활성도를 보인다 (10). 따라서 이러한 촉진자 유전자 다형성이 IL-18의 발현에 영향을 주 고, 성인형 스틸병과 같은 염증성 질환과 연관될 가 능성을 추정해 볼 수 있다.

Takada 등은 사르코이드증 환자에서 높은 촉진자 활성도를 보인다고 알려진 -607 C 대립유전자의 빈 도가 대조군에 비해 높다고 보고하였다 (12). 성인형 스틸병도 IL-18과 관련된 질환 중의 하나이므로 유사 한 결과를 기대할 수 있으나, 본 연구에서는 -607 A 대립 유전자형이 성인형 스틸병에서 더 높은 빈

도를 보였고 -607 AA 유전자형 또한 환자군에서 더 높은 빈도를 보였다. -137의 C/A 유전자형이 cyclic AMP-responsive element-binding protein (CREB)에 변 화를 일으켜 IL-18의 발현에 차이를 일으키고 이것 이 IL-18과 관련된 성인형 스틸병의 감수성에 영향 을 나타낸다고 추정할 수 있다. 그러나 통계학적 유 의성은 OR 1.48, 95% CI 1.00∼2.18, p=0.048로 강하 지 않아 더 많은 환자와 대조군에서의 실험이 필요 하다. -137 유전자형 및 대립유전자는 질병의 감수 성과 유의한 상관관계를 보이지 않았다.

IL-18 유전자를 이용한 체외실험에서 -607 C/-137 G 일배체형은 높은 촉진자 활성도를 보였고 (10), 제 1형 당뇨환자에서도 -607 C/-137 G 일배체형이 유 의하게 증가된 소견을 보였다 (11). 그러나 본 연구 에서 EH 프로그램에 의해 측정된 일배체형 빈도는 환자와 대조군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다.

2-locus LD calculator로 구한 일배체형 간의 LD값은 특히 환자군에서 D'=0.999 (p=0.006)로 높게 측정되었 는데 이는 두 locus 사이의 강한 linkage disequlibrium 을 보였던 다른 연구들과 유사한 결과이다 (12,20).

성인형 스틸병 환자에서 IL-18 유전자 다형성 중 -137 GG 유전자형은 특히 chronic articular type에서 대조군 및 systemic type에 비하여 유의하게 높은 빈 도로 관찰되었다. IL-18은 성인형 스틸병의 만성 관 절형과 전신형 모두에서 증가할 수 있지만 Fujii 등 은 만성 관절형에서만 IL-18과 CRP가 연관성을 보 여 특히 관절형으로 발전하는 성인형 스틸병 환자에 서 IL-18이 중요한 병인일 수 있음을 보고하였다 (3).

또한 관절염이 있는 성인형 스틸병 환자의 활액막에 서도 IL-18의 mRNA 발현이 증가되어 있어 (14), 촉 진자 활성도가 높은 -137 GG 유전자형이 높은 IL-18 과 연관되고 관절염형 성인형 스틸병의 발병과 관련 될 가능성이 있다고 생각한다.

요약하면 IL-18의 -607 A 대립유전자 및 AA 유 전자형은 성인형 스틸병의 발생위험과 관련이 있을 수 있으며 -607 GG 유전자다형성은 성인형 스틸병 의 chronic articular type과 유의한 상관관계를 보인 다. 이 연구는 한국인 성인형 스틸병 환자를 대상으 로 IL-18 유전자 다형성에 관한 최초의 연구로서 향 후 정상대조군의 확충과 더 많은 성인형 스틸병 환 자를 대상으로 IL-18의 다른 다형성에 대한 연구가

필요하다.

결 론

IL-18 유전자의 -607 유전자 다형성은 한국인에 서 성인형 스틸병의 발생과 유의한 연관성을 나타내 며 -137 유전자 다형성은 성인형 스틸병의 만성 관 절염의 동반과 연관성을 나타낸다고 생각한다.

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