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책임저자：황윤진, 대구광역시 중구 삼덕동 2가 50번지
700-721, 경북대학교병원 외과 Tel: 053-420-5618, Fax: 053-421-0510 E-mail: [email protected]
접수일：2008년 3월 16일, 게재승인일：2008년 5월 7일 이 논문은 제58차 대한외과학회 추계학술대회에서 구연되었음.
간세포암 환자의 수술 후 간내 조기 재발에 대한 위험 인자
경북대학교 의과대학 외과학교실
전은성ㆍ황윤진ㆍ김종열ㆍ천재민ㆍ김상걸ㆍ윤영국
The Risk Factors for Intrahepatic Early Recurrence after Resection for Hepatocellular Carcinoma
Eun Seong Jeon, M.D., Yun Jin Hwang, M.D., Ph.D., Jong Yeol Kim, M.D., Jae Min Chun, M.D., Sang Geol Kim, M.D. and Young Kook Yun, M.D., Ph.D.
Department of Surgery, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Korea
Purpose: The purpose of this study is to comprehend the prognosis and risk factors for the early recurrence after resection for hepatocellular carcinoma (HCC).
Methods: Between 1997 and 2005, 237 patients underwent curative resection for HCC at Kyungpook National University Hospital. The patients were followed up regularly to detect any recurrences of HCC by performing imaging studies and AFP. Early recurrence was defined as recurrence that occurred within one year after resection.
The patients were divided into the early recurrence group and the others, which included both patients without recurrence and with recurrence that occurred later than 1 year after resection. The clinicopathologic factors of both group were compared to identify the prognosis and the risk factors by performing univariate and multivariate analyses.
Results: Seventy three patients (30.8%, 73/238) had early recurrence after resection and 164 patients (69.2%, 164/238) didn`t have recurrence in the first year. The survival rate was significantly better in the without early recurrence group than that in the early recurrence group (96.3% vs 60.3% and 85.1% vs 23.4%, 62.8% vs 7.3%
1, 3, 5 years). The risk factors for early recurrence in the HCC patients were a tumor size greater than 5 cm (P=0.011; odds ratio=2.304) and vascular invasion (P=＜0.001; odds ratio=6.342).
Conclusion: Since a large tumor size and vascular invasion are the risk factors for early recurrence, the patients who have these risk factors should be followed up with caution and possible postoperative adjuvant therapeutic trials should be considered. (J Korean Surg Soc 2008;75:41-46)
Key Words: Hepatocellular carcinoma (HCC), Early recurrence, Tumor size, Vascular invasion 중심 단어: 간세포암, 조기 재발, 종양 크기, 혈관 침습
서 론
간의 악성종양 중 원발성 간세포암은 한국에서는 3번째 로 많이 발생되는 암이며, 전세계적으로 5번째로 가장 많이 발생되는 악성 종양 중의 하나이다.(1) B형, C형 간염바이 러스와 알코올성 간경화, 다양한 유전적 대사성 간질환들 이 간세포암의 위험인자이며, 암의 크기와 주변의 침범 정
도 및 간경화의 정도에 따라 그 치료법은 달라질 수 있다.
수술과 방사선중재술 등 다양한 치료법들 중 간 부분 절제 술과 간 이식으로 대표되는 수술적 방법이 가장 효과적인 수단이다.(2-4) 하지만, 이 중 간 이식 수술은 이식 편대 제 공 및 경제, 사회적인 제한이 있으며, 선별된 환자에서는 부 분 절제술과 생존율에서 비슷한 결과를 보이고 있어 부분 절제술이 가장 보편적인 치료법으로 시행되고 있다.(5) 건강 검진의 발달과 조기 진단법의 발달로 더욱 더 적절 한 시기에 절제술을 받을 수 있게 되었으며, 수술 술기의 발달 및 술 후 환자 관리의 향상으로 간세포암의 예후는 예전에 비해 많이 좋아졌다. 그러나, 여전히 수술 후 재발이 50∼70%로 높으며, 이와 관련된 사망률 또한 높다.(6,7) 특 히 1년 내의 조기 재발률이 높으며, 이러한 환자에서 사망률 은 매우 높게 나타나고 있어 술 후 조기 재발과 관련된 위험 인자를 예측하고자 여러 연구가 진행되고 있다.(8-10) 조기 재발에 대한 다양한 위험 인자들이 보고되는 가운데, 본 연 구자들도 간 부분 절제술을 시행한 환자에서 조기 재발 환 자들의 예후와 위험 인자를 확인하고자 연구를 진행하였다.
방 법
1997년 9월부터 2005년 3월까지 경북대학교병원 외과에 서 간세포암으로 진단받고 치유절제를 시행한 총 290명의 환자들을 무작위로 두 군으로 나누어, 143명의 환자들을 대 상으로 수술 전에 간동맥 화학 색전술을 시행하였다. 술 후 병원내에서 사망한 경우(6명), 간 내 담관암 및 원발성 폐암 등 다른 암종을 동반한 경우(9명), 술 후 추적 관찰에 실패 한 경우(11명), 술 후 1년 내에 간 외 재발한 경우(27명)를 제외한 237명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 치유 절제는 육안적 병변의 완전한 절제와, 술 후 병리검사에서 절단연에 잔존암이 없는 경우로 정의하였다.
간세포암의 진단은 전산화 단층촬영 및 초음파 검사, 알 파태아단백(AFP)검사를 통하여 이루어졌으며, 대상 환자들 에 대한 술 전 검사로 간기능 검사를 포함한 생화학 검사, 일반혈액검사, 혈액 응고검사 및 Indocyanine green 15분 정 체율(ICG R15)검사를 시행하였다. 의무기록을 바탕으로 자 료를 수집하였으며, 술 후 1년을 기준으로 1년 이내 재발한 환자를 조기 재발군으로 하였고, 재발이 없거나 1년 이 후 재발한 환자를 비조기 재발군으로 구분하였다. 재발과 관 련된 변수들을 환자 요소(patient factor)와 종양 요소(tumor factor), 수술적인 요소(surgical factor)로 구분하여 비교 관찰
하였다.
환자 요소에는 연령, 성별, 간염 감염 여부(HBsAg, HCVAb), 알파태아단백(AFP), Alanine amino-transferase (ALT), Indo- cyanine green 15분 정체율, 비종양 간조직의 간염 정도와 간경화 여부, 술 전 간동맥 화학 색전술(TACE) 시행 여부 를, 종양 요소에는 크기, 개수, 피막 형성여부, 혈관 침윤 여 부 및 암 분화도 정도를 포함하였으며, 수술적 요소에는 대 량 절제(major resection) 여부, 해부학적 절제(anatomical re- section) 여부, 종양과 절제면 사이의 거리를 포함하였다. 대 량 간 절제술은 Couinaud classification에 따라 3분절(segment) 이상 절제한 경우로 정의하였다.
술 후 추적관찰은 3개월마다 시행하였으며, 간기능 검사, 알파태아단백 검사 및 간 초음파 검사 또는 전산화 단층 촬영을 통하여 재발여부를 확인하였다. 조기 재발군과 비 조기 재발군 간의 생존율을 SPSS 프로그램(version 11.0)의 Kaplan-Meier method를 통해 산출하였고, 두 군 간의 위험인 자의 차이를 Chi-square와 student t-test를 이용하여 단변량 분석을 시행하였다. 단변량 분석에서 유의한 차이를 보인 위험인자들은 Logistic regressions analysis를 이용하여 다변 량 분석을 통해 시행하였으며, 간내 조기 재발군을 단발성 재발군과 다발성 재발군으로 구분하여 두 군 간의 생존율 과 다발성 재발의 위험인자에 대해 알아보았다. 두 군 간의 통계적 수치들을 확인한 후 P값이 0.05 이하인 경우에 통계 적 의미를 부여하였다.
결 과
대상환자들 237명 중 남자가 200명, 여자가 37명이었으 며, 평균나이는 53.6세였고, Hbs Ag 양성인 경우가 175명, HCV Ab 양성인 경우가 33명이었다. 간경변이 있는 경우 가 131명, 종양의 평균 크기는 50.3 mm였으며, 술 전 간 동 맥 화학 색전술을 시행한 경우가 118명이었다. 간동맥 화학 색전술을 시행받은 환자 중 52명에서 종양의 분화도를 확 인할 수 없었다. 술 후 조직 검사상 혈관 침습은 총 63명에 서 확인되었으며, 색전술로 인해 전체 괴사 소견을 보인 27 명의 환자 중 2명에서만 혈관 침습이 있음을 확인하였다.
대상환자들을 조기 재발군과 비조기 재발군으로 나누었을 때, 조기 재발군이 73명(30.8%), 비조기 재발군은 164명 (69.2%)이었으며, 두 군 간의 변수에 대해 단변량 검사를 시 행한 결과, 환자 요소 중 나이, 성별, 간염 감염과 비종양 간조직의 간경화 여부 및 ALT와 ICG R15는 두 군 간의 의
Table 1. Univariate analysis of patients factors for the early re- currence after resection for hepatocellular carcinoma
Variable
No. of patients
P-value ER (−)*,
n=164
ER (＋), n=73 Age
Sex (M/F) HBsAg (＋) HCV Ab (＋) ALT (U/L) AFP (ng/ml) ICG R15 (%) Back ground liver (normal/CH†/LC‡) Preoperative TACE§ (＋)
54.1±9.6 134/30 118 (71.9%)
23 (14.0%) 38.7±30.2 188.1±388.0
8.6±6.8 15/62/87 84 (51.2%)
52.5±11.5 66/7 57 (78.0%) 10 (13.7%) 44.5±29.4 795.8±2,331
9.95±6.7 6/23/44 34 (46.6%)
0.105 0.62 0.204 0.561 0.633
＜0.001 0.963 0.581
0.302
*ER = early recurrence; †CH = chronic hepatitis; ‡LC = liver cirrhosis; §TACE = transarterial chemoembolization.
Table 2. Univariate analysis of tumor and surgical factors for the early recurrence after resection for hepatocellular carci- noma
Variable
No. of patients
P-value ER* (−),
n=164
ER (＋), n=73 Size (≤5 mm vs. ＞5 mm)
Number (single vs.
multiple)
Capsule formation (＋) Vascular invasion (＋) Tumor differentiation
(I, II/III, IV) Major resection Anatomical resection Resection margin
(≤10 mm vs. ＞10 mm) 123/41 127/37 99 (60.7%) 22 (13.4%) 85/35 94 (57.3%) 121(73.8%) 70/94
32/41 46/27 33 (45.2%) 41 (56.2%) 42/23 49 (67.1%) 54 (74.0%) 39/34
＜0.001 0.017 0.021
＜0.001 0.240 0.100 0.555 0.082
*ER = early recurrence.
Table 3. Multivariate analysis of factors associated with early re- currence after resection for hepatocellular carcinoma
Risk factor P-value Odd ratio
95% confidence interval
Low High
Size
(≤5 mm vs.
＞5 mm) Vascular invasion
(＋)
0.011
＜0.001
2.304
6.342
1.201
3.230
4.418
12.449
Fig. 1. Overall survival after hepatectomy for hepatocellular carci- noma comparing early recurrence group (ER (＋)) with ear- ly recurrence-free group (ER (−)).
미 있는 차이가 없었다. 또한 종양 및 수술 요소 중 대량 절제 및 해부학적 절제 여부, 종양과 절제면 사이의 거리, 종양의 분화도 정도는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았으며, 술 전에 무작위로 시행된 간동맥 화학 색전술 시 행 여부 또한 두 군 간의 통계적 의미는 없었다. 하지만, 환 자 요소 중 알파태아단백은 조기 재발군은 795±2,331 ng/ml, 비조기 재발군에서는 188±388 ng/ml로 나타나 조기 재발군 에서 의미 있게 높았으며(Table 1), 종양 및 수술 요소를 비
교한 결과, 종양 크기(≤5 cm vs. ＞5 cm), 개수(단발 vs. 다 발), 피막 형성 유무, 혈관 침습의 유무가 단변량 분석에서 통계적 유의한 차이를 보인 인자로 분석되었다(Table 2).
단변량 분석에서 두 군 간의 유의한 차이가 있었던 알파 태아단백, 종양의 크기, 종양의 개수, 혈관 침습 여부, 피막 형성 여부에 대해 Logistic regression analysis를 이용한 다변 량 분석을 시행하였을 때, 종양의 크기와 혈관 침습이 통계 적 유의한 차이를 보여, 두 군 간에 독립적인 위험인자로 확인되었다(P=0.011, P＜0.001)(Table 3).
두 군 간의 생존율을 비교하였을 때, 조기 재발군의 1년, 3년, 5년 생존율은60.3%, 23.4%, 7.3%, 비조기 재발군의 1 년, 3년, 5년 생존율은 96.3%, 85.1%, 62.8%로 두 군 간에 통계학적으로 유의한 생존율의 차이를 보였다(P＜0.001) (Fig. 1).
조기 재발군 73명을 간 내 단발성 재발군 21명(28.8%)과 간 내 다발성 재발군 52명(71.2%)으로 구분하여, 이 두 군을 환자, 종양 및 수술적인 요소의 변수에 따라 위험인자를 분
Table 4. Univariate and multivariate analysis of factors associated with early recurrence pattern after resection for hep- atocellular carcinoma
Variable
Early recurrence(＋)
P-value Single (n=21) Multiple (n=52) AFP (ng/ml)
Preoperative TACE (＋) Size
(≤5 mm vs. ＞5 mm) Number (single vs.
multiple)
Capsule formation (＋) Vascular invasion (＋) Resection margin
(≤10 mm vs. ＞10 mm)
1,210±2,855.5 14 (66.7%)
11/10 14/7 11 (52.4%) 10 (47.6%)
14/7
628.1±2,091.6 20 (38.5%)
21/31 32/20 22 (42.3%) 31 (59.6%)
25/27
0.110 0.027 0.249 0.447 0.300 0.249 0.118
Risk factor P-value Odd ratio
95% confidence interval
Low High
Preoperative
TACE (＋) 0.027 4.571 0.108 0.907
Fig. 2. Overall survival after hepatectomy for hepatocellular carci- noma comparing early single recurrence group (single) with early multiple recurrence group (multiple).
석하였을 때, 앞서 조기 재발의 위험 인자들로 분석되었던 종양의 크기, 혈관 침습은 두 군 간의 유의한 차이를 보이지 않았으며, 술 전 간동맥 색전술의 시행 여부가 통계학적으 로 유의한 차이가 있는 독립적인 위험 인자로 분석되었다 (P=0.027)(Table 4). 두 군 간의 생존율을 분석하였을 때, 1년, 3년, 5년 생존율은 단발성 재발군은 76.2%, 39.0%, 13.0%였 으며, 다발성 재발군은 53.9%, 17.4%, 4.6%로 두 군 간에 통
계학적으로 유의한 생존율의 차이를 보였다(P=0.024)(Fig. 2).
고 찰
Regimbeau 등(9)은 1980년부터 1999년까지 간세포암으로 수술한 547명의 환자 중 123명이 술 후 1년 이내에 사망하 였으며, 그 중 53명(43%)에서 조기 재발이 사망 원인임을 확인하였다. 또, Poon 등(8)은 치유 절제술을 시행한 246명 의 환자 중 1년 이내에 간내 재발한 환자가 80명(33%)이었 고, 조기 재발군의 평균 생존기간이 15.8개월로, 후기 재발 환자들(40명, 16.2%)의 29.6개월과 비교할 때 매우 짧음을 확인하였다.
앞서 살펴 본 바대로 조기 재발은 간암의 술 후 예후를 결정하는 가장 중요한 요소이다. Imamura 등(11)은 간세포 암의 술 후 조기 재발에 영향을 미치는 요소로 혈관 침습, 혈청 알파태아단백이 32 ng/ml 이상인 경우, 해부학적 구조 에 따르지 않은 절제(non-anatomical resection)로 발표하였으 며, Shah 등(12)은 혈관 침습과 절제연의 암 침범을 조기재 발의 위험 인자로 분석하였다. 이 외에 간경화, C형 간염, 술 전 간내 전이, 크기, 위치 등 또한 위험 인자로 언급되었 다.(10,13,14)
본 연구의 237명 중 조기 재발은 73명(30.8%)으로 나타났 으며, 그 위험 인자로는 혈관 침습이 있는 경우와 암의 크기 가 5 cm 이상인 경우로 나타났다. 혈관 침습은 많은 논문에 서 거의 공통으로 확인되고 있는 위험 인자로서,(10-14) 간 암의 고유세포에서 기원된 암세포가 혈관까지 확장될 경우 간 내 혹은 간 외로 더욱 쉽게 퍼져나갈 가능성을 가지게 될 것이라 생각된다. 초음파나 전산화 단층 촬영, 자기 공명 영상 또는 혈관 촬영술을 통해 수술 전부터 종양 혈전이 확인된 환자라면, 수술 중 초음파를 통해 다시 한 번 병변을 확인하여 절제 범위를 결정하는 세심함이 필요하며, 잔존 간의 기능이 보존되는 범위에서 더욱 더 적극적인 간 절제 술을 시행하는 것이 조기 재발률을 낮추는 데 도움이 될 것으로 판단된다. 또한, 술 후 조직 검사를 통해 추가로 혈 관 침습이 확인되었다면, 침습의 정도와 절제연과의 위치 관계를 고려하여 추후 경과 관찰시 주의 깊게 관찰하고, 좀 더 적극적인 방사선 중재술 혹은 보조적인 화학요법을 시 도하는 것을 고려해 볼 수 있다.
간암의 크기에서는 2.2 cm 이상일 때 조기 재발에 영향을 미친다는 내용과, 6.5 cm 이상일 때 그렇다는 경우, 또는 의 미 있는 관계가 아니라는 결과 등 여러 자료가 보고되어
있다.(13,15) 본원의 결과에서는 크기가 5 cm 이상인 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 조기 재발의 위험도가 2.304배로 확인되었다.
간세포암의 종양 생물학적 특성상 성장과 침윤이 빠르지 만, 종양의 크기는 초음파나 컴퓨터 단층 촬영 등의 검사들 로 객관적인 확인을 할 수 있는 지표가 되기에 조기 발견의 중요성이 다시 한 번 강조된다. 특히 한국에서는 B형 간염 과 알콜성 간경화가 많기에 적극적인 관심을 가지고 조기 검진을 시행하는 것이 필요하다. 2001년 “간세포암종 조기 진단을 위한 권고안”이 마련되고, 2003년에 저소득층을 위 한 “국가간 암조기사업”이 진행되었기에 간암의 조기 진단 율이 높아질 것으로 기대되며, 적극적인 치료로 연결될 때 술 후 조기 재발률은 더 낮아질 것으로 기대된다.
술 후 간 내 재발 중 다발성 재발에서 1년, 3년, 5년 생존 율이 53.9%, 17.4%, 4.6%로, 단발성 재발의 76.2%, 39.0%, 13.0% 에 비해 더 낮게 나타났다. 두 군 간의 환자 요소, 종양 요소, 수술 요소를 비교하였을 때 술 전에 무작위로 시행했던 간동맥 화학 색전술군에서 다발성 재발이 더 낮 게 나타났다. 수술 전 간동맥 화학 색전술이 술 후 재발에 미치는 영향에 대해서는 많은 연구들이 진행되어 왔으며, 그 결과는 아직 논란의 여지가 있지만 많은 논문에서 생존 율을 증가시키거나, 재발률을 낮추는 데는 큰 의미가 없는 것으로 나타났다.(16-18) 하지만, 술 전의 간동맥 화학 색전 술이 재발의 형태에 대해 미치는 영향에 대한 연구는 찾아 보기 힘들다.
본 연구에서는 대상 환자들을 무작위로 두 군으로 구분 하여 전향적 연구를 시행하였는바 환자 및 종양에 대한 편 견을 배제하였으며, 술 전 간동맥 화학색전술을 시행하여 두 군 간의 생존율 및 위험 인자를 전향적으로 분석하였기 에 그 의의가 크다고 할 수 있다. 두 군 간의 결과가 재발의 형태에 대해 미치는 영향에 대해서는 더욱 구체적인 비교, 분석이 필요할 것으로 생각되며, 추가적인 연구가 필요할 것이다.
조기 재발의 위험 인자를 가진 환자들에 대해서는 더욱 더 적극적인 외래 경과 관찰과 추가적인 치료가 필요할 것 으로 판단된다. 이에 대한 구체적인 방법이 아직 정립된 것 은 없지만, 여러 가지 다양한 연구들이 시도되고 있다.
Takayama 등(19)은 치유 절제술을 시행한 150명의 환자들 을 대상으로 술 후 무작위로 76명에게 림프구 주입을 통한 입양면역요법(adoptive immunotherapy)을 시행하였으며, 그 결과 재발률이 18% (59% vs. 77%) 낮음을 확인하였다. 이러
한 연구들이 항상 생존율을 향상시키는 결과를 가져오는 것은 아니다. Ono 등(20)은 108명의 환자 중 57명에 대해 술 후 보조화학요법을 시행한 결과, 술 후 재발률이나 생존 율에서 의미 있는 차이를 나타내지 못하였다. 현재 시도되 고 있는 다양한 연구들은 비단, 술 후 재발에만 초점이 맞추 어져 있는 것은 아니다. 간암의 발생 기원(hepatocarcino- genesis)을 통해 간세포암의 백신(vaccine)연구부터, 간세포 암이 생긴 직후, 술 후 재발 후 치료까지 여러 단계에 예방 및 치료를 위한 다양한 시도가 이루어지고 있다.(21) 앞서 언 급했던 간세포암의 유병율과 좋지 않은 예후를 고려하였을 때 더욱 적극적인 연구와 적용이 필요할 것으로 판단된다.
결 론
간세포암 환자들의 술 후 재발을 고려할 때, 조기 재발의 위험인자를 확인하고 치료하는 것은 암환자의 예후에 매우 중요하다. 최근 여러 보고서에 의하면 수술 전 알파태아단 백 수치, 간염의 활성화 정도, 간암의 크기, 미세 혈관 침윤 등이 수술 후 조기 재발을 증가시키는 위험 인자로 보고되 었으며, 본 병원의 연구에서도 종양 의 크기가 5 cm을 넘는 경우와 혈관 침습이 있는 경우에서 조기 재발의 위험 인자 로 확인되었다. 이러한 환자들에 대해서는 엄격한 추적 관 찰을 통해 주의 깊게 재발 유무를 관찰하고, 술 후 다양한 보조 요법에 대한 연구가 필요할 것으로 판단된다. 또한 술 전 간동맥 화학 색전술이 조기 재발의 형태에 미치는 효과 에 대해서는 추가적인 연구가 이루어져야 할 것이다.
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