좌심실 혈류 소용돌이 분석을 통한 새로운 심장기능 평가지표의 개발

좌심실 혈류 소용돌이 분석을 통한 새로운 심장기능 평가지표의 개발

울산대학교 의과대학 내과학교실

송 재 관

서 론

이완기 초기에 좌심실내 혈류는 둥그런 원형 형태로 움직 이는 유체구조를 형성하게 되며 이를 vortex(와류) 혹은 vorticity 로 통칭한다. 이러한 와류는 직선형의 혈류에 비하여 수축기시 좌심실 유출로(left ventricular outflow tract)로의 혈액 박출에 더 효율적이라고 알려져 있다. 좌심실내 와류 형성에 대한 연구는 자기공명영상기법을 이용하여 진행되어 오다가 최근 에는 조영심초음파를 이용하게 되었으며 실제 심부전 환자 에서 와류의 형태학적 분석이 시도된 바도 있다. 하지만, 와 류 분석에 이용된 각종 지표들의 혈역학적 의의나 이들과 기존의 심장기능 지표들과의 상관관계는 제대로 밝혀진 적 이 없다. 본 연구에서 연구자는 좌심실내 혈류현상의 하나인 와류의 형태학적 및 기능적 지표들에 대한 혈역학적 분석을 통하여 이들의 임상적용을 위한 기초 정보들을 알아보고자 하였다.

연구방법

1. 동물실험

평균 몸무게 22.5 kg의 잡견 8마리를 이용하였다. 실험동 물을 38º로 유지되는 따뜻한 담요 위에 놓고 atropine sulfate (0.05 mg/kg)와 zolazepam과 tiletamine을 이용하여 마취를 시작 하였고 기관삽관 후 산소와 isoflurane를 인공호흡기를 통하 여 마취를 유지하였다(호흡횟수 분당 15회, 호흡용적 250-300 mL). 좌측 경동맥을 노출시켜 카테터를 삽입 후 동맥혈압을 기록하였고 심전도 전극을 부착시켰다. 좌심실 압력 기록을 위하여 5Fr의 high-fidelity pressure sensor (CD Leycom, Zoetermeer, Netherlands)를 좌측 경동맥을 통하여 삽입하였고 좌심실 압 력변화지표(dP/dt)를 계속하여 기록하였다. 용이한 심초음파

검사를 위하여 흉곽을 우와위 자세(right lateral decubitus)에 서 열었으며 심낭은 열지 않았다. 좌심실 수축력의 변화를 위하여 약제를 이용하였는데, doutamine 6 단계(2.5, 5, 7.5, 10, 15 및 20 μg/kg/min)와 esmolol 4단계(25, 50, 75 및 100 μ g/kg/min)를 이용하였다. 각 단계 사이에 20분간의 후식기를 두어 혈역학적 지표들이 안정화되도록 하였다. 이 실험연구는 아산생명과학연구소의 실험동물 윤리위원회의 승인을 얻은 뒤 시행하였다.

2. 심초음파

일반적인 2차원 심초음파와 도플러 심장초음파 검사가 각 단계에서 포괄적으로 진행되었는데 Siemens사의 3-5 MHz 심초음파 탐촉자를 이용하였다. 심첨부에서 얻은 4방 및 2방 심초음파 영상들의 이용하여 좌심실 수축기 및 이완기말 용적을 구하였고 좌심실 구혈률(ejection fraction, EF)을 계산 하였다. 실험실에서 제작한 perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin을 사용하여 조영심초음파를 시행하였다 (Fig. 1). 조영제 주입 후 좌심실내 vortex가 가장 잘 보이는 위치에서 초당 60-80 frame의 속도로 3개의 연속적인 좌심실 영상을 얻어 분석에 이용하였다.

3. 와류분석

Particle image velocimetry (PIV) 분석은 Omegaflow 2.4.1.

(Siemens, Mountain View, California)을 이용하여 이전에 보 고된 기하학적 및 박동성 와류 지표들을 자동적으로 구하였 다(Fig. 2). PIV 기법은 유체 내에서 속도측정을 위하여 사용 되는 기본으로 특정범위 내 연속적으로 얻은 영상을 이용하 여 물체의 속도를 계산하게 된다. 속도 벡터(velocity vector) 는 8개의 pixel (약 2.8 mm) 내의 공간에서 구하게 되는데 유

Figure 1. 고식적인 이면성 심초음파 영상과(좌측) 조영제 주입 후 얻은 조영심초음파 영상(우측).

Figure 2. 심첨부위에서 digital particle image velocimetry 기법으로 얻은 혈류 자료의 예. 좌측은 divergence-free velocity vector 영상이며 이를 steady streaming filed에 parametric analysis로 나타낸 기하학적 지표 분석을 위한 가운데 영상 이 된다. 한편, pulsatile strength field에 혈류자료를 나타내면 박동성 와류지표를 구할 수 있는 우측 그림이 된다.

가운데 그림에서 좌심실내 와류는 흰 화살표를 포함하며 붉은 선으로 경계 지워지는 형상을 나타내게 된다. 이 예에서 VD = 0.4096, VT = -0.0683, VL = 0.8521 그리고 VW 및 SI는 각각 0.3094와 2.7541이 된다. 박동성 변수인 RS = 1.2918이며 VRS와 VPC는 각각 0.3713과 0.5029로 산출된다.

체역학에서 입증된 공식을 이용하게 된다. Fourier decomposition 을 이용하여 지표들을 산출하게 되는데, 첫 번째 Fourier harmonic (zeroth order)가 유체나 혈류에 기여하는 steady streaming filed 가 된다. 두 번째 Fourier harmonic (first order)가 혈류형성에 기여하는 박동성 요소(pulsatile component)가 된다. 기하학적 변수들 중 vortex depth (VD)와 vortex transverse position (VT) 는 와류의 중심점이 좌심실 축의 어디에 위치하는 지를 나 타낸다. Vortex length (VL)와 width (VW)는 와류의 형태를

기술하는 지표들로 VL는 전체 좌심실 길이에 비하여 vortex 의 장축 거리를 VW는 장축에 수직하는 vortex의 거리를 반 영한다. Sphericity index (SI)는 VL과 VW의 비로 산출된다.

박동성 변수로는 세 가지가 이용되는데, relative strength (RS)는 vorticity의 박동성 정도가 전체 좌심실내의 와류에 비 하여 어느 정도 인지 나타내는 것으로 전체 좌심실내 steady streaming filed내에 어느 정도의 박동성 요소가 있는지를 비로 나타낸 것이다. Vortex relative strength (VRS)는 전체 좌

Figure 3. 약제를 이용한 좌심실 수축력의 변화가 EF(상)과 dP/dTmax(하)에 미치는 효과.

Figure 4. 약제를 이용한 좌심실 수축력의 변화가 vortex의 지정학적 변수들에 미치는 효과.

심실이 아니라 vortex 자체 내에서 steady streaming field에 대한 박동성 요소의 비이며 마지막 지표인 vortex pulsation correlation (VPC)는 vortex내 steady vorticity와 pulsatile vorticity의 상관 계수로 vortex 강도와 면적을 보정한 값으로 표현된다.

4. 재현성 검사

모든 vortex 지표들은 심초음파 경험이 많은 심장내과 전 문의에 의해 측정되었으며 측정값의 변이정도를 확인하기 위하여 10년 이상 심장초음파 전문기사로 일해온 한 사람이 측정을 반복하였다. Bland-Altman 분석을 이용하여 측정자내

A B

A B

C D

Figure 5. 약제를 이용한 좌심실 수축력 변화에 따른 SI 변화의 예. Esmolol을 이용한 수축력 저하에는 SI의 변화가 전무하며 dobutamine을 이용한 수축력 항진 시에는 SI가 점진적으로 감소하였다.

적인 변수들에 미치는 영향을 확인하기 위하여 mixed models 을 이용한 linear trends analysis가 이용되었다. Generalized R² 값을 구하여 각 변수들이 dP/dTmax와 갖는 상관성의 세기 정도 를 나타내었고 이를 직접 비교하기 위하여 boothtrap technique 을 이용하였다. 모든 통계분석은 SAS version 9.1 (SAS institute, Cary NC)을 이용하였고 p 값이 0.05 이하인 경우에 통계학적

1. 좌심실 수축력 조작에 따른 지표들의 변화

Vortex의 기하학적 변수들이 아드레날린 베타 차단제의 약물을 이용한 변화에 따른 변화는 그림 4에 나타나 있다.

VD와 VT 및 VW는 좌심실 수축력의 변화에 따른 변화가 전 혀 없었으며 VL과 SI는 dobutamine 주입 시 용량에 반비례 하여 수치가 작아지는 경향을 보였으나(p = 0.0034 for VL

Figure 7. 약제를 이용한 좌심실 수축력 변화에 따른 박동성 변수들의 변화 예.

A B

C

Figure 6. 약제를 이용한 좌심실 수축력의 변화가 vortex의 박동성 변수들에 미치는 효과.

Table 1. Association between LV vortex geometric parameters and echocardiographic & invasively measured parameters.

VL VW VD VS SI RS VRS VPC

R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p) R (p)

Heart rate -0.127

(0.295)

0.302 (0.011)

0.085 (0.486)

-0.050 0.679

-0.268 0.025

0.364 0.002

0.407 0.001

0.564

< .0001

SBP -0.299

(0.012)

0.088 (0.469)

0.007 (0.954)

-0.011 0.931

-0.387 0.001

0.466

< .0001

0.359 0.002

0.544

< .0001

DBP -0.214

(0.075)

0.146 (0.227)

0.022 (0.855)

-0.076 0.533

-0.335 0.005

0.428 0.000

0.415 0.000

0.489

< .0001

dp/dtmax -0.286

(0.0160)

0.071 (0.558)

-0.117 (0.334)

-0.003 0.980

-0.353 0.003

0.622

< .0001

0.458

<.001

0.675

< .0001

dp/dtmin 0.265

(0.027)

-0.130 (0.283)

0.057 (0.639)

0.033 0.787

0.359 0.002

-0.538

< .0001

-0.407 0.001

-0.612

< .0001

LV EDP 0.066

(0.586)

-0.169 (0.162)

-0.013 (0.916)

0.085 0.483

0.193 0.109

-0.225 0.062

-0.175 0.147

-0.198 0.101

Tau 0.158

(0.192)

-0.169 (0.161)

0.023 (0.851)

0.000 0.999

0.229 0.057

-0.472

< .0001

-0.413 0.000

-0.558

< .0001

Mitral E -0.025

(0.837)

0.121 (0.319)

0.065 (0.595)

-0.049 0.689

-0.058 0.635

0.336 0.005

0.313 0.008

0.526

< .0001

Mitral A 0.012

(0.923)

0.052 (0.667)

-0.052 (0.671)

-0.012 0.919

0.050 0.681

0.350 0.003

0.273 0.022

0.455

< .0001

DT 0.054

(0.655)

-0.109 (0.369)

-0.085 (0.482)

0.326 0.006

0.089 0.461

-0.253 0.034

-0.214 0.076

-0.204 0.091 Mitral annulus S’ -0.245

(0.041)

0.128 (0.291)

-0.008 (0.948)

0.071 0.559

-0.271 0.023

0.476

< .0001

0.361 0.002

0.552

< .0001 Mitral annulus E’ -0.156

(0.198)

0.161 (0.183)

0.022 (0.856)

0.082 0.500

-0.175 0.148

0.368 0.002

0.326 0.006

0.507

< .0001

ESV 0.317

(0.008)

0.326 0.006

0.137 (0.256)

-0.162 0.182

0.203 0.092

-0.705

< .0001

-0.392 0.001

-0.664

< .0001

EDV 0.294

(0.014)

0.650

<.0001

0.281 (0.018)

-0.207 0.086

0.003 0.981

-0.372 0.002

0.059 0.625

-0.116 0.337

EF -0.202

(0.093)

-0.039 0.751

0.024 (0.845)

0.051 0.676

-0.216 0.072

0.641

< .0001

0.522

<.0001

0.757

< .0001 VL: vortex length, VW: vortex width, VD: vortex depth, VT: vortex transverse position, SI: sphericity index, RS: relative strength, VRS: vortex relative strength, VPC: vortex pulsatile correlation, SBP: systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure, LV EDP: LV end-diastolic pressure, DT: deceleration time, ESV: end-systolic volume, EDV: end-diastolic volume, EF: ejection fraction. Spearman correlation coefficient r and p-value (in parentheses).

Table 2. R² values of LV contractility indices

p-value

dP/dTmax vs. SI (R² = 0.05) and EF (R² = 0.70) < 0.001 dP/dTmax vs. RS (R² = 0.55) and EF (R² = 0.70) 0.057 dP/dTmax vs. VPC (R² = 0.43) and EF (R² = 0.70) 0.013 dP/dTmax vs. VPC (R² = 0.43) and SI (R² = 0.05) 0.002 dP/dTmax vs. RS (R² = 0.55) and SI (R² = 0.05) < 0.001

3. 수축기능 지표로서의 vortex 변수들

dP/dTmax와 vortex의 지정학적 및 박동성 변수들의 상관관 계의 정도를 수축기능을 대변하는 대표작 지수인 EF와 비교 하였다(Table 2). 지정학적 변수들은 dP/dTmax와의 상관계수 가 낮아 EF에 비하여 열등한 상관관계를 보여 상대적으로 높데 측정된SI의 R² 수치가 0.05에 불과하였다. 하지만 박 동성 변수들은 dP/dTmax와 중등도의 상관성을 보이고 있어 RS 및 VPC의 R² 수치가 각각 0.55와 0.43을 보였다. VPC와 RS의 상관정도는 통계적으로 유의하지 않았고(p = 0.206) 특히 RS는 EF과 버금가는 강한 상관관계를 보였다(p = 0.057).

4. 측정자내 및 측정자간의 변이

측정자내 및 축정자간의 변이를 나타내는 intra-class correlation coefficient가 각각 0.93-0.96 및 0.89-0.93을 보였다.

결 론

Vortex의 지표들 중 특히 박동성 지수들은 기존에 알려진 심장의 수축기 및 이완기능 지표들과 유의한 상관관계를 보 이며 수축기능의 대표적 지표인 EF에 필적하는 상관관계를 보여주었다. 하지만 지정학적 변수들의 변화는 수축기능이 나 이완기능에 직접적인 상관관계를 강력하게 보여주지 않 았으며 좌심실 용적과 강한 상관관계를 보이고 있어 해석에 주의를 요한다. 비록 심근수축력의 변화를 약물로 유돟하는 단기 동물실험이라 장기적으로 좌심실의 재구도가 동반되는 임상상황에 부합하지 않을 수도 있으리라 예상되지만 이러 한 이론상의 제한점들은 향후 임상 자료의 보완으로 극복되 어야 할 것으로 사료된다.