서울대학교 의과대학 외과학교실 한림대학교 의과대학 외과학교실*
이 건 욱 , 고 영 택 , 김 정 진 , 김 기 호 , 조 병 선 , 서 경 석 , 김 수 태 *
Abstract
PROGNOSTIC FACTORS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA AFTER CURATIVE HEPATIC RESECTION
Kuhn Uk Lee, Young Taeg Koh, Ki-Ho Kim, Jeong Jin Kim, Byung Sun Cho, Kyung Suk Suh, Soo Tae Kim*
Department of Surgery, College of Medicine, Seoul National University Department of Surgery, College of Medicine, Hallym University*
To further define the prognostic factors associated with long term survival of hepatocellular carcinoma, we retrospectively studied 371 patients with pathologically diagnosed hepatocellular carcinoma who underwent curative hepatic resection between 1991 and 1995. We included the 16 patients who underwent noncurative hepatic resection in calculating overall survival. The male to female ratio was 5.1 to 1 and their average age was 52.5 years. About 20 variables were subject to univariate and multivariate analysis and their survivals were calculated using the Kaplan-Meier method.
55.6% of (220 of 396) patients had liver cirrhosis and 73.2% of (290 of 396) patients were positive in HBsAg. Operative mortality and inhospital death rate were 1.5% and 0.8%, each and postoperative morbidity rate was 22.5%. The cumulative 1, 3 and 5 year survival rates including noncurative resected cases were 85.9%, 67.2% and 54.8%, respectively. The cumulative 1, 3 and 5 year survival rates of 371 curative resected cases were 87.3%, 68.7% and 56.4%, respectively. Disease free 1, 3, 5 year survival rates of 371 curative resected cases were 74.8%, 48.2% and 40.8%, respectively. The factors such as α- fetoprotein, Child's classification, prothrombin time, extent of liver resection, and number of tumor were statistically significant factors associated with cumulative survival.(p<0.05) And α-fetoprotein, total necrosis after TACE, viral hepatitis, and invasion of portal vein were significant factors associated with cumulative disease free survival. Only α-fetoprotein was associated significantly with cumulative survival and cumulative disease free survival. Length to the resection margin was not significantly associated with survival.
Key Words: Hepatocellular carcinoma, Prognostic factor, Hepatectomy, α-fetoprotein, Survival rate
서론
간세포암은 최근까지만 해도 예후가 나쁜 악성 종 양으로 알려져 있었다. 그리고 간세포암 환자들의 대부분은 간경화나 만성 간질환을 갖고 있기 때문 에 술후 사망이나 합병증이 많이 보고되고 있다. 그 러나 간세포암에 대한 지식의 증가와 영상 진단 기 기의 진보를 포함한 진단 기술의 발전 1,2,3)그리고 수술방법 및 술후 환자관리 방법의 향상으로 인해 이제 간세포암은 불치의 질환이 아닌 치료 가능한 질환으로 자리잡았다. Okuda 등4)에 의하면 특별한 치료를 받지 않은 간세포암 환자보다는 내과적 치 료만을 시행하였을 때 생존기간이 증가하였고, 그 리고 간절제술을 시행하였을 경우에는 1병기는 25.6개월, 2병기는 12.2개월로 의미 있게 생존 기간 이 증가하였다고 보고하였다. 이와 더불어 Zhao- You Tang 등5)은 고 위험군 환자에서 초음파 촬영 및 혈청 α-fetoprotein 검사를 정기적으로 시행하 여 작은 간세포암을 조기에 발견할 수 있었으며, 그 결과 조기에 간절제술을 시행할 수 있어 좋은 성적 을 얻을 수 있었음을 발표하였다. 최근에 들어서는 간절제술뿐만 아니라 경피적 알코올 주입술(PEI, Percutaneous ethanol injection)6-13) TACE(Tran- saterial chemoembolization)14,15)간이식술16-18)등도 간절제술에 버금가는 성적을 발표하여 새로운 치료 방법으로 정착되고 있다.
그 동안에 간세포암의 수술적 절제후 예후에 영향 을 미치는 요인에 대한 많은 보고가 있었다. 그렇지 만, 보고마다 연관된 예후 인자가 틀리고, 한 가지 예후 인자에 대해서도 보고마다 상반된 결과를 보 고하고 있다.19) 이에 저자들은 간절제술을 시행한 간세포암 환자들의 생존율을 알아보고 여러 임상 적, 병리적 요인들에 대해 분석하여 간세포암의 생 존에 영향을 미치는 예후 인자들을 규명하기 위하 여 이 연구를 시작하였다.
대상 및 방법
1991년 1월부터 1995년 12월까지 서울대학교병 원 외과학 교실에서 간세포암으로 진단 받고, 간절 제술을 시행 받은 401예 중 간세포암의 간내 재발
로 수술을 시행한 5예를 제외한, 간세포암 환자 396 예를 대상으로 하였다. 전체 생존율 분석에는 수술 후 사망 6예와 수술후 입원 중 사망 3예를 포함하여 9예를 제외하였고, 수술 소견상 다른 부위의 간에 종양이 남거나 절제연에 병리조직 소견 상 종양 세 포가 보이는 경우인 비근치적 수술 16예는 전체 생 존율 분석 시에는 포함하였으나, 근치적 절제군의 전체 생존율 및 무병 생존율 분석과 생존율에 영향 을 미치는 예후 인자 분석 시에는 제외하여 371예 만을 대상으로 하였다. 예후 인자로는 나이, 성별, 각종 임상지표(Child 분류, Prothrombin Time, 복 수 유무, 혈청 α-fetoprotein 치, ICG 검사, 혈소판 수치, 간염 바이러스 항원 및 항체, 경구 당부하 검 사, TACE 여부 등), 수술 내용(수술의 종류, 절제의 정도, 절제연까지의 거리, 근치성 등) 및 병리조직 학적 소견(종양의 크기, 종양의 수, 피막 형성 여부, 조직학적 분화도, 간경화 여부, 간문맥 침범 여부, TNM 병기) 등을 분석하였다. 분석 자료는 의무기 록을 중심으로 후향적 방법으로 조사하였다. 본 연 구에서는 엽 절제술 및 확대 엽 절제술을 주요 간 절제술(Major hepatic resection)로, 나머지를 제한 간 절제술(Limited hepatic resection)로 분류하였 다. 수술 사망은 수술후 30일 이내에 사망한 경우 로 정의하였고, 입원 사망은 수술후 입원 기간 중 술후 합병증으로 인해 퇴원하지 못하고 그 원인으 로 사 망 한 경 우 로 정 의 하 였 다 . 통 계 처 리 는 SPSS(for window release 7.0)를 이용하여, 경향 분 석은 Mantel-Haenszel chi-square, 생존율은 Kaplan-Meier 법으로, 단변량 분석은 Log-rank 법 을 이용하였고, 다변량 분석은 Cox regression 법을 이용하였다.
결과
1) 연령 및 성별 분포(Table 1)
환자의 평균 연령은 52.5세로, 19세부터 77세까지 분포하였고, 40대가 25.9%, 50대가 41.6%로 60대 가 20.9%로 50대에서 제일 흔하였다. 남녀 비는 5.1 : 1 로 남자가 많았다. 중간 추적 관찰 기간은27 개월로, 2개월에서 70개월까지 분포하였다.
Table 1. General Characteristics of Patients Age(mean) 52.5 months(range, 19-77) Male 322patients
Female 65patients Median F/U Period(range) 27months(2-70)
No.of Cases % Liver cirrhosis 220 55.6 Chronic Liver Disease 126 31.8
Normal 50 12.6
+ 290 73.3
HBsAg - 106 26.8
+ 53 18.3
HCV Ab - 236 81.7
A 240 60.6 Child Classification B 132 33.3
C 24 6.1
2) 원인 질환 및 임상상 (Table 1)
B형 간염 항원 양성인 환자가 290명으로 전체 환 자의 73.2%을 차지하였고, C형 간염 항체 양성 환 자는 53명이었으며, 이중 B형 간염 항원과C형 간염 항체가 모두 양성인 환자도 8명이었다. 병리 조직 학적으로 간경화로 확진된 환자는 220명으로 전체 의 55.6%이었으며, 만성 간염 환자는 126(31.8%) 명 이 었 고 , 정 상 이 었 던 증 례 는 50예 로 전 체 의 12.6%이었다.Child 분류상 A 군이 240명으로 60.6%, B 군이 132명으로 33.3%, C 군이 24명으로 6.1%이었다.
3) 임상 증상 및 증후(Table 2)
증상이 없었던 예가 221예(55.5%)로 가장 많았 다. 이중 만성 간 질환으로 정기적 추적 관찰 중에 발견된 경우가 145예였으며, 건강 검진 과정이나 다른 질환으로 진료를 받는 과정에서 우연히 발견 된 경우가 76예였다. 그 외 증상이 있어 검사 후 발 견된 예에서 그 증상은 복부 통증이 71예로 가장 많 았고, 복부 불편감, 전신 쇠약감, 복부 종괴, 체중 감소 등의 순이었다.
4) 진단 방법 및 수술 전 치료(Table 3)
Table 2. Chief Complaint at the of Detection
Symptom No.of Case
Asymptomatic
Detection during Routine F/U 145 Detection in incidental check 76
Abdominal pain 71
Abdominal discomfort 19 easy fatigability 20
Abdominal mass 13
weight loss 10
dyspepsia 10
general seakness 8
hematmesis 5
Jaundice 3
Fever 4
Miscellaneous 12
Total 396
진단시 395예에서 혈청 α-fetoprotein 검사를 시 행하였고 진단을 위한 최초의 영상 진단법으로는 복부 초음파를 322예, 컴퓨터 단층 촬영은 70예에 서 시행하였다. 94.4%(374)의 환자에서 수술전 TACE를 시행하였다.
Table 3. Diagnostic modality
Tools of Imaging Study No.of Case Ultrasonography 322 Computer Tomography 70
MRI 2
Liver Scan 1
Angiography 1
Total 396
TACE 374(94.4%)
5) 수술 방법(Table 4)
간절제술은 종양 절제술(tumorectomy)이 135예, 아구역 절제술(subsegmentectomy)이 147예, 구역 절 제 술 (segmentectomy)이 69예 , 엽 절 제 술 (lobectomy)이 40예, 확대 엽 절제술(extended
lobectomy)이 3예 , 미 상 엽 절 제 술 (Caudate lobectomy)이 2예 이었다. 주요 간 절제술(Major hepatic resection)과 제한 간 절제술(Limited hepatic resection)로 분류하였을 때 각각 43예 (10.9%)와 353예(89.1%)였다.
Table 4. Type of Operation
Type of operation No.of case % Tumorectomy 135 34.1 Subsegmentectomy 147 37.1 Segmentectomy 69 17.4
Lobectomy 40 10.1
Extended lobectomy 3 0.8 Caudate lobectomy 2 0.5
Total 396 100(10.9%)
6) 수술 사망률 및 술후 합병증 (Table 5-7) 수술 후 사망이 6예, 입원 기간 중 사망이 3예로, 전체 사망률은 2.3%, 수술 사망률 및 입원 사망률 은 각각 1.5%와 0.8% 이었다. 사망환자의 증례를 알아보면 간 기능 검사상 Child A가 1예, Child B가 4예, Child C가 4예였다. 간절제술식에 따라 살펴 보면, 종양 절제술이 7예, 아구역 절제술이 2예 이 었다. 사망 원인별로 보면 간부전증이 4예, 출혈이 2예, 패혈증이 2예, 호흡 부전증이 1예 이었다. 술 후 합병증은 총 87예로 22.5%에서 관찰되었다. 복 강내 농양이 27예로 가장 흔하였으며 다음으로 흉
수가 17예이었고, 난치성 복수, 간부전증, 상복부 출혈, 불명열(FUO), 담도루, 급성신부전의 순이었 다. Child 분류, Prothrombin Time, 혈소판 수치, 절제의 범위가 술후 합병증과 통계학적으로 유의하 게 연관이 있었다.(p < 0.05)
Table 6. Postoperative morbidity
Complication No.of cases Intraabdominal Abscess 27 Pleural Effusion 17 Intractable Ascites 10 Hepatic Failure 5
UGI Bleeding 6
FUO 5
ARF 3
Biliary fistula 2
Pneumothorax 2
Wound problem 2
Miscellaneous* 8
Total 87
*Acute choleystitis, pneumonia, pneumothorax, sepsis, Thrombocytopenis, Liver abscess, para- lytic ileus, infected Bronchiectasis,
7) 전체 생존율 및 무병 생존율 (Table 8) (Figure 1) 비근치적 절제술을 시행한 16예를 포함한 387예 의 전체 1년, 3년, 5년 생존율은 각각 85.9%, 67.2%, 54.8%이었으며 평균 생존 기간은 49.4개월
Table 5. Case Summery of Postoperative Mortality and Hospital Death
Sex/Age Child Type of operation Postoperative Cause of Death Classification Date of Death
Case Ⅰ M/61 Child A Tumorectomy postop #30 sepsis Case Ⅱ M/54 Child B Tumorectomy postop #29 Bleeding Case Ⅲ M/77 Child B Tumorectomy postop #28 ARDS
Case Ⅳ M/49 Child C Tumorectomy postop #11 Hepatic failure Case Ⅴ M/55 Child C Tumorectomy postop #24 Hepatic failure Case Ⅵ M/56 Child B Tumorectomy postop #6 Hepatic failure Case Ⅶ M/56 Child C Tumorectomy postop #74 Hepatic failure Case Ⅷ M/58 Child B Subsegmontectomy postop #20 Bleeding Case Ⅸ M/68 Child C Subsegmontectomy postop #40 sepsis
이었다. 비근치적 절제술 16예를 제외한 371예의 전체 1년, 3년, 5년 생존율은 각각 87.3%, 68.7%, 56.4%이었으며, 평균 생존 기간은 50.4개월이었 다. 비근치적 수술 16예를 제외한 371예의 1년, 3 년, 5년 무병 생존율은 각각 74.8%, 48.2%, 40.8%
이었고, 중간 무병 생존 기간은 38.5개월이었다.
8) 예후 인자 분석
가) 전체 생존율에 대한 예후 인자의 단변량 분석 (Table 9), (Table 10)
복수 유무(p=0.0317), 혈청 α-fetoprotein치
(p=0.0266), B형 간염 e항원 양성 여부(p=0.0048), Prothrombin Time(p=0.0103), Child 분 류 (p=0.0001), 간경화 여부(p=0.0382), 절제의 정도 (p=0.0335), 수술의 근치성 여부(p=0.0000), 종양 의 수(p=0.0027), 간문맥 침범 여부(p=0.0088), Edmondson씨 분화도(p=0.0114), TNM 병기 (p=0.0120) 등 12 가지 인자가 단변량 분석에서 전 체 생존율에 대하여 통계학적으로 유의하게 나타났 다. 비근치적 절제술 16예와 나머지 근치적 절제술 을 시행한 371예 사이의 전체 생존율 비교는 의미 Table 7. Contributing Factors of Postoperative morbidity after Hepatic Resection
No.of Cases No.of
P-value complication(%)
-39 36 3(8.3)
Age 40-59 262 59(22.5) 0.022
60- 89 25(28.1)
A 239 36(15.1)
Child B 128 39(30.5) 0.000
C 20 12(60.0)
<50 3 1(25.0)
Prothrombin 50-80 69 24(34.8) 0.009
Time(%) >80 312 61(19.6)
Platelet count <100 91 34(37.4) (x103/ul) ≥100 285 53(18.6) Extent of Limited 344 83(24.1)
Resection Major 43 4(9.3) 0.021
Table 8. Overall Survival and Disease Free Survival
Survival rate Period
(%) Mean Survival(month) Cumulative Survival rate 1Year 85.9
(overall) 3Year 67.2 49.4
5Year 54.8
Cumulative survival rate 1Year 87.4
(curative resective cases) 3Year 68.7 50.4
5Year 56.4
Disease free survival rate 1Year 87.4
(curative resective cases) 3Year 68.7 50.4
5Year 56.4
있는 차이를 보여주었으며, 371예 중에서 4병기인 23명과 선택적으로 비교하여도 의미 있는 차이가 있었다. (p=0.0065) 절제연까지 거리에 따른 전체 생존율의 차이는 없었었는데(p=0.478), 이에 대해 서는 종양의 크기를 2cm 이하, 3cm 이하, 5cm 이 하의 군으로 각각 나누어서 재분석을 하여도 유의 한 통계적 차이는 없었다.(p=0.6386, p=0.8347, p=0.7922)
나) 무병 생존율에 대한 예후 인자의 단변량 분석 (Table 11)
혈청 α-fetoprotein 수치(p=0.0009), 바이러스 간 염 여부(p=0.0367), 수술 전 TACE 시행 후 종양이 100% 괴사를 일으킨 경우(p=0.0139), 절제의 정도 (p=0.0181), 종양의 크기(p=0.0180), 종양의 수 (p=0.0027), 간문맥 침범 여부(p=0.0000), TNM 병 기(p=0.0000) 등 8 가지 인자가 단변량 분석에서
무병 생존율에 대하여 통계학적으로 유의하게 나타 났다.
다) 전체 생존율에 대한 예후 인자의 다변량 분석 (Table 12)
단변량 분석에서 통계학적으로 의미가 있었던 예 후 인자 중 누락값(missing value)이 많은 B형 간염 e항원 양성 여부(누락값 = 233)와 Edmondson씨 분화도(누락값 = 71)는 분석상의 오류를 제거하기 위해 제외하고, 나머지 인자에 대해 다변량 분석을 시행하였다. 혈청 α-fetoprotein치(p=0.0097), Prothrombin Time(p=0.0242), Child 분 류 (p=0.0032), 절제의 정도(p=0.0391), 종양의 수 (p=0.0166) 등 다섯 가지의 인자가 통계학적으로 의미가 있었다.
라) 무병 생존율에 대한 예후 인자의 다변량 분석 (Table 13)
무병 생존율에 대한 단일분석에서 의미 있는 차이 를 보여준 8개의 인자에 대해 다변량 분석을 시행 한 결과, 혈청 α-fetoprotein치(p=0.0017), 바이러 스성 간염 여부(p=0.0017), 수술전 TACE 후 종양 이 100% 괴사를 일으킨 경우(p=0.0224), 간 문맥계 침범 여부(p=0.0267)가 통계적으로 의미가 있었다.
고찰
1) 술후 사망률과 생존율
최근 들어 영상 진단 기술의 발전과 간세포암 고 위험군에 대한 정기적 추적 관찰로 인해 조기에 간 Fig 1. Cumulative overall survival and disease
free survival after curative resection
Table 10. significance of Distance from Resection in small sized tumor
Distance No. of cases Mean p-value
From RM Survival
(Ⅰ) Tumor Size ≤ 2cm < 1cm 15 57.82
(N = 63) 1-2 cm 16 39.64 0.6386
> 2 cm 13 47.16
(Ⅱ) Tumoe Size ≤ 3cm <1 cm 48 51.07
(N = 142) 1-2 cm 32 47.65 0.8347
> 2cm 17 49.39
(Ⅲ) Tumor Size ≤ 5cm < 1cm 86 93.02
(n = 256) 1-2 cm 54 52.08 0.7922
> 2cm 30 49.56
Table 9. Overall Survival according to prognostic Factors, Univariaie Analysis
No. of Mean 1Year 3Year 5Year
case Survival Survival Survival Survival p-value
(month) (%) (%) (%)
19-39 35 46.45 77.14 63.61 50.88
Age 40-59 250 49.74 88.76 68.78 55.05 0.7380
60-76 86 52.50 87.18 81.09 64.23
Sex Male 309 50.53 86.36 71.09 56.74 0.9371
Female 62 48.44 91.94 66.01 56.74 Routine F/U 141 40.39 79.43 52.36 43.36 C.C at the time
Incidental Check 67 36.60 70.91 45.98 38.31 0.3121 of detection
Symptom(+) 163 36.12 72.37 45.51 39.61
Ascites No 334 51.75 87.97 70.25 60.53
Yes 37 24082 71.08 56.41 - 0.0137
Prothrombin <50% 4 32.25 75.00 37.50 22.72
Time 50-80% 66 45.98 89.39 65.39 41.22 0.0103
>80% 300 52.65 86.91 70.18 67396 Platelet count ≤100 88 46.02 87.97 68.34 36.36
(x103/ul) >100 282 51.61 86.83 68.97 62.08 0.1765
Child A 228 54.46 89.84 74.39 67392
Classification B 123 45.94 86.18 62.62 42.57 0.0001
C 20 28.20 65.00 42.56 -
≤20 149 55.31 89.26 80.54 67.48 20-200 82 47.48 88.92 61.66 49.57 a-fetoprotein
201-1000 54 47.93 92.52 65.01 49.10 0.0266 (ng/ml)
1001-10000 47 40.70 82.82 53.27 46.61
>1000 38 42.94 73.68 59.28 44.46
HBsAg (+) 272 48.38 86.33 67.34 51.97 0.1031
(-) 99 54.52 89.89 72.61 67.47
HBeAg (+) 36 33.01 77.78 37.86 22.72 0.0048
(-) 102 52.23 89.12 92.96 55.84
HCVAb (+) 50 55.13 88.00 71.83 71.83 0.4996
(-) 222 51.26 88.71 72.68 57.81
Viral Hopatitis (+) 314 50.26 87.21 68.67 55.69 0.4150 (-) 43 53.76 90.70 69.95 69.95
<0.3 15 25.48 92.31 - -
ICG Rmax 0.3-0.8 56 45.41 83.93 72.61 52.22 0.5469
≥0.8 99 49.61 87.84 72.61 -
<10 76 32.99 92.07 74.15 -
ICG R15(%) 10-30 54 33.27 90.70 79.60 - 0.6534
>30 5 all alive (11-33)
No. of Mean 1Year 3Year 5Year
case Survival Survival Survival Survival p-value (month) (%) (%) (%)
Oral GTT Paraboic 195 51.17 88.14 69.17 57.67
linear 100 47.21 85.00 69.98 48.56 0.4533
TACE Yes 350 50.63 87.67 68.80 57.01 0.5862
No 21 40.15 80.67 67.76 -
Total nectosis Yes 61 54.18 81.80 78.89 65.45 0.1761 by TAE effect No 310 49.56 86.39 66.73 52.85
Yes 202 46.18 85.13 64.94 44.74
Liver cirrhosis CLD 120 54.91 89.90 73.94 67.60 0.0382
No 49 52.05 89.90 73.94 67.60
Extent of Limited 330 51.31 89.05 70.81 57.43 0.0335 Resection Major 41 42.54 70.17 51.69 51.69
<1cm 123 48.09 87.79 66.58 59.00 Distance from
1-2 70 52.75 91.43 77.42 60.01 0.478
Resection Margin
≥2 53 49.27 80.97 69.13 51.85
Invasion of Yes 46 40.30 71.30 54.23 54.23 0.0088 Portal Vein No 325 51.57 89.52 70.82 57.14
Tumor size <2.0 41 50.19 95.12 73.92 65.60 0.3910 2.0 - 4.9 189 50.57 92.58 70.52 53.14
5.0 - 9.9 105 49.47 80.80 66.48 59.45
≥10 36 44.07 69.44 58.36 58.36
No. of tumor 1 317 52.31 88.31 72.37 58.96 0.0027
2 33 38.58 87.88 44.62 44.62
>3 21 36.06 69.24 50.77 40.62
encapsulation Yes 191 52.00 91.61 74.18 54.64 0.2578
No 64 47.01 81.75 63.59 51.82
Edmondson's grade Low 131 53.97 91.58 73.91 59.97 0.0114 High 169 45.68 81.55 60.97 51.06
TNM Stage Ⅰ 47 52.68 95.74 80.40 54.14 0.0120
Ⅱ 239 52.13 89.10 70.86 58.53
Ⅲ 62 40.59 75.33 53.47 46.76
Ⅳ 23 45.99 82.61 66.64 66.64
Surgical Curability* Yes 371 50.44 87.28 68.71 56.42 0.0000
No 16 22.37 48.46 24.23 16.15
In stage Ⅳ Curative 23 45.99 82.61 66.64 66.64 0.0065 Noncurative 16 22.37 48.46 24.23 16.15
* Numbers of cases = 387
Table 11. Prognostic Factors according toDisease Free Survival, Univariate analysis No. Mean 1Year 3Year 5Year
of case Survival Survival Survival Survival p-value (month) (%) (%) (%)
Age ≤39 35 38.81 70.86 53.06 44.71
40-59 250 39.70 77.24 50.35 41.69 0.3147
≥60 86 34.73 69.26 39.98 36.91
Ascites No 334 38.54 73.66 48.34 41.13 0.8341
Yes 37 30.52 85.75 47.23 -
Child Classification A 228 40.71 74.57 .53 .62 44.38
B 123 34.14 74.83 38.36 33.92 0.1442
C 20 .33.07 77.65 48.53 -
≤20 149 44.84 83.76 59.89 47.31 a-fetoprotein 21-200 82 31.75 72.23 36.52 32.47
(ng/ml) 201-1000 54 40.93 82.88 48.39 48.39 0.0009 1001-10000 47 29.68 57.45 38.96 29.22
>100000 38 29.81 55.26 36.65 36.65
HBsAg (+) 272 39.39 73.10 46.31 40.03 0.2000
(-) 99 41.45 79.28 53.09 41.73
HBeAg (+) 36 25.54 62.36 22.82 22.82 0.0611
(-) 102 37.90 69.16 54.81 40.62
HCV Ab (+) 50 55.13 73.15 41.99 27.22 0.5844
(-) 222 51.26 74.65 48.04 40.26
Virl Hepatitis (+) 3.4 37.04 73.41 45.43 38.42 0.0367 (-) 43 47.72 88.01 68.66 51.50
TAC Yes 350 38.81 74.19 48.71 41.88 0.6723
No 21 28.76 84.44 42.22 -
Total Necrosis Yes 61 47.26 91.45 59.81 59.81 0.0139
after TAE No 310 36.86 71.53 45.85 37.66
Yes 202 35.40 73.16 40.33 34.90
Liver Cirrhosis CLD 120 41.44 73.98 55.69 46.16 0.1379
No 49 42.04 83.05 57.41 51.67
Extent of Limited 330 39.59 76.59 49.58 42.77 0.0181 Resection Major 41 28.48 60.21 36.85 24.57
<1cm 123 38.4 75.74 51.06 42.30
Distance from 1-1.9 70 40.01 81.14 52.44 47.20 0.7225 Resection Magin ≥ 53 34.01 67.41 43.16 43.16
Invasion of Yes 46 20.36 49.63 23.27 15.51 0.0000 Portal Vein No 325 40.94 78.22 51.76 44.25
세포암이 발견되는 경우가 증가하였고 간기능이 나 쁜 환자에 대한 수술 전후의 환자 관리 방법의 향상 과 간절제술에 대한 수술 수기의 발전으로, 수술후 사망률 및 술후 합병증이 현저히 감소하였고, 생존 율 또한 꾸준히 증가 추세에 있다.19)본 병원에서는 1981년부터 1990년까지 간절제술을 시행한 간세포 암 279 증례에 대한 결과를 보고한 바 있다.20)그 결
과를 살펴보면 수술 사망률이 11.3%, 술후 합병증 율이 58.6%이었고, 사망예와 고식적 절제를 받은 예 및 재발암이었던 증례를 제외한 172예에 대한 전체 1년, 3년, 5년 생존율은 각각 71.0%, 39.8%, 28.3% 이었다. 본 연구는 1991년부터 1995년까지 의 5년간의 결과로 수술 사망률은 1.5% 이었고, 입 원기간중 사망률을 포함하여도 2.3%에 불과하였 No. Mean 1Year 3Year 5Year
of case Survival Survival Survival Survival p-value (month) (%) (%) (%)
<2.0 41 39.05 82.19 44.34 44.34
Tumor size 2.0-4.9 189 40.58 81.03 51.81 41.22 0.0180 5.0-9.9 105 36.48 64.81 47.44 45.07
≥10 36 26.08 62.17 30.17 24.06
Edmondson′s grade Low 131 39.55 77.90 53.81 40.20 0.0617 High 169 35.17 67.24 41.93 38.02
1 317 40.43 76.40 50.84 43.93
No. of tumor 2 33 22.69 71.18 29.92 - 0.0027
≥3 21 30.30 54.81 39.46 39.46
encapsulation Yes 191 40.11 78.03 50.45 41.57 0.1571
No 64 33.22 71.00 44.29 34.07
Ⅰ 47 43.91 86.74 58.53 51.21
Ⅱ 239 41.61 77.40 52.38 46.02
TNM Stage Ⅲ 62 26.21 62.13 32.11 21.41 0.0000
Ⅳ 23 23.23 55.07 25.18 25.18
Table 12. Prognostic Factors according to the Overall survival, multivatiate analysis
Progonstic Factors regression
p-value coefficient
Ascites (+,-) 0.9696 0.0000
a-FP (<20, 20-200, 200-1000, 1000-10000, 1000<) 0.0097 0.0622 Prothrombin Time(<50, 50-80, 80<) 0.0242 -0.0504
Child Classification (A, B, C) 0.0032 0.0741
Liver Cirrhosis (Yes, CLD No) 0.0895 -0.0270
Extent of Liver resection (limited, major) 0.0391 0.0431
Invasion of Portal Vein (+,-) 0.0969 -0.0250
Numbers of tumor (1, 2, >3) 0.0166 0.0554
TNM stage (Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ) 0.1769 0.0000
다. 수술후 합병증도 22.5%로 절반 이상의 감소가 관찰되었다. 간세포암에 대한 치료 방법으로서 간 절제술의 위험성은 감수할 만한 수준까지 감소하였 음을 알 수 있다. 본 연구의 전체 1년, 3년, 5년 생 존율이 비근치적 절제술을 제외한 경우, 87.3%, 68.7%, 56.4%로 생존율에서도 비약적인 상승이 이 루어졌다. 앞선 연구 결과에서 무병 생존율을 산출 하지 않아 직접적인 결과 비교는 할 수 없지만 본 연구의 5년 무병 생존율 40.8%는 Nah 등21)이 3cm 이하의 간세포암을 대상으로 연구하여 발표한 5년 무병 생존율이 27.4%이었음을 감안해 볼 때 좋은 결과임을 알 수 있다.
수술 사망예와 입원기간중 사망예에서 보듯이 Child B와 Child C가 9예 중 8예였고, 모두가 50대 이후의 고령이었다. 나이가 많은 환자와 간기능이 나쁜 환자에 대한 각별한 주의가 요한다.22)이는 술 후 합병증에 대한 위험인자 분석에서도 나타났는데 표 7에서 보는 바와 같이 고연령, Child B 와 C, Prothrombin Time이 연장된 경우, 혈소판 수치가 10만 이하로 낮은 경우, 제한 간절제술이 더욱 많은 합병증을 일으킨 것으로 파악되었다. 불행히도 다 른 연구에서 관련이 있었다고 보고하였던, 간기능 에 대한 검사(liver reserve function test)인 ICG 검 사나 경구 당부하 검사가 술후 합병증과 의미있는 연관성이 없었다.23-25) 이는 누락값이 많은 점과 검 사상의 오류로 인한 것일 수 있을 것으로 생각된다.
더 정확한 검사의 시행과 결과 판정을 위한 연구가
필요하며, 새로운 간기능 검사 방법의 개발과 도입 을 고려해 보아야 할 것이다.26,27) 제한 절제술에서 합병증이 더 많이 발생하는 것으로 분석되었는데 이는 제한 절제술의 대상 환자가 주요 절제술의 대 상 환자에 비해 간기능이 좋지 못한 것에 그 원인이 있다고 판단된다.28,29)
2) 예후 인자
앞의 결과에서 언급하였듯이 혈청 α-fetoprotein 수치가 높은 경우, Prothrombin Time이 연장된 경 우, Child 등급이 나쁜 경우, 제한 간절제술을 받은 경우, 종양의 수가 많은 경우에서 다변량 분석상 의 미 있게 전체 생존율이 낮은 것으로 분석되었다. 이 와 더불어 예후 인자 분석에서는 제외하였으나 비 근치적 수술을 시행한 경우에도 의미 있게 생존율 이 나쁜 것으로 분석되었다. 그러나 본 연구에서 언 급하는 비근치적 수술은 일본 간암 연구회(Liver Cancer Study Group of Japan)가 제시한30) 절대적 비근치적 수술을 의미하는 것으로서 상대적 근치적 수술은 여기에 포함시키지 않았으며 표 9의 마지막 에 제시하였듯이 상대적 근치적 수술에 비교적 가 까운 4병기31)와 비교하는 것으로 대치하였는데 이 결과에서도 비근치적 수술 16예의 예후가 의미있 게 좋지 않았다.32,33)무병 생존율에 대한 다변량 분 석 상 재발의 위험성이 낮은 것으로 파악된 요인들 은 혈청 α-fetoprotein 수치가 낮은 경우, 바이러스 성 간염 표식자가 음성인 것, 수술전 TACE 시행으 로 종양의 100% 괴사가 일어난 경우, 간문맥계 침 Table 13. Progonstic Factors according to Disease Free survival, Maltivariate analysis
Progonstic Factors regression
p-value coefficient a-FP (<20, 20-200, 200-1000, 1000-10000, 10000<) 0.0017 0.0667
Viral hepatitis (+,-) 0.0017 -0.0665
Total Necrosis after TAE (Yes, NO) 0.0224 0.0427 Extent of Liver resection (Limited, Major resection) 0.7283 0.0000 Tumor size (<2, 2-5, 5-10, >10) 0.5272 0.0000
Numbers of tumor (1, 2, >3) 0.4641 0.0000
Portal vein invasion(Yes, No) 0.0267 -0.0406
TNM Stage(Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ) 0.3012 0.0000
범의 소견이 없는 경우들이었다. 본 연구에서는 예 후 인자들에 대해 상호 비교를 위한 그룹화가 필요 할 경우 주로 일본 간암 연구회에서 제시한 방법을 주로 이용하였다.19,30)
가) 연령
Calvet 등34)에서는 상대적 사망 위험성(Relative risk of death)을 계산하는 데 연령을 포함시키기도 하였으나 많은 다른 논문에서 연령이 장기 생존에 미치는 영향은 논란의 여지가 있다.19,35) 본 연구에 서는 단일분석에서 조차도 생존율과 상관 관계가 없었다.
나) 진단 당시의 종양관련 증상 여부
특별한 증상이 없이 만성 간질환이나 B형 간염 혹은 C형 간염 보균자여서 정기적으로 간에 대해 검사를 시행해 오다가 발견된 경우가 40%가 넘는 데, 이 군과 우연히 건강검진이나 간질환과 관계없 는 질환으로 검사 중 발견된 군과 증상이 있어 발견 된 군으로 나누어 비교해 보았으나 여러 가지 조합 으로도 생존율의 차이는 없었다. 이는 증상이 있는 군에서도 대부분이 비특이적인 증상이었고, 정기 검진군도 검진이 이루어진 병원이나 의사에 따라 기간이 다르기 때문일 것으로 판단된다. Calvet 등
34)은 증상 중에서도 10%의 체중감소, 식욕 감퇴, 무 기력증을 독성 증후군으로 분류하여 의미 있는 차 이를 보여주었으나 본 연구에서는 대상군이 너무 적어 비교분석하지 못하였다.
다) 혈청 α-fetoprotein치
유일하게 전체 생존율 및 무병 생존율과 상관이 있 는 것 으 로 나 타 났 다 . 다 른 연 구 에 서 는 α - fetoprotein치가 다변량 분석에서도 의의 있게 분석 되는 경우가 적었는데35,36) 일본 간암 연구회에서 1994년 발표한 5800 환자를 대상으로 한 연구에서 α-fetoprotein치를 제일 중요한 예후인자로 보고하 였다.19)이는 본 연구와 더불어 간세포암 환자의 진 단 방법에 있어 α-fetoprotein이 갖는 의미를 새롭 게 할 수 있다고 판단된다. α-fetoprotein치가 낮은 환자에서 조기발견이 좋은 예후를 가질 수 있으므 로, 간세포암 고위험군에서는 간세포암에 대한 진 단율이 높은 영상 진단 기기 및 진단 목적의 중재술
이 더욱 적극적으로 활용되어야 할 것이다. 이에 대 해서는 앞으로 전향적 연구를 고려해야 할 것이다.
α-fetoprotein이 간세포암의 예후에 미치는 영향은 확실히 밝혀지지는 않았으나, α-fetoprotein이 악 성의 정도를 표현할 수 있는 표식자이며 그 자체가 직접적으로 종양세포에 대한 면역기능에 억제력을 발휘한다고 추정하고 있다.37,38)
라) 바이러스성 간염 및 그 표식자
B형 및 C형 간염이 간세포암과 직접적인 관련이 있다는 사실은 널리 알려져 있다.39,40) 본 연구에서 는 B형 간염 항원 양성이거나 혹은 C형 간염 항체 가 양성인 환자에서 둘 다 음성인 환자에 비해 무병 생존율이 낮은 것으로 분석되었다. 만성 간질환 환 자에서 HBsAg 양성은 7배, HCV Ab 양성이면 4배 간세포암 발생 위험이 높은 것으로 알려져 있다.36) 또한 B형 간염 바이러스 자체가 발암 과정에 직접 관여할 것이라는 사실이 많은 실험들에 밝혀지고 있다. 이러한 점을 볼 때 바이러스성 간염 환자에서 는 재발 가능성이 높기 때문에 술후 외래 추적 관찰 에도 더욱 적극적인 관리가 요한다 하겠다. 또한 HBeAg 양성인 환자에서 단일 분석에서 전체 생존 율이 낮은 것으로 파악되었는데 누락값이 많아 다 변량분석을 시행하지 않았다. 지속적인 간염 바이 러스의 증식에의해 간세포가 파괴되 간기능의 저하 가 빨리 진행되었을 가능성을 생각해 볼 수 있겠다.
마) Child 분류 및 간기능 상태
간기능 상태는 앞서 언급하였지만 술후 사망이나 합병증율을 높이는 중요한 요인이기도 하지만 22 많은 연구에서 간세포암 환자의 예후에도 영향을 미친다고 보고되고 있다.19,28,34)일본 간암 연구회에 서는 기존의 병리조직학적 소견에 바탕을 둔 TNM 병기에 간기능을 반영하는 임상적 병기를 추가하였 고,30)Nagashima 등41)은 독자적인 간기능 평가 등급 을 만들어 전체 생존율과 무병 생존율에 모두 의의 가 있다고 하였다. 본 연구에서는 Child 분류에 들 어가는 복수 등이 단일분석에서는 의의 있게 분석 되었으나 다변량 분석에서는 Child 분류에서만 의 의를 발견할 수 있었고, 이에 포함하여 Prothr- ombin Time이 의의 있게 분석되었다. 이 점은 본
논문에서는 다루지 않았지만 Child 분류의 Pugh's 변형42)이 Child 분류보다 수술 전 간기능 상태를 파 악하기 위한 더 좋은 지표로서의 가능성을 간접적 으로 시사한 것이다.
바) 간경화 유무와 절제의 범위 및 절제연까지의 거리
본 연구에서는 54%의 환자에서 간경화가 있었다.
이는 비교적 다른 보고보다는 적지만, 이는 병리 조 직학적으로 확진된 경우만을 포함하였고, 수술 소 견시 간경화라 판단되나 조직학적으로 불완전 격막 섬유화(incomplete septal fibrosis) 소견을 보여준 경우까지 합치면 72%이었다. 간경화 여부는 많은 보고에서 생존율과 관련 있는 것으로 보고하고 있 는데19,28,43,44)
본 연구에서는 전체 생존율에서 단변량 분석에서만 간경화가 있는 군에서 생존율이 낮은 것으로 분석되었고 다변량 분석에서는 의미 없었 다. 무병생존율과는 연관이 없었다. 간세포암에 수 술적 절제를 할 경우에는 동반된 간경화나 간기능 장애가 많다는 점을 고려하여야 한다. 수술후 사망 의 원인이 되는 간부전을 막기 위해서는 가능한한 많은 간실질을 보존하면서, 수술의 근치성을 확보 할 수 있는 수술 방법의 필요성이 대두되었고, 이 점이 간수술에 있어 외과의가 부딪치는 최대의 난 제이다. 이러한 문제의 해결책으로 Makuuchi45)는 간경화가 동반된 간세포암에서 계통적 아구역 절제 술(systemic subsegmentectomy)을 제시하였다. 본 연구에서는 간의 해부학에 대한 Goldsmisth- Woodburne식의 분류에 입각한 구역(segment)를 기준으로 하여 엽절제술(Lobectomy) 이상을 주요 간 절 제 술 (major resection)로 구 역 절 제 술 (Segmentectomy) 이하를 제한 간절제술(limited resection)로 분류하여 분석하였다. 단변량 분석에 서 전체 생존율과 무병 생존율에 대하여 모두 제한 간절제술이 더욱 좋은 결과를 보여주었고, 다변량 분석에서는 전체 생존율에 대해서만 제한 간절제술 을 한 경우에 생존율이 유의하게 좋았다. 이러한 결 과는 Nakajima 등4)이 3cm이하의 소간세포암에서 종양을 포함한 구역(segment)보다 한 구역을 더 절 제해준 군에서 더욱 좋은 생존율을 보였다고 보고
하였던 것과는 대조되는 결과였다. 간 절제의 범위 에 대한 논란을 해결하기 위해서는 잘 조직된 전향 적 연구가 필요할 것이다. 절제연까지의 거리는 간 절제의 범위와 함께 고려해야 할 문제이다. 절제연 까지의 거리를 충분히 확보하는 것은 암 수술의 일 반적인 원칙에 해당한다. 그러나 간세포암 환자의 경우 대부분에서 간기능 상태가 나쁘므로, 절제연 까지의 거리를 충분히 확보하여 근치성을 확보하는 것도 중요하지만, 잔여 간을 확보하여 수술후 간기 능을 보존하는 것도 중요하다. 일본 간암 연구회에 서는 절제연까지의 거리가 1cm 이상일 경우에만 근치적 절제로 정의하였고, 대부분의 교과서에서도 1cm에서 2cm 이상의 절제연까지의 길이를 확보할 것을 권하고 있다. 그러나 절제연까지의 길이를 확 보하기 위하여서는 간절제의 범위가 증가하게 되 고, 수술후 합병증이나 사망률을 증가시키는 요인 으로 작용할 수 있다. 본 연구에서는 절제연까지의 길이는 전체 생존율 및 무병 생존율과 의미있는 상 관 관계를 발견할 수 없었다. 그러나 본 연구에서 절제연까지의 길이에 대한 자료가 125예에서 누락 되어 있어 누락된 경우가 차이를 갖는지 여부에 대 해 분석해 보았으나 의미있는 차이가 없는 것으로 분석되었다.(p=0.4648, p=0.5797) Masutani 등55)은 2cm이하의 소간세포암에서는 1cm 이상의 절제연 이 필요하다고 발표한 바 있어, 본 연구에서는 각 각 2cm이하, 3cm이하, 5cm이하의 종양의 크기를 갖는 환자군에서 절제연이 생존율에 미치는 영향을 살펴본 바, 역시 의미 있는 차이를 보여주지 못하였 다.
사) 종양의 크기
Okuda47) 등이 소간세포암의 특징을 보고한 이래 로, 소간세포암을 발견을 위한 노력이 적극적으로 시도되었고, 이후 많은 연구자들이 소간세포암이 예후가 좋다는 보고를 하였다.19,34,36,43,48,48)
현재는 종 양의 크기 뿐만 아니라 임상적 경과 및 병리 조직학 적 특징들을 포함하여 다양한 연구가 이루어지고
있다.21,46,47,49,50,51,52) 본 연구에서는 종양의 크기에 따
라 2cm부터 7cm까지 순차적으로 1cm 간격으로 각 cm를 기준으로 그 보다 작거나 같은 군과 큰 군으
로 구분하여 전체 생존율을 비교해 보았고, 표 9에 제시한 군으로 나누어서 비교해 보았으나 어떠한 방법에서도 의의 있는 차이를 발견할 수 없었다. 무 병 생존율에서는 표 11에서 제시한 군과 6cm에서 구분하였을 경우 단변량 분석에서만 통계적으로 유 의성이 있었고 다변량 분석에서는 의미가 없는 것 으로 분석되었다.
아) 종양의 수, 간문맥계 침범 및 병기
종양의 수는 단변량 분석상 전체 생존율 및 무병 생존율과 모두 의미있는 상관 관계를 보였고, 다변 량분석에서는 전체 생존율에서만 의미있는 상관 관 계를 보였다. 대부분의 다른 보고들에서도 의미 있 는 예후 인자로 거론되고 있으며 TNM 병기에서도 중요한 예후 인자로 다루고 있다.19,43,47,49,54)
간문맥 계 침범여부는 중요한 예후 인자이나19,22,43,48,55)판정 에 어려움이 있다. 본 연구에서는 선택적 동맥조영 술시 간접적 간문맥 조영술(Indirect Portogram)을 시행한 결과와 수술 소견, 병리조직학적 소견을 종 합하여 판정하였다. 단변량 분석에서는 모두 의미 있는 상관 관계를 보였고, 다변량분석에서는 무병 생존율과 의미있는 상관 관계를 보였다. TNM 병기 는 단변량 분석상에는 모두 의미가 있었으나, 다변 량 분석에서는 모두 의미가 없었다.
자) 병리조직 소견
피막형성은 종양을 한정시키는 의미에서 좋은 예 후 인자로 많이 거론되어 왔으나, 44,56) 본 연구에서 는 의미가 없었다. 여기에는 피막형성에 대해 병리 조직 소견이 불분명하고 누락값이 많은 점이 작용 했을 것이라 판단된다. 높은 Edmondson's 핵 분화 도(Grade III, IV)는 낮은 분화도(Grade I, II)에 비 해 단변량 분석 상 전체 생존율이 나쁘게 나타났는 데, TACE에 의해 종양이 100% 괴사가 된 경우 판 독을 할 수 없어 많은 값이 누락되어 다변량 분석을 실시하지 못하였다. 많은 다른 연구들에서 중요한 예후 인자로 거론되고 있으므로37,54,55) 의미가 있을 것으로 생각된다.
요약 (목적)
간세포암은 최근까지만 해도 예후가 나쁜 악성 종 양으로 알려져 있었다. 그러나 간세포암에 대한 지 식의 증가와 영상 진단 기기의 진보를 포함한 진단 기술의 발전 그리고 수술방법 및 술후 환자관리 방 법의 향상으로 인해 이제 간세포암은 불치의 질환 이 아닌 치료 가능한 질환으로 자리잡았다. 최근에 들어서는 간절제술 뿐만 아니라 경피적 알코올 주 입술, TACE, 간이식술 등도 간절제술에 버금가는 성적을 발표하여 새로운 치료 방법으로 정착되고 있다. 본 연구는 이러한 시점에서 간절제술을 시행 한 간세포암 환자들의 생존율을 알아보고 여러 임 상적, 병리적 요인들에 대해 분석하여 간세포암의 생존에 영향을 미치는 예후 인자들을 알아보고자 시행하였다.
(대상 및 방법)
1991년 1월부터 1995년 12월까지 서울대학교병 원 외과학 교실에서 간세포암으로 진단받고, 간절 제술을 시행 받은 401예 중 간세포암의 간내 재발 로 수술을 시행한 5예를 제외한, 간세포암 환자 396 예를 대상으로 하였다. 전체 생존율 산정에는 술후 사망한 9예를 제외하였고, 비근치적 절제를 받은 16예는 전체 생존율 분석 시에는 포함하였으나, 근 치 절제군의 생존율 및 무병 생존율 분석과 생존율 에 영향을 미치는 예후 인자 분석에는 제외하여 371예만을 대상으로 하였다.
(결과)
수술 사망률은 1.5%, 입원 중 사망률은 0.8%로 전 체 사망률은 2.3%이었다. 술후 합병증은 22.5%의 환자에서 나타났다. 근치적 간절제술 후 전체 5년 생존율과 무병 5년 생존율은 각각 56.4%, 40.8%였 다. 다변량 분석 상 전체 생존율과 관계있는 예후 인자로는 혈청 α-fetoprotein치, Prothrombin Time, Child 분류, 절제의 범위, 종양의 수 등 다섯 가지의 인자가 통계학적으로 의미가 있었다. 다변 량 분석 상 무병 생존율과 관계가 있는 예후 인자로 는 혈청 α-fetoprotein치, 바이러스성 간염 여부, 수술전 TACE 후 종양이 100% 괴사를 일으킨 경우, 간 문맥계 침범 여부가 통계적으로 의미가 있었다.
전체 생존율 상으로는 Prothrombin Time, Child 분
류, α-fetoprotein치, 간절제 정도, 종양의 수가 통 계학적으로 유의하게 분석되었고, 무병 생존율 상 으로는 α-fetoprotein치, TACE 후 종양이 100% 괴 사 여부, 바이러스성 간염 여부, 간문맥계 침범 여 부 등이 유의하게 분석되었다. 다변량 분석에서 간 절제의 범위는 전체 생존율과 관계가 있었으나, 절 제연까지의 거리는 환자에 예후에 영향을 끼치지 못하였다.
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