B 림프구 발달 10

(1)

B 림프구 발달

 조혈장소

 골수에서의 B 림프구 발달

 B-1 림프구 및 가장자리 구역 B 림프구의 발달

 B 림프구와 T 림프구의 발달 비교

10

(2)

서론 ⁽³¹⁵⁾

 B 림프구의 발달은 골수에서 시작됨

 분화가 진행되면서 발달단계의 B 림프구는 세포 표면 수용체와 부착소 분자를 발현함 ^(10.1)

 성숙한 B 림프구는 골수를 빠져나가 말초조직에 분포 함

 골수에서 발달 단계의 B 림프구에서 일어나는 중 요한 사건

 광범위한 종류의 항원을 인식할 수 있는 항원수용체의 레퍼토리를 생성함

 자기반응성 B 림프구를 제거함

(3)

(4)

10-1 조혈장소 ⁽³¹⁶⁾

 골수의 조혈모세포로부터 모든 혈액세포가 생성 됨

 골수에 존재하는 여러 종류의 비조혈세포(기질세포)는 조혈세포의 성장을 유도하는 세포 표면분자를 발현하 고 호르몬을 분비함

 림프구는 성장 과정 중에 골수 내에서 이동하면서 각 단계별로 다른 세포 및 신호들과 상호작용함

(5)

1. B 림프구 생성장소는 임신기간 동안 달라진다 ⁽³¹⁶⁾

 태아의 발달과정에서 골수는 상대적으로 늦은 시기에 나 타남

 혈액세포 생성의 전 과정은 최종적으로 골수로 이동하기 전까지 여러 차례 위치를 달리하면서 이루어짐

 배아의 초기 발달에 산소를 공급하는 적혈구계 세포를 형 성할 전구세포가 난황낭에서 분화를 시작함 (10.2)

 태아의 조혈모세포는 심장박동이 시작되는 시기^{(임신 5주)} 에 대동맥-생식선-중신(AGM) 발생 부위에 존재함

 조혈모세포는 이후에 태반 → 간과 비장(임신 3개월)에서 발 견됨 ^(a)

 골수가 형성되면^{(임신 7개월)}조혈은 골수에서 이루어짐

 출생 이후에 조혈은 골수에서만 이루어짐

(6)

(7)

(a)

(8)

2. 태아 간에서의 조혈은 성인 골수에서의 조혈과 다르다 ⁽³¹⁸⁾

 태아 간에서의 B 림프구의 발달은 성인 골수에서 와 차이가 있음

 태아에서 간은 B 림프구 생성의 주요 기관임

 조혈모세와 딸세포는 급속하게 증식하고 여러 차례의 분열을 거침

 태아 간에서 생성된 B 림프구는 주로 B-1 B 림프구임

 B-1 B 림프구는 체강에 분포함

 성인 골수에서 조혈모세포는 상대적으로 정적인 상태 를 유지함

 뼈의 일부에서만 조혈기능이 있음 (척추, 늑골, 흉골, 머리뼈, 골반뼈, 그리고 상환골과 대퇴골의 일부)

 골수에서 생성되는 B 림프구는 주로 B-2 B 림프구임

(9)

10-2 골수에서의 B 림프구 발달 ⁽³¹⁸⁾

 골수의 미세환경은 각 세포집단의 발달에 영향을 미치는 별개의 세포발육 적소

(cellular niche)

를 가지 는 복잡한 3차원 구조로 되어있음

 투과성이 있는 얇은 벽의 혈관이 치밀한 네트워크를 이 루고 있는 동양혈관이 골수 내에 자리잡음 → 새로 형 성된 혈액세포들이 말초 혈관으로 이동할 수 있음

 골수의 기질세포들은 조혈모세포와 전구세포의 표면 에 존재하는 부착분자와의 상호작용을 통해 발달 중인 세포집단이 발육에 필요한 분자신호를 받을 수 있도록 세포발육 적소에 위치함

 골수의 기질세포는 다양한 사이토카인을 발현함

 발달 중인 B 림프구는 특정 사이토카인을 분비하는 기질세포 와 상호작용하면서 골수 내의 여러 곳을 이동함 (10.3)

(10)

(11)

1. 조혈단계의 정의 ⁽³²⁰⁾

 조혈단계는 세포 표면 표지자, 전사인자 발현, 면 역글로불린 유전자 재배열에 의해 정의됨

 케모카인과 사이토카인에 대한 수용체, 세포표면 항원, 세포부착분자 등을 포함하는 세포 표면 분자들이 세포 분화의 특정 단계를 특정지음

 특정 유전자의 발현이 세포분화의 특정 단계를 특정지 음

 면역글로불린의 중쇄와 경쇄 유전자의 재배열 상태는 B 림프구 분화의 특정 단계를 특정지음

(12)

2. 림프구 분화의 가장 초기 단계 ⁽³²²⁾

 림프구 분화의 가장 초기 단계는 공통 림프계 전구세포의 생성 으로 끝남 (10.5)

① 조혈모세포는 혈액 내의 모든 세포를 생성함

 B 림프구로 운명이 정해진 조혈모세포에는 전사인자 Ikaros, PU.1, E2A 등이 작용함

 조혈모세포는 줄기세포인자(SCF)의 수용체 c-Kit을 발현함 (다능성 전 구세포 발달에 필수적임)

 조혈모세포는 줄기세포-연관항원(Sca-1)을 발현함 (초기 전구세포에 발현됨)

② CD34와 CXCR4를 발현함 (다능성 전구세포; MPP)

③ flt-3을 발현함 → 골수 기질세포의 flt-3 리간드에 결합하여 IL- 7R 합성을 시작함 (림프계 다능성 전구세포; ^LMPP)

④ 림프구로 운명이 정해진 세포가 효소 RAG1/2와 TdT를 발현 함 (초기 림프계 전구세포: ELP)

⑤ IL-7R의 양이 증가하고 c-Kit과 Sca-1이 감소함에 따라 ELP는 공통 림프계 전구세포(CLP)로 발달함

 pre-pro B 림프구로의 비가역적 결정이 정해지는 시점에 접근함

(13)

(14)

3. B 림프구 발달의 후기 단계 ⁽³²⁴⁾

 B 림프구 발달의 후기 단계는 pre-pro B 림프구 발달 단계 로부터 시작됨 (10.6)

 pre-pro B 림프구 → pro-B 림프구 → pre-B 림프구 → immature B 림프구

① B 림프구 계열 특이 표지자 B220(CD45R)을 생성하고 전사인자 EBF1 발현이 증가하면서 pre-pro B 림프구 단 계로 들어감

② EBF1에 의하여 면역글로불린 중쇄 유전자의 재조합이 시작됨 (pro-B 림프구) (10.7)

 Pro-B 림프구가 면역글로불린 중쇄 유전자 재조합을 완성하고 Igα/Igβ를 발현함

③ 중쇄와 대리경쇄(VpreB/λ5)로 이루어진 pre-BCR을 발 현함 (pre-B 림프구)

④ 경쇄 유전자가 발현되고 대리경쇄가 감소하여 BCR(IgM) 이 발현됨 (숫 B 림프구)

 숫 B 림프구의 BCR은 항원을 인식할 수 있음

(15)

(16)

(17)

4. 골수 내의 숫 B 림프구는 관용유도에 매우 민감하다 ⁽³²⁷⁾

 자기반응성 숫 B 림프구는 골수에서 빠져나가지 못하도 록 검사를 거침

 자기반응성 B 림프구의 운명

 골수에서 BCR로 자기항원을 인식한 B 림프구의 일부는 세포자멸 사 과정에 의하여 제거됨 (중추면역관용)

 골수에서 BCR로 자기항원을 인식한 B 림프구의 또 다른 일부는 경쇄 수용체 편집을 통해 음성선택을 회피함

 자기항원을 인식하는 BCR을 가진 숫 B 림프구가 골수를 떠날 수 있음 → 항원 자극에 더 이상 반응하지 않는 면역무반응(anergy) 상 태가 됨

 B 림프구의 음성선택은 T 림프구에서보다 덜 엄격함

 자기반응성 B-2 B 림프구는 자기반응성 T 림프구의 도움 없이는 항체를 생산하지 못함

 B 림프구에는 조직-특이적 항원에 반응하는 가슴샘세포의 음성선 택에 관여하는 자가면역조절자(AIRE) 단백질이 발현되지 않음

(18)

5. 많은 자기반응성 B 림프구들이 골수 내에서 제거된다 ⁽³²⁷⁾

 많은 자기반응성 B 림프구는 골수 내에서 음성선 택되어 세포자멸사함

^(10.8b)

 자기반응성 B 림프구의 일부는 경쇄 수용체 편집

으로 음성선택을 회피함

^(10.8c)

(19)

(20)

6. 골수로부터 배출된 B 림프구는 기능적으로 미성숙하다 ⁽³²⁸⁾

 세포막에 IgM을 발현한 B 림프구는 반감기가 매 우 짧음

 항-세포자멸사 분자 Bcl-2와 Bcl-xl 수준이 매우 낮음

 Fas 분자는 높은 수준으로 발현함

 골수에서 숫 B 림프구는 T1 이행 B 림프구로 말 초 조직으로 빠져 나감

 말초 조직에서 T1 이행 B 림프구는 T2 이행 B 림프구 로 분화함

(21)

1) T1 이행 B 림프구와 T2 이행 B 림프구 ⁽³²⁹⁾

 말초조직에서 T1 이행 B 림프구는 T2 이행 B 림 프구로 분화함

(표10.32, 10.9)

 IgD, 보조수용체^(CD21), 생존인자 수용체^(BAFF-R)를 발현 함

 말초에서 자기반응성 T1 이행 B 림프구는 (T 림 프구 지역에 스며들어 통과하면서) 음성선택되어 세포자멸사함

^(10.10)

 음성선택되지 않은 T1 이행 B 림프구는 소포로 가서 T2 이행 B 림프구로 분화함

 BCR이 항원과 반응하고 BAFF-R를 발현하여 생존신 호를 받음 (양성선택)

(22)

(23)

(24)

(25)

2) T3 B 림프구는 자기반응성이고 면역무반응성이다 ⁽³³²⁾

 T3 B 림프구의 특징

 mIgM 수준이 낮음(CD23⁺, CD93⁺)

 면역무반응성 세포는 항원 접촉에 의해 활성화되 지 않고 분열, 분화, 항체 생산에 실패함

 항원 인식 후 단시간 내에 죽음

 면역무반응성 세포의 기능

 과도한 자가항원을 흡수함 → 자가면역반응을 감소시 킴

(26)

7. 성숙한 1차 B-2 B 림프구는 림프구 소포로 이동한다 ⁽³³⁴⁾

 완전히 성숙한 B 림프구의 특징

 IgD를 높은 수준으로 발현하고 IgM을 중간 수준으로 발현함

 성숙한 B 림프구는 (혈액과 림프기관 사이를 재순 환하면서) 말초림프기관(림프절, 비장)의 B 림프 구 소포로 들어감

 B 림프구는 소포에서 항원을 접촉하고 T 림프구의 도 움을 받아 항체를 생산함

 골수에서 생성된 B 림프구의 10% 정도가 말초조 직에 존재함

 1~3%만이 재순환하는 소포성 B 림프구 집단에 들어감

(27)

10-3 B-1 림프구 및 가장자리 구역 B 림프구의 발달 ⁽³³⁴⁾

 성숙한 B-2 B 림프구는 혈액과 림프기관 사이를 재순 환하면서 림프절과 비장의 B 림프구 소포에 분포함



항원 자극에 반응하여 항체를 생산함

 B-1 B 림프구는 체강에 존재함



항원 자극 없이도 자연적인 항체(IgM)를 생산함



다양한 미생물 종의 체내 침입에 대한 1차 방어선임

 가장자리구역 B 림프구는 비장의 백색겉질의 가장자 리 구역에 분포함



IgM 클래스의 광범위 교차반응성 항체를 생산함

 B-1 B 림프구와 가장자리구역 B 림프구는 조력 T 림

프구의 도움 없이 항체를 생산할 수 있고, 말초에서

지속적으로 재생됨

(28)

1. B-1 B 림프구는 별도의 발달계통으로부터 유래된다 ⁽³³⁴⁾

 체강에 분포함

 BCR 레퍼토리가 제한적임

 다양한 세균 종들이 공유하는 탄수화물 항원에 대 한 항체를 생산함

 미생물의 체내 침입에 대한 1차 방어선을 담당하는 항 체 IgM을 생산함

 조력 T 림프구의 도움 없이 항체를 생산할 수 있음

 항원 자극이 없는 경우에도 항체(자연적인 항체)

를 생산함

(29)

2. 가장자리 구역 B 림프구 ⁽³³⁶⁾

 비장의 백색겉질 바깥 영역의 가장자리 구역(marginal zone)

에 자리잡음 (10.13)

 비장으로 들어가는 혈액-매개 항원과 만나는 첫 번째 B 림 프구임

 IgM 클래스의 광범위 교차반응성 항체을 생산함

(30)

10-4 B 림프구와 T 림프구의 발달 비교 ⁽³³⁶⁾