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Comparison of the Diagnostic Performance of Elecsys Anti-HCV II and Elecsys and Vitros Anti-HCV Assays
Yongjung Park, Jung Yong Park, Moon Jung Kim, and Hyon-Suk Kim
Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Elecsys 및 Vitros Anti-HCV 시약들과의 비교를 통한 Elecsys Anti-HCV II 시약의 진단성능 평가
박용정․박정용․김문정․김현숙 연세대학교 의과대학 진단검사의학과
접수일: 11 / 12 / 14 최종재심접수일: 12 / 1 / 17 게재승인일: 12 / 1 / 20 교신저자：김현숙
우)120-752 서울시 서대문구 연세 로 50, 연세대학교 의과대학 진단검 사의학과
전화 : 02)2228-2443 FAX : 02)364-1583 E-mail : [email protected]
Background: We evaluated the diagnostic performance of a newly developed Elecsys Anti-HCV II assay in Korean patients.
Methods: A total of 500 serum samples (400 antibody to hepatitis C virus [anti-HCV]-negative and 100 anti-HCV-positive samples) were collected after testing with Elecsys Anti-HCV assay (Roche Diagnostics, Germany). All the samples were tested for anti-HCV by using Vitros Anti-HCV (Ortho-Clinical Diagnostics, UK) and Elecsys Anti-HCV II (Elecsys II) (Roche Diagnostics, Germany) assays. Specimens that were found to be positive or negative in all the 3 assays were considered positive or negative for anti-HCV, respectively, and medical records of the patients, including results of previous HCV tests, were reviewed to determine the final results for anti-HCV when there were discrepancies among the results of the anti-HCV assays.
Results: Discrepancies between the results of the 3 anti-HCV assays were found for 4 of the 500 samples (0.8%). Sensitivity/specificity values for Elecsys II were 98.0%/100.0%, and the corresponding values for Elecsys and Vitros assays were 100.0%/100.0% and 100.0%/99.5%. Concordance rates between the results of any 2 of the 3 assays were equal or greater than 99.2%, with a kappa coefficient of 0.98 or greater (P< 0.0001).
Conclusions: Sensitivities and specificities of the anti-HCV assays evaluated in this study were high enough for being used in clinical laboratories, and the results of the 3 assays showed good agreement. However, samples for which weak-positive results were obtained would need to be retested, considering the discrepancies between the anti-HCV assays.
Key Words: Hepatitis C antibodies, Hepatitis C virus, Elecsys anti-HCV II, Elecsys anti-HCV, Vitros anti-HCV
서 론
C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 바이러 스성 간염의 흔한 원인 병원체로, 전세계적으로 약 3%의 인 구가 HCV에 감염되어 있는 것으로 알려져 있다[1]. 이전의
한 대규모 전향적 연구에서는 평균 50개월의 추적관찰 기간 동안 HCV 감염으로 인하여 대상군의 3.7%가 사망하였으 며, HCV 감염자 중 약 2%에서 간세포암이 발생하였다고 보 고하였다[2]. 국내에서 조사된 자료에 따르면, 2003년 일반 인구의 HCV 감염 유병률은 약 1%로 높지 않았으나, 정맥주
J Lab Med Qual Assur 2012 ; 34：51-6
사제 남용자나 반복적 수혈이 필요한 혈우병 환자의 경우 HCV 감염 유병률은 각각 1997년에 80.0%와 2002년에 42.3%로 높았다[3]. 국내의 다른 연구에 의하면, HCV 감 염으로 인한 간경화 환자에서 연간 간세포암 발병률은 약 5%였고, 2002년 국내 총 사망원인의 10%를 차지하였던 간 세포암 중 약 12%가 HCV 감염으로 인한 것이었다[3]. 또 한, 한국인을 대상으로 시행된 최근의 연구에서 HCV 감염은 감염과 관련하여 발생하는 암 중 약 6% 및 암 관련 사망의 약 9%의 원인으로 평가되었다[4]. 따라서, HCV 감염은 주 요한 공중보건 문제 중 하나라고 여겨지고 있다.
HCV 감염의 진단과 경과관찰에는 anti-HCV 항체 검사, recombinant immunoblot assay (RIBA) 및 HCV RNA 정량검사 등의 전통적 검사들이 사용되어 왔다[5]. 이들 검 사 중, anti-HCV 검사는 흔히 자동화되어 있어 편리하고 결 과보고시간이 빠르므로 HCV 감염을 선별하기 위하여 널리 사용되고 있다. 또한, anti-HCV 검출을 위한 혈청학적 검사 들은 수혈 매개 HCV 감염의 전파를 예방하기 위하여도 효과 적으로 사용되고 있다[6,7]. 따라서, anti-HCV 검출을 위 한 효과적인 검사는 HCV 감염의 진단과 예방에 중요한 역할 을 하고 있으며, 이러한 이유로 anti-HCV 검사의 분석 민감 도를 개선하기 위하여 많은 노력들이 이루어져 왔는데, 그 결 과로 2세대 및 3세대 anti-HCV 검사 시약들이 개발되었다 [8]. 그럼에도 불구하고, anti-HCV 검사들의 결과간에 불 일치가 여전히 존재하고 있으며, 현재 표준 검사로 간주되고 있는 anti-HCV 시약은 없는 실정이다.
본 연구에서 저자들은 새롭게 개발되어 향후 국내 출시예 정인 Elecsys Anti-HCV II 시약(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)을 대상으로 특히 한국인에서의 진 단 성능을 평가하고자 하였으며, 그 결과를 기존에 널리 사용 되고 있고 화학발광면역측정법(chemiluminescence im- munoassays, CLIA)을 사용하는 다른 3세대 시약인 Elecsys Anti-HCV (Roche Diagnostics) 및Vitros Anti-HCV (Ortho-Clinical Diagnostics, Buckinghamshire, UK) 와 비교하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
2011년 11월부터 12월까지 국내 한 대학병원 진단검사의 학과에 anti-HCV 검사가 의뢰된 혈청 검체를 대상으로 Elecsys Anti-HCV 측정 시약과 Cobas e 411 자동면역분 석장비(Roche Diagnostics)를 사용하여 anti-HCV검사를 시행하였고, 그 결과가 양성인 검체 100개와 음성인 검체 400개를 수집하였다. 수집된 총 500개의 혈청 검체에서 동 일 자동면역분석장비 및 Elecsys Anti-HCV II 시약과 Vitros Anti-HCV 시약 및 Vitros 3600 면역분석시스템 (Ortho-Clinical Diagnostics)을 사용하여 anti-HCV를 검사하였다.
2. Anti-HCV 검사 및 결과 비교
상기 세 종류의 시약은 모두 화학발광면역측정법을 기본 원리로 활용하여 anti-HCV를 검출하며, 모든 검사과정은 제조사의 지침에 따라 진행하였다. 각 검사에서 임계치 대비 신호강도(signal to cutoff ratio, S/CO)가 1.0이상인 경 우 양성으로 판정하였다. 세 종류의 시약을 사용하여 검사한 결과들이 양성 또는 음성으로 모두 일치하는 경우 anti- HCV 결과의 최종 판정을 각각 양성 또는 음성으로 간주하였 으며, 시약들간의 검사 결과가 불일치하는 경우에는 anti- HCV, RIBA 및 HCV RNA 정량검사 등 이전 HCV 관련검 사 결과와 임상증상 및 과거력 등 의무기록을 검토하여, 의무 기록상 간염의 과거력이 있고 상기의 HCV 관련 검사 결과가 이전에 2회 이상 양성이었던 경우 anti-HCV 결과의 최종 판정을 양성으로 간주하였다.
세 종류의 시약을 사용하여 시행한 검사의 정성적 결과들 간에는 일치도를 계산하였으며, 또한 각 시약을 사용하여 얻 은 S/CO값 결과들 간의 상관성을 분석하였다.
3. 통계분석
모든 통계분석에는 Analyse-it Method Evaluation Edition version 2.22 software (Analyse-it Software Ltd, Leeds, UK)를 사용하였다. 최종 anti-HCV 판정 결 과를 기준으로 각 anti-HCV 시약의 민감도와 특이도 및 각 각의 95% 신뢰구간을 계산하였다. 세 시약들의 민감도 및 특이도 간의 차이와 차이의 95% 신뢰구간은 Clinical and Laboratory Standards Institute document EP12-A2 를 참고하여 계산하였다[9]. 정성적인 결과의 비교를 위하여 일치도와 kappa 계수를 산출하였고, 세 종류의 시약을 사용 하여 얻은 S/CO값의 비교를 위하여 Spearman 상관성 시 험을 통하여 상관계수(r)를 산출하였다. 모든 통계분석에서 P값이 0.05 미만인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1. Anti-HCV 검사 결과
총 500개의 검체에서 Elecsys Anti-HCV II, Elecsys Anti-HCV 및 Vitros Anti-HCV 시약을 사용하여 시행한 검사의 결과는 Table 1에 요약하였다. Anti-HCV 결과의 최종 판정이 각각 양성 및 음성인 100 검체 및 400 검체 중 세 검사 시약을 사용한 검사 결과간의 불일치를 보인 경우는 각각 2건씩 총 4건으로 0.8%의 불일치율을 보였다.
2. Anti-HCV 검사 시약의 진단성능
최종 anti-HCV 판정 결과를 기준으로 계산한 각 시약의 민감도 및 특이도를 Table 2에 정리하였다. Elecsys II 시 약과 Elecsys 시약의 민감도 차이는 -2.0% (95% 신뢰구간 [confidence interval, CI] -7.0%~4.2%), 특이도 차이 는 0.0% (95% CI -0.9%~0.9%) 였고, Elecsys II 시약
Table 1. Results of anti-HCV assays Anti-HCV assays
N (500) Final decision*
Elecsys II Elecsys Vitros
Negative Negative Negative 398 Negative
Positive Positive Positive 98 Positive
Negative Negative Positive 2 Negative
Negative Positive Positive 2 Positive
* The final decision regarding anti-HCV positivity was made on the basis of the patients’ medical records, including results of previous tests for HCV infections.
Abbreviation: anti-HCV, antibody to hepatitis C virus.
Table 2. Diagnostic performance of the anti-HCV assays
Parameter Elecsys Anti-HCV II Elecsys Anti-HCV Vitros Anti-HCV
Sensitivity (%) 98.0 100.0 100.0
(95% CI) (93.0-99.8) (96.4-100.0) (96.4-100.0)
Specificity (%) 100.0 100.0 99.5
(95% CI) (99.1-100.0) (99.1-100.0) (98.2-99.5)
Abbreviations: anti-HCV, antibody to hepatitis C virus; CI, confidence interval.
Table 3. Agreement between results obtained using the 3 anti-HCV assays
Comparative tests Concordance rate (%) Kappa coefficient 95% CI P-value
Elecsys II vs Elecsys 99.6 0.99 0.97 to 1.00 <0.0001
Elecsys II vs Vitros 99.2 0.98 0.95 to 1.00 <0.0001
Elecsys vs Vitros 99.6 0.99 0.97 to 1.00 <0.0001
Abbreviations: See Table 2.
과 Vitros 시약의 민감도 차이는 -2.0% (95% CI -7.0%
~4.2%) 특이도 차이는 0.5% (95% CI -0.5%~0.9%), Elecsys 시약과 Vitros 시약의 민감도 및 특이도 차이는 각 각 0.0% (95% CI -7.0%~7.9%) 및 0.5% (95% CI -0.5%~0.9%) 였다. 세 종류 시약 간의 민감도나 특이도 차이의 95% 신뢰구간 범위가 0을 포함하므로 5% 유의수준 에서 이 시약들의 민감도와 특이도는 서로 통계적인 차이가 없었다.
3. Anti-HCV 검사 결과의 일치도 및 상관성
세 종류의 시약을 사용하여 얻은 정성 결과간의 일치도를 Table 3에 제시하였다. 각 시약의 정성 검사 결과는 99.2%
이상에서 일치하였으며, kappa 계수 또한 모두 0.98 이상이 었다. 세 종류의 시약간에 불일치를 보였던 4 검체 중 최종
판정이 anti-HCV 음성이었던 두 검체에서 Elecsys 및 Elecsys II 시약의 S/CO값은 0.100에서 0.166 범위였고, Vitros 시약의 S/CO값은 1.51 및 2.22 이었다. 최종 판정 이 anti-HCV 양성이었던 두 검체의 경우, Elecsys 시약의 S/CO값은 1.17과 16.86, Vitros 시약의 경우 1.12와 1.75, Elecsys II 시약의 경우 0.134 및 0.583이었다.
최종 anti-HCV 판정이 양성이었던 100 검체를 대상으로 세 시약의 S/CO값 간의 상관성을 분석한 결과, Elecsys II 시약과 Elecsys 시약 사이에는 상관계수가 0.4509 (95%
CI 0.2793~0.5947,P<0.0001), Elecsys 시약과 Vitros 시약 사이에는 0.5381 (95% CI 0.3820~0.6643, P<0.0001)이었으나, Elecsys II 시약과 Vitros 시약의 S/CO값간에는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다 (r=0.1117, 95% CI 0.0866 ~ 0.3015, P=0.2685).
고 찰
본 연구에서 저자들은 새로 개발된 Elecsys Anti-HCV II 시약의 진단성능을 평가하고 그 결과를 기존에 널리 사용 되는 시약들과 비교하였다. Elecsys Anti-HCV II 시약은 국내에 아직 도입되지 않았으나, 제조사측에 의하면 최근 CE 승인을 획득하였고 향후 국내에도 출시 예정이어서, 이에 저 자들은 시판 전 새로운 시약의 진단성능을 한국인을 대상으 로 사전에 비교 평가해보고자 하였다. 그 결과, 본 시약의 민 감도와 특이도는 98.0% 와 100.0%로 기존 시약들을 사용 하여 얻은 결과와 유사하였다. 현재까지는 아직 출판되지 않 았으나 제조사의 CE승인을 위한 자료에 따르면, 1,500명의 헌혈자를 대상으로 특이도를 평가한 결과 새로운 시약은 기 존의 Elecsys 시약의 99.60%와 비교하여 특이도를 99.87%로 개선하였다고 하며, 임상검사실 정규검사 검체 995개를 사용하여 특이도를 평가한 결과도 새로운 시약은 기 존 시약의 99.06%에 비해 99.90%로 개선된 특이도를 보였 다고 하나, 아직 해당 자료가 출판 혹은 공개되지 않아 문헌 상으로는 새로운 시약의 개선 정도를 정확히 알 수 없었으며, 본 연구 결과에서는 기존의 Elecsys 시약과 새로운 Elecsys II 시약 모두 100.0%의 우수한 특이도를 보였다. 한편, 이 전의 다른 연구들에서도 각 제조사의 anti-HCV 시약의 진 단성능을 다양하게 보고하였으나 대부분 시약의 민감도와 특 이도가 98% 이상으로 본 연구의 결과와 큰 차이가 없어 [10,11], 현재 널리 사용되고 있는 anti-HCV 시약들의 진 단성능은 이미 충분히 개선된 것으로 생각된다. 하지만, 새로 개발된 Elecsys II 시약을 포함하여 다른 anti-HCV 시약들 과 민감도를 비교한 자료가 부족하여 이에 대한 추가적인 평 가가 필요할 것으로 생각한다.
본 연구 결과에서 세 종류의 시약을 사용하여 얻은 결과간 에 불일치를 보였던 4 검체 중 최종 판정이 anti-HCV 음성 이었던 두 검체의 경우 Elecsys 및 Elecsys II 시약의 S/CO값은 0.2 미만으로 임계치인 1.0보다 매우 낮았으나 Vitros 시약의 S/CO값은 1.5에서 2.2 내외로 임계치인 1.0에 가까운 수치였으며, 최종 판정이 anti-HCV 양성이었 던 두 검체의 경우 Elecsys 시약과 Vitros 시약의 경우 한 결과에서 S/CO 값이 임계치보다 매우 높았던 것을 제외하고 S/CO 값이 1.0보다 높았으나 2.0미만이었던 반면, Elecsys II 시약의 경우 0.134 및 0.583로 임계치 미만이 어서, anti-HCV 검사 결과 S/CO값이 임계치에 가까운 약 양성인 경우 다른 종류의 anti-HCV 시약으로 재검이 필요 할 것으로 생각된다. 이전의 한 연구결과에서 Vitros Anti-HCV 시약을 사용하여 얻은 결과의 S/CO값이 1.01 에서 5.0 사이인 163 검체 중 83%의 RIBA 결과가 음성이 었으며, 나머지 17% 또한 RIBA 결과가 미결정이었음을 보 고하였으며[12], 이 같은 결과로 미루어 볼 때 anti-HCV 검사 결과가 약양성인 경우 시약에 따라 S/CO값의 기준을 정하고 그 기준 이하라면 RIBA를 통한 확인 검사가 필요하
다고 할 수 있겠다.
추가적으로 저자들은 최종 anti-HCV 판정이 양성이었던 100 검체에서 각 시약들을 사용하여 얻은 S/CO값들의 상관 성을 분석하였으며, 그 결과 Elecsys II 시약 및 Vitros 시 약의 S/CO 값 사이에는 유의한 상관관계가 없었으며, Elecsys II 및 Elecsys 시약이나 Elecsys 및 Vitros 시약 의 S/CO 값 간에 중등도의 상관성이 관찰되었다. 216개의 anti-HCV 양성 검체들의 S/CO값을 비교하였던 저자들의 다른 최근 연구에서도 Vitros와 Elecsys 시약의 S/CO값 간 에는 상관계수가 0.5159로 중등도의 상관성을 보여[13], 본 연구의 결과와 유사하였다. 각 제조사의 anti-HCV 시약을 사용하여 검사한 S/CO값의 정량적 차이는 시약에 사용된 HCV 항원과 신호 검출 원리의 차이 등에 의한 것으로 생각 되며, 실제로 anti-HCV 검사 시약들의 구성 성분과 검출 원 리에 다소 차이가 있는 것으로 보고된 바 있다[10,14,15].
이전의 한 연구에서는 Vitros 시약과 본 연구에 포함되지 않 은 다른 제조사 시약의 S/CO값 간의 상관성을 보고한 바 있 으나[16], 저자들의 이전연구를 제외하고 Elecsys 시약과 Vitros 시약의 S/CO값의 상관성을 분석한 연구는 드물었다 [13]. 본 연구의 결과에서 Elecsys II와 기존의 Elecsys는 같은 제조사의 시약임에도 불구하고 S/CO값 결과간에 중등 도의 상관성이 관찰된 것으로 미루어볼 때 앞서 언급한 바와 같이 항원이나 시약 내 다른 구성성분이 어느 정도 변경된 것 으로 추정해 볼 수 있겠다.
Contreras 등[17]은 3세대 anti-HCV 시약을 사용하여 검사하는 경우 동일 측정법 내의 결과간 상관성이 상관계수 0.99 이상으로 우수하여 3세대 시약으로 검사한 경우 1회 양성이라면 효율적인 헌혈자 선별을 위하여 anti-HCV 양성 으로 간주할 수 있다고 제시한 바 있고, 아시아태평양 간 연 구회(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)의 합의문에 따르면, 승인된 anti-HCV 시 약을 사용하여 검사하는 경우 S/CO값이 충분히 높다면 1회 검사에서 양성인 검체는 anti-HCV 양성으로 보고할 수 있 다고 하였다[18]. 하지만, 본 연구에서 총 500개의 검체 중 4 검체(0.8%)에서 세 종류의 anti-HCV 검사 결과 간에 불 일치를 보였고, 최종 anti-HCV 판정이 양성인 검체만 고려 한다면 2%에서 세 시약을 사용하여 얻은 검사 결과가 불일 치하였다. 본 연구의 결과와 유사하게 여러 이전 연구들도 anti-HCV 시약들 간의 결과 불일치를 보고한 바 있다 [10,11,14-16,19,20]. 따라서, 한 종류의 anti-HCV 시약 을 사용하여 시행한 검사 결과가 양성인 경우라도 항상 anti-HCV 양성으로 간주할 수 없을 것으로 생각된다.
APASL 또한 anti-HCV 검사의 S/CO값이 임계치에 가까 운 결과를 보이는 검체의 경우 HCV RNA 검사를 시행하거 나 이와 더불어 anti-HCV 및 HCV RNA를 추적 검사하기 위한 검체를 확보하도록 권장하고 있다[18]. 하지만, HCV RNA 검사는 비용이 고가이고 과거 HCV 감염을 검출하는데 제한이 있으며, anti-HCV의 유무를 확인하기 위하여 흔히
시행되는 RIBA 검사는 시간과 노력이 많이 소모된다. 이러 한 관점에서, anti-HCV 검사 결과가 약양성인 경우 다른 종 류의 anti-HCV 검사 시약을 사용하여 재검하는 전략이 유 용할 것으로 생각된다. 재검 대상 선정을 위한 각 anti-HCV 시약의 S/CO값 임계치는 검사실의 경험과 검증을 통하여 결 정해야 하겠으나, 이러한 임계치 설정에 관하여 추가적인 연 구와 전문가 집단의 합의 또한 필요하다고 생각된다. 예를 들 어, 미국 질병관리예방센터에서는 대상 인구집단에 관계없이 Abbott HCV enzyme immunoassay 2.0 (Abbott Laboratories, Wiesbaden, Germany)이나 Ortho HCV Version 3.0 ELISA (Ortho-Clinical Diagnostics) 시약 을 사용하는 경우 S/CO값이 3.8 이상이면 95% 이상의 경 우에서 RIBA 양성을 보였다고 보고한 바 있다[21].
결론적으로, 본 연구에서 평가하였던 Elecsys Anti-HCV II 시약을 포함한 anti-HCV 검사 시약들의 진단성능은 임상 검사실에서 사용하기에 충분히 우수하였다. 하지만, 각 시약 들을 사용한 검사 결과간에 불일치를 보이는 경우가 있으므 로, 임계치에 가까운 S/CO값을 보이는 약양성 검체의 경우 다른 종류의 anti-HCV 시약이나 RIBA, HCV RNA 검사 등의 검사를 사용하여 재검하거나 이러한 환자에 대해서는 추적검사가 필요할 것으로 생각된다.
요 약
배경: 본 연구에서는 새롭게 개발된 Elecsys Anti-HCV II 검사의 진단성능을 한국인 환자들을 대상으로 평가하고자 하였다.
방법: Elecsys Anti-HCV (Roche Diagnostics, Germany) 검사에서 음성 검체 400개 및 양성 검체 100개, 총 500 검체를 수집하여 Vitros Anti-HCV (Ortho-Clinical Diagnostics, UK) 및 Elecsys anti-HCV II (Elecsys II) (Roche Diagnostics) 시약을 사용하여 anti-HCV를 검사하였다. 세 종류의 시약에서 모두 양성이나 음성을 보인 검체는 최종 anti-HCV 결과를 각각 양성 혹은 음성으로 간 주하였고, 검사 결과가 불일치하는 경우 HCV 감염과 관련된 이전 검사 결과를 포함하여 환자 의무기록을 검토하여 최종 anti-HCV 결과를 판정하였다.
결과: 총 500 검체 중 4 검체(0.8%)에서 세 종류의 anti-HCV 시약을 사용하여 얻은 결과 간에 불일치가 관찰 되었다. Elecsys II 시약은 민감도와 특이도가 98.0% 및 100.0%였으며, Elecsys 시약은 민감도와 특이도 모두 100.0%, Vitros 시약은 각각 100.0% 및 99.5%였다. 각 시약의 정성검사 결과간의 일치도는 99.2% 이상이었고, kappa 계수 또한 0.98 이상이었다(P<0.0001).
결론: 새로 출시된 Elecsys II 시약을 포함하여 본 연구 에서 평가한 anti-HCV 시약은 임상 검사실에서 사용하기에 충분히 우수한 진단성능을 보였고, 각 시약을 사용하여 얻은 결과들 또한 높은 일치도를 보였다. 하지만, 여전히 시약들
간의 불일치 결과가 있으므로 약양성 결과에 대해서는 재검 이 필요할 것으로 생각된다.
감 사
본 연구를 위하여 Elecsys Anti-HCV 및 Elecsys Anti-HCV II 시약을 제공해주신 한국 로슈진단(주)에 감사 드립니다.
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