A Case of Hypersensitivity Pneumonitis Following Placenta Extract Injection

Tuberc Respir Dis 2009;66:471-476

CopyrightⒸ2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved.

태반 추출물 주사 후 발생한 과민성 폐장염 1예

단국대학교 의과대학

내과학교실,

병리학교실

이상석¹, 추영광¹, 방창석¹, 김윤섭¹, 박재석¹, 지영구¹, 김도형¹, 명나혜²

A Case of Hypersensitivity Pneumonitis Following Placenta Extract Injection

Sang Seok Lee, M.D.

, Young Kwang Choo, M.D.

, Chang Seok Bang, M.D.

, Youn Seup Kim, M.D.

, Jae Seuk Park, M.D.

, Young Koo Jee, M.D.

, Doh Hyung Kim, M.D.

, Na Hye Myong, M.D.

1

Division of Pulmonology and Allergy, Department of Internal Medicine,

Department of Pathology, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Korea

Human placenta contains various kinds of nutritional elements essential for embryonic development. Currently, human placenta extracts are widely overused in Korea to improve certain health conditions (postmenopausal syndrome, liver function, and cosmetic purposes) without scientific evidence that they actually work. The use of placenta extracts should be restricted, due to a lack of systematic research on the therapeutic effectiveness and adverse results from these treatments. While the common adverse effects that have been reported are fever, rash, itching, nausea, vomiting, breast pain, and rare cases of anaphylactic shock, there have been no reports of pulmonary complications such as hypersensitivity pneumonitis. Recently, we experienced a patient with hypersensitivity pneumonitis following a placenta extract injection. To our knowledge, this is the first case of hypersensitivity pneumonitis associated with placenta extract use.

Key Words: Placenta, Placenta extract, Hypersensitivity pneumonitis

Address for correspondence: Doh Hyung Kim, M.D., Ph.D.

Division of Pulmonology and Allergy, Department of Internal Medicine, Dankook University College of Medicine, 16-5, Anseo-dong, Cheonan 330-715, Korea

Phone: 82-41-550-3870, Fax: 82-41-556-3256 E-mail: [email protected]

Received: May. 18, 2009 Accepted: Jun. 19, 2009

서 론

태반(placenta)은 태아(fetus)와 모체조직 사이에 긴밀 한 접촉을 유지하면서 태아에게 필요한 영양분을 공급하 는 장기로 성장에 필요한 다양한 영양 물질과 호르몬 등을 함유하고 있다. 이러한 이유로 최근 국내에서는 1차 의료 기관을 중심으로 태반 추출물 주사제가 갱년기증상과 간 기능의 개선 및 미용 목적 등을 위해 광범위하게 오용되고 있으나, 태반 추출물 주사제의 효과에 대한 의학적인 근거 는 매우 부족하여 오남용과 부작용의 우려가 높다¹.

태반 추출물 주사제의 부작용으로 주사 부위의 경결 및 발적, 동통, 오한, 오심, 발열, 발진, 유방통과 여성형 유 방, 드물게 아나필락시성(anaphylactic) 쇼크 등이 알려져 있으며¹, 생체 추출물 사용으로 발생되는 예기치 않은 다 른 부작용도 있을 것으로 추정되지만 아직까지 이에 대한 보고는 없다.

저자들은 최근 태반 추출물 주사 후 발생한 과민성 폐 장염(hypersensitivity pneumonitis)의 첫 번째 사례를 경 험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 김○○, 57세, 여자

주 소: 점진적으로 진행하는 호흡곤란

현병력: 평소 건강한 주부로 일주일 전 갱년기 증상 완 화를 위해 태반 추출물 주사제를 피하주사로 맞았다. 환 자는 다른 특이 노출력(동식물 단백, 유무기 화학 물질,

Figure 1. Chest X-ray. (A) The chest PA on admission shows widespread, bilateral, air space consolidation which is more marked in the middle and lower lung zones. Also seen are multiple, poorly defined nodular opacities. (B) Six weeks after steroid treatment, diffuse air space consolidation is almost completely disappeared.

Figure 2. HRCT scan. Initial HRCT scan shows diffuse, the mixed area of consolidation and ground-glass attenuation.

Some area of consolidation is predominantly distributed in peripheral lung zone. Normal and abnormal secondary pulmo- nary lobules are sharply demarcated.

조류, 곰팡이, 목욕탕 청소, 버섯, 가습기, 약물 등)은 없었 다. 태반 추출물 피하주사 후 3일째 기침과 객담이 생기 고, 운동 시 호흡곤란이 점진적으로 진행되어 호흡기 내과 외래를 왔다.

과거력: 과거 알레르기 질환, 천식, 만성 심폐질환이나 다른 전신 질환을 진단 받거나 치료 받은 적이 없었다.

약물에 대한 과민 반응을 일으킨 적 없었다.

가족력: 특이 사항 없었다.

사회력: 흡연 및 음주를 하지 않았다.

이학적 소견: 입원 시 혈압은 120/80 mmHg, 맥박 90회/

분, 호흡수 25회/분, 체온 36.8^oC이었다. 외관상 급성 병 색을 보였으며, 흉부 청진상 양쪽 폐에서 전반적으로 흡기 시 악설음이 들렸다. 심음은 규칙적이었고 심잡음은 들리 지 않았다. 그 외 전신적인 신체 검진상 다른 특이 소견은 관찰되지 않았다.

방사선 소견: 단순 흉부 방사선 검사에서 양쪽 폐에 전 반적인 침윤과 경화 소견이 관찰되었고 주로 폐 하부에 분포하였으며(Figure 1A), 흉부 전산화 단층 촬영에서 양

Figure 3. Open lung biopsy. (A) Lymphocyte infiltration and small non-caseating granulomas are predominantly found in the peribronchiolar interstitium (H&E stain, ×100). (B) Higher magnification of granuloma shows epithelioid histiocytes and multinucleated giant cells (H&E stain, ×400). (C, D) The interstitial infiltrates are predominantly CD8 positive (C:

CD8 immunostain, ×400, D: CD4 immunostain, ×400).

쪽 폐에 미만성으로 폐포 경화와 간유리음영이 섞여 있는 소견을 보였다(Figure 2).

검사 소견: 입원 당시 시행한 동맥혈가스분석검사에서 pH 7.43, PCO2 37 mmHg, PO2 43 mmHg, SaO2 77.5%이 었다. 말초 혈액 검사상 백혈구 5,130/mm³ (중성구 72.1%, 림프구 23.8%, 단핵구 3.5%, 호산구 0.4%), 혈색소 19.6 g/dL, 혈소판 228,000/mm³이었다. 혈청 생화학 검사상 총 단백 6.5 g/dL, 알부민 3.5 g/dL, AST/ALT 35/40 IU/L, BUN/Cr 15.7/0.83 mg/dL이었고, 혈액응고검사, 소변검 사 및 전해질검사는 정상이었다. 류마티스 인자는 10.9 IU/mL, 항핵인자는 1：40으로 이상소견이 관찰되지 않았 다. 기관지폐포세척액에서 시행한 세포성분검사에서 호 중구가 15%, 림프구가 58%, 기타가 27%이었고, 미생물검

사에서 세균배양검사, 항산균 도말 및 배양검사, 결핵균 중합연쇄반응검사, 호흡기 바이러스 중합연쇄반응검사 (Influenza A&B, RSV, Matapneumovirus, Parainfluenza virus, Rhinovirus, Coronavirus, Adenovirus), 거대세포 바이러스 중합연쇄반응검사, 진균배양검사, 주폐포자충 (pneumocystis jirovecii) 검사는 모두 음성이었다. 개흉 폐생검 후 확인된 폐병변의 조직병리학적 소견에서 세기 관지를 중심으로 간질의 림프구 침윤(lymphocyte infiltra- tion)과 세기관지벽과 기관지 주위 폐실질에 경계가 불분 명한 비건락성 육아종(non-caseating granuloma)이 관찰 되었다(Figure 3A, B). 폐조직에서 시행한 항산균 염색검 사와 결핵균 중합연쇄반응검사는 모두 음성이었으며, 면 역화학염색법을 시행한 결과 CD8＋ 림프구가 두드러진

Figure 4. HRCT after steroid treatment. Six weeks after steroid treatment, diffuse air space consolidation has been almost completely disappeared. Ill-defined opacity in right upper lung zone is post-operative change due to previous VATS biopsy (arrow).

소견을 보였다(Figure 3C, D). 퇴원 전 시행한 폐기능 검 사는 FEV1 1.03 L (예측치의 55.8%), FVC 1.34 L (예측치 의 60.7%), FEV1/FVC 0.77, TLC 2.45 L (예측치의 61.6%) 으로 제한성 환기장애를 보였으며, 폐확산능은 1.47 mmol/min/kPa/L (예측치의 88.2%)이었다.

치료 및 경과: 환자는 과민성 폐장염 진단 후 하루 125 mg의 methyl prednisone을 3일간 투여 받았으며, 호흡곤 란은 급격히 완화되었다. 총 6주간 스테로이드 용법을 시 행한 후 추적 관찰한 흉부 방사선 검사 및 전산화 촬영에 서 전에 보이던 병소는 더 이상 관찰되지 않았다(Figure 1B, 4). 스테로이드 치료 종결 후 시행한 폐기능 검사에서 FEV1 1.3 L (예측치의 70.5%), FVC 1.69 L (예측치의 76.6%), FEV1/FVC 0.77, TLC 2.99 L (예측치의 75.3%)로 이전보다 호전되었으며, 폐확산능은 1.47 mmol/min/

kPa/L (예측치의 88.3%)이었다. 환자는 퇴원 후 11개월간 외래에서 경과 관찰을 하였으나 다시 재발하지 않았다.

고 찰

최근 국내에서 1차 의료 기관을 중심으로 광범위하게 사용되고 있는 태반 추출물은 태반의 주요 성분을 기반으 로 필수 아미노산(leucine, lycine, valine, threonine, iso- lucine 등)과 펩타이드, 비타민(B1, B2, B3, B6, B12, C, D 등), 미네랄(Ca, Na, K, P, Mg, Zn, Fe 등), 핵산 및 핵산 대사산물, 당류 및 당단백(glucose, galactose, glyco-

protein 등), 각종 효소, 성장인자와 사이토카인 등을 포함 하고 있다. 태반 추출물 주사제의 효능에 대한 과학적 근 거는 매우 취약하지만 국내에서는 식품의약품안전청으로 부터 갱년기 장애와 간기능 개선에 대해 사용 승인을 받았 으며 일선 의료 기관에서는 천식, 아토피성 피부염, 산후 유즙분비 촉진은 물론 심지어 감기 치료에까지 남용되고 있는 실정이다¹.

국내에서 사용되는 태반 추출물 주사제는 멜스몬계 제 품군과 라에넥계 제품군이 있다. 멜스몬은 제대를 제외한 태반을 염산가수분해법을 통해 추출하여 단백질을 포함 하고 있지 않으며 주사 시 통증 감소를 위해 벤질 알코올 을 첨가물로 사용한다¹. 라에넥은 제대를 포함한 태반을 효소 처리 후 분자분획법을 통해 추출하여 분자량 10∼

100 kd의 저/중분자 단백질을 포함하나, 첨가물은 사용하 지 않는다¹. 그 동안의 문헌을 보면 태반 추출물은 항산화 작용, 항염증작용, 항노화작용, 간기능 개선, 갱년기장애 개선, 생리불순과 불임, 탈모, 백반증, 퇴행성 관절염 등에 치료 효과가 있다고 보고되고 있으나^2-6, 많은 연구가 동물 실험에 근거하고 있으며, 사람을 대상으로 한 연구의 경우 연구대상이 적고 대표성을 띄지 못하여 연구 결과의 타당 성을 평가하기 어렵다. 더욱이 태반 추출물에 대한 국내 의 연구자료나 임상자료가 전무한 실정이고 태반의 적출, 보관 및 유통 과정의 문제, 태반의 미확인된 성분의 유해 여부가 불확실한 점 등으로 태반 추출물의 오용 방지와 안정성 확보가 무엇보다 시급한 문제로 대두되고 있다¹.

과민성 폐장염은 감수성 있는 사람이 유발 물질에 노출 됨으로써 폐실질과 말초기관지에 염증을 일으키는 면역 질환이다. 발병 기전은 아직까지 완전히 알려지지 않았으 나 흡입 항원에 대한 체액성 면역반응과 세포매개성 면역 반응에 의한 것으로 설명되고 있다. 흡입 항원과 항체 복 합체가 생성되어 대식세포가 활성화되면 인터류킨(IL)-1, 2, 6, 8, 인터페론-γ (IFN-γ), 종양괴사인자-α (TNF-α), macrophage inflammatory protein-1α 등이 분비되어 초 기에는 호중구 유입이 일어나고 후기에는 T-림프구와 단 핵구가 유입되는데, 처음에는 주로 CD4＋ 림프구가 증가 하다가 나중에 CD8＋ 림프구가 증가하여 CD4＋/CD8＋

비가 감소하게 된다⁷. 지연형 과민반응이 보조 T1 세포 (helper T1 cell)에 의해 일어나 세기관지 주변에 육아종과 섬유화를 초래하며 활성화된 대식세포에서 분비되는 IL-12가 T0 세포의 T1 세포로 분화에 관여는 것으로 알려 져 있다⁷. 최근에는 자연살해 T-세포(natural killer T-cell) 에서 분비되는 IL-4가 호중구에 의한 IFN-γ 분비를 억제 하고 CD8＋ T 세포의 증식을 저해함으로써 과민성 폐장 염에 발생에 보호적으로 작용하는 것으로 보고되고 있다⁷. 과민성 폐장염의 원인 물질은 동물성 및 식물성 항원, 저분자 화학 물질, 세균 및 곰팡이 등의 미생물, 약물 등이 있다. 미생물 항원에 의한 과민성 폐장염의 대표적인 예 로 농부폐증, 화학 물질의 대표적인 예로는 직업성 천식을 유발하는 것으로 알려진 TDI (toluene diisocyanate) 등을 들 수 있으나^8,9, 주사제 사용 후 발생한 사례는 탄저균 백 신 주사 후 발생한 과민성 폐장염¹⁰, Moxifloxacin 사용 후 발생한 과민성 폐장염¹¹ 등 소수만이 보고 되었을 뿐이 며 태반 추출물 주사 후 발생한 과민성 폐장염의 예는 보 고된 바 없다.

과민성 폐장염의 임상 경과는 급성의 경우 노출 4∼12 시간 경과 후 발열, 기침, 호흡곤란, 근육통 등이 나타나지 만, 원인 항원의 노출이 중단되면 수일 내에 저절로 회복 하는 경과를 갖는다. 급성 환자에서 노출이 계속되면 아 급성으로 진행하며 노출 수일에서 수주 후에 기침, 호흡곤 란 등의 증상이 발생하고 원인 항원 노출이 중단되면 수주 에서 수개월 내에 회복되며 항원 노출이 계속되거나 급성 또는 아급성의 경과가 계속되면 만성으로 발전하기도 한 다⁸. 흉부 방사선 검사소견으로는 급성과 아급성에서 중 심소엽성 결절(centrilobular nodules), 간유리 음영(gr- ound glass opacity), 폐포 경화(airspace consolidation) 및 모자이크 형태(mosaic pattern)가 흔히 보이고 만성에 서는 섬유화(fibrosis) 및 폐기종(emphysema) 소견이 나

타난다¹². 기관지폐포세척액에서 림프구증가증(lympho- cytosis)이 동반되고 특징적으로 CD4＋/CD8＋ 비가 감 소되며, 조직에서는 간질의 림프구 침윤(lymphocyte in- filtration)과 비건락성 육아종(noncaseating granuloma) 소견이 특징적이다. 단순폐활량검사에서는 제한성(rest- rictive) 또는 폐쇄성(obstructive) 환기장애가 모두 나타날 수 있고 폐확산능이 감소한다. 원인 물질을 흡입하여 검 사하는 유발검사가 다른 간질성 폐질환과 감별하는데 도 움이 되지만, 증상을 유발하는 검사 자체의 위험성 때문에 신중히 고려해야 한다^12,13.

과민성 폐장염의 진단에는 여러 기준이 제시되고 있으 나, Schuyler와 Cormier 는 주 기준으로 1) 과민성 폐장염 에 합당한 증상, 2) 명확한 노출 병력이나 검사(혈청, 기관 지폐포세척액)를 통한 원인 항원의 확인, 3) 단순흉부X-선 이나 흉부 전산화 단층촬영에서 합당한 소견, 4) 기관지폐 포세척액에서 림프구증, 5) 폐생검에서 합당한 병리소견, 6) 원인 물질에 다시 노출 되었을 경우 같은 질병의 재발 경과를 보일 것과 부 기준으로 1) 청진상 양쪽 폐의 악설 음, 2) 폐확산능의 감소, 3) 운동 시 호흡곤란을 제시하였 으며, 주기준 4개, 부기준 2개를 만족하면 과민성 폐장염 으로 진단 한다¹⁴. 본 증례에서는 위 진단 기준에서 첫째, 노출 3일째부터 기침, 가래, 호흡곤란 등 과민성 폐장염에 합당한 증상을 보였고, 둘째, 태반 추출물 주사제의 명확 한 노출력이 있었으며, 셋째, 흉부 전산화 단층 촬영에서 양쪽 폐에 전반적인 폐경화와 젖빛유리 음영이 미만성으 로 관찰되었고, 넷째, 기관지폐포세척액에서 림프구가 증 가되었으며, 다섯째, 간질의 림프구 침윤(lymphocyte in- filtration)과 세기관지벽과 주위 폐실질에 경계가 불분명 한 비건락성 육아종(non-caseating granuloma)이 관찰되 어 합당한 병리소견을 보여 주기준 5개를 만족하였으며, 양측 폐의 악설음과 운동 시 호흡곤란을 보여 부기준 2개 를 만족하였다. 개흉 폐생검 조직에서 지방 염색은 시행 하지 않았으나 조직 소견상 지방성 폐렴을 시사하는 소견 은 없었으며, 다른 3차 의료 기관에 의뢰한 자문 결과에서 도 과민성 폐장염에 합당한 조직 소견임을 확인하였다.

환자는 입원 당시 심한 호흡곤란으로 중환자실에 입원하 여 폐기능검사를 시행할 수 없어 입원 당시 폐확산능의 감소는 확인할 수 없었다.

과민성 폐장염의 치료는 조기 진단과 항원에 대한 회피 요법이 가장 중요하며 증상이 심한 경우 전신적인 부신피 질 호르몬을 투여할 수 있다⁸. 본 증례에서 환자는 스테로 이드 치료 후 단기간에 호흡곤란과 흉부 X-선 소견 및 동

맥혈가스분석검사의 호전이 있었으며, 스테로이드 치료 종료 후 장기간의 경과 관찰 과정에서 재발은 없었다.

과거에 보고된 증례들에 의하면 B형 간염 백신 주사 후 생긴 폐 및 피부의 혈관염의 경우 thimerosal과 alumi- num을 원인 물질로 제시하였고¹⁵, 탄저균 백신 주사 후 발생한 과민성 폐장염의 경우 aluminum hydroxide 보존 제가 원인 물질로 제시하였으나¹⁰, 이들 증례에서는 혈청 이나 기관지폐포세척액에서 원인 물질을 분리하지는 못 하였다. 본 증례에 사용된 태반 추출물은 멜스몬 계열의 약물로 라에넥 계열의 약물과 다르게 주사 시 통증 경감을 위해 벤질 알코올이 첨가되어 있으나 벤질 알코올과 관련 된 과민성 폐장염 증례는 보고된 바 없으며, 태반 추출물 주사제에 포함된 성분 중 구체적인 원인 물질을 확인할 수 없었다. 그러나 환자는 입원 전 폐질환을 앓은 적이 없었고, 태반 추출물 주사를 제외한 특이 노출력이 없었으 며, 퇴원 후 태반 추출물 주사제를 맞지 않는 것을 제외하 고 일상 생활에서 어떠한 환경 관리나 노출에 대한 회피도 없었으나 재발이 없었다는 점은 환자의 폐질환의 원인이 태반 추출물임을 강력히 시사한다. 저자들은 태반 추출물 에 대한 명확한 노출력과 과민성 폐장염의 진단 기준에 부합하는 임상증상 및 검사소견, 흉부 방사선 소견과 조직 학적 소견을 근거로 환자의 폐질환을 태반 추출물 주사에 의해 유발된 과민성 폐장염으로 진단하였다.

태반 추출물은 부족한 의학적 근거에도 불구하고 광범위 하게 사용되고 있어 오남용의 가능성이 높다. 본 증례는 생 체 추출물의 인체 사용시 발생할 수 있는 잠재적인 문제에 대해 경각심을 일깨우는 좋은 예가 될 것으로 생각된다.

요 약

과민성 폐장염은 감수성 있는 사람이 특정 유발물질에 노출됨으로써 폐실질과 말초 기관지에 육아종성 염증을 일으키는 면역질환이다. 과민성 폐장염은 동물성 및 식물 성 항원, 저분자 화학 물질, 세균 및 곰팡이 등의 미생물 흡인에 의해 유발 될 수 있으나 본 증례처럼 주사제에 의 한 사례는 매우 드물다. 저자들은 특별한 노출력 없는 건 강한 여성에서 태반 추출물 주사 후 발생한 과민성 폐장염 의 첫 사례를 경험하여 보고하는 바이다.

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