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STI571 치료 후 완전 분자생물학적 관해가 증명된 가속기 만성골수성백혈병

한림대학교 의과대학 내과학교실¹, 한림대학교 의과대학 진단검사의학교실², 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실³

김은정

․장대영

․안진석

․이영경

․조현찬

․김유리

․김동욱

Accelerated Phase Chronic Myeloid Leukemia in Complete Molecular Response with STI571

Eun Jung Kim, M.D.¹, Dae Young Zang, M.D.¹, Jin Seok Ahn, M.D.¹ Young Kyoung Lee, M.D.², Hyun Chan Cho, M.D.²

Yoo Li Kim, M.D.³ and Dong Wook Kim, M.D.³

Departments of Internal Medicine¹ and Clinical Pathology², Hallym University College of Medicine, Hallym University Sacred Heart Hospital, Anyang,

Department of Internal Medicine³, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea

STI571 is an effective agent for the patients with chronic myeloid leukemia (CML). But, complete molecular response with STI571 is rarely reported in accelerated phase CML. Here we report a patient with accelerated phase CML who achieved complete molecular response with STI571. A 60-year old female patient visited emergency room with syncope. Her white blood cell count was 30,800/µL (basophil 23%), hemoglobin 8.9g/dL, and platelet counts 2,748,000/µL. Bone marrow was hypercellular with increase in megakaryocyte and basophils (15%). She was diagnosed as an accelerated phase CML. Seven days after stopping hydroxy- urea, we used STI571 in a daily oral dose of 600mg. Generalized edema and skin rash were observed 15 days after treatment (all grade 1) and were controlled well with conservative management. Complete hematologic and cytogenetic responses were achieved after 1 month and 3 months of therapy with STI571 respectively. Complete molecular response was simulta- neously proven by conventional reverse transcriptase PCR and real-time PCR analysis. The pa- tient still remained in complete hematologic, cytogenetic, and molecular responses for 24 months. Treatment with STI571 was well tolerated and rapid hematologic improvement was observed. This case shows STI571 can induce complete molecular response as well as cytogenetic response in accelerated phase CML. (Korean J Hematol 2003; 38:205_～209)

Key Words : Chronic myelogenous leukemia, STI571, Molecular response

1)

접수 : 2002년 12월 31일, 수정 : 2003년 4월 25일 승인 : 2003년 6월 3일

책임저자 : 장대영, 한림대학교 의과대학 내과학교실 Tel : 031)380-3871, Fax : 031)386-2269 E-mail : [email protected]

서 론

만성골수성백혈병은 조혈모세포의 변이에 의해 나타나 는 클론성 질환으로 필라델피아 염색체의 존재가 그 특징 이다.^1～4) 필라델피아 염색체는 만성골수성백혈병 환자의9 번 염색체의 ABL 유전자가 22번 염색체의 BCR 유전자와

Fig. 1. The peripheral blood smear at the time of diagnosis (Wright stain, ×1,000). Peripheral blood shows neutrophilia, basophila (27% of white blood cells), and marked thrombo- cytosis.

Fig. 2. A) Bone marow biopsy at the time of diagnosis (H& E stain, ×400). Bone marrow is hypercellular for (cellularity 90%). Granulocytic precursors, immature cells, basophils, and megakaryocytes are increased in number. B) Bone marrow aspiration smear at the time of diagnosis (Wright stain, ×1,000). Granulocytic precursors, basophils (15% of absolute neutrophil count) are increased in number.

결합하여 BCR-ABL 융합유전자가 만들어져 생긴 것으로 ABL 유전자에 있는 tyrosine kinase의 인산화 기능이 항진 되어 만성골수성백혈병을 유발하게 된다.^1～4)

STI571은 이 tyrosine kinase의 ATP 결합 부위에 경쟁 적으로 작용하여 이 효소의 작용을 방해함으로써 필라델피 아 염색체 양성 세포의 고사를 유도한다.^{1, 5～7)} STI571은 만성골수성백혈병의 치료에 있어 인터페론 등을 포함한 기 존의 치료보다 적은 부작용으로 만성기 만성골수성백혈병 뿐 아니라 가속기 및 급성기 만성골수성백혈병에서도 혈액 학적 관해 및 주요 세포유전학적 관해를 나타내어 탁월한 임상효과를 보이고 있다.^8～11) 하지만 STI571 치료 후 완전 분자생물학적 관해에 도달된 보고는 드물게 보고되고 있어 치료 후 24개월 간 완전 분자생물학적 관해를 유지하고 있 는 가속기 만성골수성백혈병 1례를 보고하는 바이다.

증 례

환 자 : 김○○, 60세, 여자 주 소 : 의식 소실

현병력 : 내원 당일 오전 화장실에서 나오던 중 기립 자 세에서 수 분간의 의식 소실이 있어 응급실 통해 입원하였 다.

과거력 : 고혈압

신체검사 : 내원 시 의식은 명료한 상태로 혈압 160/100 mmHg, 맥박 92회/분, 호흡 20회/분, 체온 36.5℃이었 다. 신경학적 검사에서 특이 소견은 없었다. 결막은 창백 하였고 공막에 황달은 없었다. 경부 림프절 종대는 관찰되 지 않았다. 흉부 진찰에서 특이 소견은 없었다. 간, 비장 종대 및 복부 이상소견은 없었다.

검사소견 : 입원 당시 말초 혈액 백혈구 30,800/µL (호 중구 49%, 림프구 25%, 단구 1%, 호산구 2%, 호염구 23%), 혈색소 8.9g/dL, 혈소판 2,748,000/µL이었고, 말 초 혈액 도말에서 호중구와 호염구가 증가되었고, 혈소판 이 현저하게 증가되었다(Fig. 1). 골수 흡인 도말 검사에 서 세포 충실도가 증가되었고(90%) 적혈구계 전구세포는 감소, 과립구계 전구세포 및 미성숙세포는 증가, 호염구는 증가(절대 호중구 수의 15%), 거대핵세포는 현저히 증가 되어 있었다(Fig. 2A, 2B). 필라델피아 염색체는 골수 내 세포 분열 중기인 세포의 94%에서 관찰되었고(Fig. 3) BCR-ABL 융합유전자는 역전사 중합효소 연쇄반응(re- verse transcriptase-PCR; RT-PCR)에 의해 증명되었다.

치료 및 경과 : 혈소판 증가에 의한 증상 치료를 위해 hydroxyurea 치료를 시작하여 한달 뒤 증상이 호전되고 혈 소판 수가 조절되어 hydroxyurea를 중단하였다. 7일간 hy-

A

B

Table 1. Hematologic, cytogenetic and molecular response to STI571

Duration of therapy with STI571 (month) 0 1 3 6 9 12 15 17 24

WBC ( /µL) Basophil (%) Hemoglobin (g/dL) Platelet (×10³/µL)

Bone marrow metaphase with t(9;22) BCR/ABL tanscript by RT-PCR

30,800 23 8.9 2,748 94%

presence 4,400

0.7 10.2 247 ND ND

4,700 0.7 10.9 251 0%

none

8,100 0.6 11.0 250 0%

none

7,800 0.5 11.2 243 0%

none

6,000 0.2 11.2 202 0%

none

5,100 0.4 10.6 227 ND ND

5,200 0.4 10.6 242 ND ND

5,600 0.7 11.1 256 0%

none ND : not done

Fig. 3. The Philadelphia chromosome [t(9;22)(q34;q11.2)] at the time of diagnosis.

droxyurea를 중단한 뒤 초기 용량 하루 600mg으로 STI571 복용을 시작했다. Common Toxicity Criteria of the Na- tional Cancer Institute (NCI) 1도의 빈혈 이외의 혈액학 적 부작용은 없었고, 비혈액학적 이상반응으로는 Com- mon Toxicity Criteria of the NCI 1도의 전신 부종과 피부 발진이 STI571 치료 15일 후 발생하였으나 이뇨제, 스테로 이드, 항히스타민제 등의 보존적 치료와 용량 감량으로 잘 조절되었다. STI571 치료 시작 1개월 후 완전 혈액학적 관 해를 보였고, 3개월 후 완전 세포유전학적 관해를 보였다 (Table 1, Fig. 4). STI571 치료 시작 3개월 후 RT-PCR 과 실시간 정량적 중합효소 연쇄반응(real time quan- titative-PCR; RQ-PCR)으로 완전 분자생물학적 관해가 증 명되었다(Table 1, Fig. 5). 25개월의 추적 관찰 동안 완 전 혈액학적 관해, 완전 세포유전학적 관해, 완전 분자생 물학적 관해는 지속되고 있다.

고 찰

만성골수성백혈병은 3단계로 진행하며 대부분 만성기에 서 발견되고 만성기는 4～6년간 지속한다.²⁾ 가속기 환자의 85% 이상에서 경미한 증상만을 가지는 만성기가 선행된 다. 가속기에는 세포들의 유전자, 염색체 이상이 진행되어 말초 혈액 및 골수에 분화도가 낮은 세포의 수가 증가하고, 비장 종대가 발생하며 전신 증상이 흔히 발생한다. 가속기 에서는 보통 질병이 빨리 진행되어 치명적인 급성기가 되 며 그 기간은 보통 6개월 정도이고 최대 1년이다. ^{1～4, 10)} 급성기는 급성 백혈병으로 전환된 상태로 3～6개월 지속된 다.^1～4) 만성기 환자의 기존 치료로는 골수 이식 및 hydroxyurea와 인터페론이 있는데, hydroxyurea는 독성 이 적으나 생존 기간을 연장하지 못하고, 인터페론은 25%

의 주요 세포유전학적 관해를 보이고 10%의 완전 세포유 전학적 관해를 보이며 hydroxyurea에 비해 1년에서 2년의 생존 기간의 연장을 기대할 수 있지만 여러 부작용으로 제

Fig. 4. A) Bone marow biopsy after 3 months of therapy with STI571 (H&E stain, ×400). Bone marrow is normocellular (cellularity 40%). Bone marrow biopsy reveals regeneration of normal hematopoietic pre- cursors. Erythroid and granulocytic precursors, and basophils are normal in number. B) Bone marrow aspiration smear after 3 months of therapy with STI571 (Wright stain, ×1,000). Bone marrow aspiration shows regeneration of normal hematopoietic precursors. Erythroid and granulocytic precursors are normal in number and maturation. Basophils are normal in number. Granulocytic precursors, basophils (15% of absolute neutrophil count) are increased in number.

Fig. 5. Complete molecular response is proven by real-time quantitative PCR analysis. PCR amplification curve at the time of 3 months of STI571 treatment and standard curve are shown. Standard range is between 0.4fg to 400,000fg (6 fold dilution).

한점이 많다.^1～4) 급성기의 경우 hydroxyurea와 인터페론 치료에 모두 제한성을 보이고 다약제 혼합 항암 치료로도 혈액학적 관해가 어렵고 쉽게 재발한다.¹⁾ 가속기 환자의 경우 흔히 이런 기존 치료에 잘 반응하지 않고, 대부분이 만성기에서 진행한 경우로 만성기에서 효과가 있었던 약제 의 용량을 증량하여 질병을 조절해 볼 수 있으나 일부 환자 에서만 효과가 있고, 대개 급성 백혈병에 사용되는 고용량 의 항암 화학요법이 시행된다.^{2, 10)} 그러나, 이런 고용량의 항암 치료에도 30～60%만이 반응을 보이고, 반응 지속 기 간도 보통 6개월 미만이다.¹⁰⁾ 동종 골수 이식이 유일한 완 치 방법이나 환자 연령, 전신 상태, 골수 공여자 유무 등의 제한점이 많고, 특히 가속기나 급성기 환자에서는 결과가 만족스럽지 않다.^{8, 10)}

최근 STI571에 대한 제 1상 및 2상 임상 시험이 행해져 그 결과 기존의 치료보다 부작용이 적었고, 제 1상 임상 시 험에서는 인터페론 치료에 실패한 환자의 98%에서 하루 300mg의 용량으로 STI571 치료 4주에 완전 혈액학적 관해 를 얻었고 31%의 주요 세포유전학적 반응을 얻었으며 7%

는 완전 세포유전학적 반응을 보였다.⁸⁾ 제 2상 임상 시험 에서는 가속기 환자의 21%, 급성기 환자의 13.5%에서 주 요 세포유전학적 반응을 보였다.^{9, 10)} 가속기 환자를 대상 으로 한 Talpaz 등의¹⁰⁾ 제 2상 임상 실험에서 부작용은 경 미했으며, 82%에서 혈액학적 관해를 보였고 69%가 4주 이상 관해를 유지했으며 34%는 완전 혈액학적 관해를 4주 이상 유지했다. 또한, 17%의 완전 세포유전학적 관해를 포함하여 24%의 세포유전학적 관해를 보였고, 12개월 간

A

B

무질병진행 확률이 59%, 전체 생존율이 74%로 가속기 만 성골수성백혈병에서 흔히 행해지던 고용량 항암 치료보다 적은 부작용으로 탁월한 치료 효과를 보여주었다.¹⁰⁾ 그러 나 추적 기간이 3년으로 아직 짧아, 장기적인 치료 효과 유 지 및 생존 기간 연장에 대한 향후 추적 관찰이 필요하다.¹⁾ 만성골수성백혈병의 치료 효과 판정에는 다양한 분자생 물학적 방법이 있는데 FISH (fluororescence in situ hy- bridization) 검사법은 잔류 백혈병의 정성 및 정량 검사가 가능한 장점이 있으나 예민도가 낮고, RT-PCR은 예민도 는 높지만 정량적인 정보를 제공하지 못한다. 이에 반해 RQ-PCR은 정량적인 정보를 제공하여 미세 잔류병의 추적 에 용이하다.^12～14) 본 증례에서는 예민도가 높은 RT-PCR 로 완전 관해를 확인하고 정량 검사가 가능한 RQ-PCR을 병행하여 향후 장기 추적 검사를 하여 재발 여부를 관찰할 수 있으리라 예상한다.

본 증례에서는 기존 치료에 만족스럽지 못한 치료 성적 을 보이는 가속기 만성골수성백혈병 환자가 STI571 치료 후 경미한 부작용만을 보이며 치료 1개월 만에 완전 혈액학 적 관해에 도달하엿다. 또한 STI571 치료 후 완전 분자생 물학적 관해가 24개월간 지속되고있어 가속기 만성골수성 백혈병 환자에서도 STI571 치료로 완치를 기대할 수 있는 환자군이 있음을 보여주었다.

요 약

만성골수성백혈병은 필라델피아 염색체를 특징으로 하 는 질환으로 선택적으로 이 염색체를 가진 세포의 고사를 일으키는 STI571 치료로 만성기 뿐만 아니라 가속기와 급 성기의 환자에서도 의미있는 혈액학적, 세포유전학적 반응 을 보여주었으나 완전 분자생물학적 관해에 도달된 경우는 드물게 보고되어 있어 STI571 치료로 완전 분자생물학적 관해에 도달한 가속기 만성골수성백혈병 1례를 보고한다.

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