담낭암 환자의 임상양상 및 예후 분석

담낭암 환자의 임상양상 및 예후 분석

가톨릭대학교 의과대학 외과학교실

김

김세세준준,, 김김동동구구

Purpose: The aim of the present study was to determine proper treatment strategies to improve

Methods: Between January 1991 and April 2006, surgery with curative intent was performed on

Results: The presence of jaundice at presentation, gross morphology of the tumor, tumor cell

Conclusion: Radical cholecystectomy could be a standard procedure for gallbladder cancer in

A

An na ally ys siis s o off C Clliin niic ca all O Ou uttc co om me e a an nd d P Prro og gn no os sttiic c F Fa ac ctto orrs s iin n P Pa attiie en ntts s w wiitth h G

Ga allllb blla ad dd de err C Ca an nc ce err

The Catholic University of Korea College of Medicine

K

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중심심 단단어어 :: 담낭암, 예후인자, 단순 담낭절제술, 근치적 담낭절제술, 확대 담낭절제술

S

Sa ay y JJu un ne e K Kiim m M M..D D..,, D Do on ng g G Go oo o K

Kiim m M M..D D..

책임저자

서울 서초구 반포동 505

우137-701, 가톨릭대학교 강남성모병원 외 과

Tel: 02-590-2724 Fax : 02-595-2992

E-mail : [email protected]

본 논문의 요지는 2007년 5월 대한외과학 회 춘계학술대회에서 구연되었음.

서 론

담낭암은 위장관에서 발생하는 종양 중 5번째로 흔한 종양 이고 담도계 종양 중 가장 흔한 종양이지만 발견이 늦고 급 속히 진행하기 때문에 예후가 좋지 않다.¹담낭암은 뚜렷한 예후인자로 알려진 침범 깊이, 림프절 및 원발 전이 유무로 이루어진 병기에 따라 뚜렷한 임상양상의 차이를 보여 이에 따른 치료도 달리해야 한다. 병기 외의 담낭암의 예후인자들 은 각 논문마다 조금씩 차이를 보이며,^1-5처음 내원시 체중 감소 및 황달이 있었던 경우, 환자의 연령이 70세 이상일 때, 종양의 분화도가 좋지 않을 때, 종양의 신경주위 및 간 침범, 완전 절제를 시행하지 못한 경우 및 수술시 담관 혹은 간 동반절제를 시행한 경우 등이 예후가 좋지 않은 것으로 보고되었다. 담낭암은 높은 악성도를 지니므로 이러한 예후

인자의 분석은 환자에 대한 적절한 수술방법을 결정하는데 도움을 주며 밝혀진 예후인자는 수술 후 치료지침을 결정하 는 데에 중요한 정보를 제시할 것이다.

1기 담낭암은 종양이 장막하층(subserosa)까지 침범하였 지만 림프절 전이가 없는 상태로 T1(근육층까지 침범) 병 변의 경우에는 단순 담낭절제술로 95%에 가까운 완치율을 보이지만^6,7림프절 전이가 없는 T2(장막하층까지 침범) 병 변에 대한 단순 담낭절제술에 대해서는 논란이 있다. 2기 담 낭암은 침범 깊이가 장막 천공 이상(serosal perforation)이 지만 간외 장기, 주 문맥 혹은 간동맥을 침범(T4)하지 않은 상태 혹은 침범 깊이와 관계없이 림프절 전이가 있는 상태 를 가리키며 이 경우 대체적으로 담낭저(gallbladder fossa) 를 중심으로 한 간의 쐐기형 절제 및 림프절 절제에 대해선 여러 논문에서 동의하지만 그 이상의 확장된 수술의 경우

방 법

높은 이환율 및 사망률이 발생할 수 있으므로 아직 이견이 많다.^8-11저자들은 본 병원에서 시행한 담낭암 수술을 분석 하여 수술 전후에 나타난 여러 인자들이 예후에 미치는 영 향을 알아보고자 하였다. 또한 각 술식에 따른 생존 및 재발 의 차이를 분석하여 종양 병기에 따른 적절한 수술법을 찾 고자 하였다.

1991년 1월부터 2006년 4월까지 강남성모병원에서 담낭 암으로 수술받은 환자 중 추적조사가 가능한 120명을 대상 으로 하여 후향적으로 임상기록 및 검사소견을 조사하였다.

먼저 담낭암 환자들의 나이, 성별, 증상, 생존율 및 무병 생 존율(disease free survival) 등 일반적인 특징을 살펴보았 다. 또한 생존 및 무명 생존과 관련된 예후인자를 환자 인 자, 종양 인자 및 치료 인자로 구분하여 각각에 따른 생존율 및 재발률을 분석하였다. 환자 인자로는 환자의 나이, 성별, 증상 및 검사 소견을 포함시켰으며, 종양 인자로 수술 후 병 리 조직 소견에 따라 분석하였고, 치료인자로서 수술방법의 차이 및 보조적 치료 유무 등이 환자의 생존 및 병변의 재발 에 어떠한 영향을 주는지를 분석했다. 수술 유형에 따라 근 치적 수술군과 고식적 수술군으로 나누어서 비교하였으며, 근치적 수술군은 수술 방법에 따라 나누어 비교하였다. 120 명 환자 모두에서 치료 목적으로 개복술이 시행되었으며 이 들 중 35예(29.2%)에서 개복 후 절제가 불가능한 진행된 병변으로 판정되어 근치적 절제술을 시행하지 못했고, 85예 (70.8%)에서만 근치적 절제술이 시행되었다. 종양을 완전 절제하지 못하고 고식적(palliative) 치료를 시행한 35예 (29.2%) 중에서 19예에서 담낭절제술만을 시행했고, 11예 에서 담낭절제술과 담도 및 위장관 우회술을 시행했으며, 3 예에서 우회술만 시행했고 시험적 개복술만 시행한 경우가 2예였다. 종양을 근치적으로 절제한 85예에서는 수술방식 에 따라 단순 담낭절제군, 근치적 담낭절제군 및 확대 담낭 절제군으로 나누었으며 각각 43예, 32예 및 10예에 해당하 였다. 여기서 단순 담낭절제술은 개복 혹은 복강경으로 담 낭만을 제거하는 술식을 가리키며, 근치적 담낭절제술은 Glenn¹²이 제시한 바와 같이 담낭과 함께 담낭저 주변의 간 조직을 1 cm이상의 안전범위를 확보하여 절제하고 간십이 지장 인대(hepatoduodenal ligament)내에 있는 림프절을 동반절제하는 술식으로 정의했다. 근치적 담낭절제술에 추 가하여 근치적 절제를 위해 간 구역 및 엽, 담관, 췌십이지장 및 결장 등을 함께 절제하는 경우 이에 해당하는 표현이 논 문마다 다르므로 본 연구에서는 확대 담낭절제술(extended

cholecystectomy)이라고 정의하였다. 근치적 수술군에서 는 이러한 각각의 술식이 담낭암의 각 병기에서의 어떠한 경우에 유용한지를 술후 재발률과 생존율에 근거하여 평가 하였다.

1기 담낭암은 종양의 침범 깊이가 장막층(serosa)까지로 국한되나 장막층을 뚫지 않으며 림프절 전이가 없는 병기로 서, 이를 세분하면 1A기는 종양의 침범이 근육 층까지로 국 한된 경우(T1)이며, 1B기는 그 침범이 근육 층은 벗어났지 만 장막 층은 통과하지 않는 경우(T2)이다. 1기 담낭암 52 예 중 35예(67.3%)에서 단순 담낭절제술을 시행했으며 17 예(32.7%)에서 근치적 담낭절제술을 시행했다. 2기 담낭암 은 원발 전이가 없으며 종양이 장막 층을 뚫은 경우(IIA) 및 침범 깊이와 관계없이 림프절 전이가 있는 경우(IIB)로 모 두 24예 중 6예(25.0%)에서 단순 담낭절제술을, 13예 (54.2%)에서 근치적 담낭절제술을 그리고 5예(20.8%)에 서 확대 담낭절제술을 시행했다. 2기 담낭암에서 시행했던 확대 담낭절제술로는 담관절제 및 담관공장 문합술 시행한 경우가 2예, 담관공장 문합술과 간 분절절제술을 시행한 경 우가 1예 및 췌십이지장 절제술을 근치적 담낭절제술과 함 께 시행한 경우가 1예였다. 3기 및 4기 담관암은 주 문맥 혹 은 간동맥 및 다발성 간외 장기로의 종양침윤이 있거나 원 발 전이가 있는 경우로 6예에 해당되었으며 모두 확대 담낭 절제술을 시행했다. 6예 모두에서 동반 간엽 절제술을 시행 했고, 이 중 1예에서는 췌십이장 절제술도 함께 시행했고 (hepatopancreaticoduodenectomy), 1예에서는 담관 절제 및 재건술을 추가했다.

통계처리는 window용 SPSS 12.0 프로그램을 이용하여 두 집단에서 얻은 결과들을 독립 T 검정으로 분석하였으며, 누 적 생존율 및 무병 생존율은 Kaplan-Meier 법으로 산출하 였고 유의도는 Log-Rank test로 검정하여 P<0.05의 범위 의 경우 유의하다고 판정하였다.

결 과

1

1)) 전전체체 환환자자의의 생생존존율율,, 합합병병증증 및및 재재발발에에 관관한한 분분석석 ((FFiigg..

1 1))

120명의 담낭암 환자 중 남자는 49명(40.8%), 여자는 71 명(59.2%)이었으며 수술 당시의 평균 연령은 63±12세(연 령범위: 31-89세)였다. 임상양상으로는 상복부 동통을 호 소하는 경우가 가장 많았고(78명; 65%) 소화불량, 체중감 소, 황달, 담낭염 양상(발열 및 오한) 등의 소견을 보였으며 증상이 없는 경우도 26명(21.7%)이었다. 담낭암의 진단은

대부분 복부 초음파 검사 및 컴퓨터 촬영을 통해 이루어졌 고, 11예(9.2%)에서는 이러한 검사에서 담낭암이 감별질환 중의 하나로 고려되었다가 조직소견에서 확진되었으며, 26 예(21.7%)에서는 담석증 및 담낭용종으로 생각하고 수술 하였다가 조직검사에서 담낭암으로 확진되었다.

근치적 절제술을 시행받은 환자들(85명)의 전체 평균 생존 기간은 75개월로서 1년, 3년 그리고 5년 생존율이 75.7%, 68.5% 및 52.5%였고(Fig. 2a), 무병 생존(disease free survival)기간은 58개월로서 1년, 3년 그리고 5년 무병 생 존율이 65.1%, 52.8% 및 38.6%였다(Fig. 2b). 근치적 절 제군(85명)과 고식적 수술군(35명)의 비교에서는 각각의 평균 생존기간이 각각 75개월, 8개월로 유의한 차이가 있었 다(p=0.004; Fig. 2c). 근치적 수술을 시행받은 환자 중 1 명의 환자가 술 후 30일 이내에 사망하여 1.1%(1/85)의 술 후 사망률을 보였으며 사망원인은 패혈증이 동반된 급성 신 부전이었다. 합병증은 7예(8.2%)에서 나타났으며 호흡기 합병증(폐렴, 무기폐), 담즙 누출, 지연성 위배출이 각각 2

예씩에서 나타났으며, 창상 벌어짐(wound dehiscence), 창 상 감염, 복강내 농양 및 정신 혼동(mental confusion) 등도 각각 1예씩 발생하였다. 근치적 절제술을 시행받은 환자 중 35명에서 재발이 발견되어 평균 재발률은 41.2%이었으며 평균 재발시기는 수술 후 20±19개월(4개월~79개월)이었 다. 재발부위는 간이 가장 많았으며(13명, 15.3%), 복막 (10명, 11.8%), 담관(5명, 5.9%), 복강내 림프절(4명, 4.7%) 순이었고 이외에도 경부 림프절, 폐 및 췌장 전이도 각각 1명씩 있었다. 재발한 환자 중 14명(40%)에서 적극적 인 치료를 하였다. 단독요법으로는 항암요법을 8예에서 시 행했고, 수술적 절제, 고주파 소작, 경피적 에탄올 주입, 경 정맥 화학 색전술을 각각 1예씩를 시행했으며, 혼합요법으 로 경정맥 화학 색전술 후 외과적 절제술 및 항암요법을 시 행한 경우가 1예 있었고, 수술 후 항암 방사선요법을 시행한 경우가 또 1예 있었다. 이렇게 적극적인 치료를 받은 군과 그렇지 않은 군의 평균 생존기간은 각각 57개월 및 24개월 으 로 치 료 한 군 이 유 의 하 게 생 존 기 간 이 길 었 다

F

Fiigg.. 11.. Survival curve(a) and disease-free survival(b) in patients with curative resection and comparison of the survival curves according to operative respectability(c) and management after recurrence(d).

(a) (b)

(c)

p<.005 p=.004

(d)

(p=0.04)(Fig. 2d).

2

2)) 생생존존과과 관관련련된된 환환자자 예예후후인인자자 분분석석 ((TTaabbllee 11))

70세를 기준으로 하여 70세 이상의 고연령층과 그 이하인 환자군 간의 생존율의 유의한 차이는 없었고, 남녀 성에 따 른 차이도 없었다. 입원 당시 환자의 주 증상과 수술 후 생존 율과의 연관성에서는 환자가 황달을 주소로 입원한 경우에 평균 생존기간이 5개월로서 그렇지 않은 경우인 62개월보 다 유의하게 짧았다(p=0.04). 이 외에 상복부 동통을 호소 하는 경우 및 급성 담낭염 양상으로 내원한 경우는 그렇지 않은 경우와 비교할때 생존율의 유의한 차이는 없었다. 또한 26예(21.7%)는 증상 없이 건강검진 등에 의해 우연히 종양 이 발견되었는데 이 경우의 평균 생존기간은 71개월로서 그 렇지 않은 경우의 55개월보다 유의하게 길었다(p=0.028).

수술 전 검사실 소견(백혈구 수치, 혈청 빌리루빈 치, 혈청 alkaline phosphatase 및 CA19-9)과 생존율과의 관계에 서는 수술 전 혈청 빌리루빈 치가 4mg/dl 이상인 군과 이하 인 군을 비교할때 각각 평균 생존기간이 17개월 및 65개월 로 혈청 빌리루빈 치가 4mg/dl 이상인 군에서 짧았다 (p=0.054). 또한 혈청 alkaline phosphatase 치의 경우도 혈청 alkaline phosphatase 치가 200mg/dl 이상으로 증가 된 환자군의 평균 생존기간이 49개월로, 이하인 군의 평균

생존기간인 56개월보다 유의하게 짧았다(p=0.028). 그러 나 암종양표지자인 CA19-9는 그 값이 35ng/ml 이하일 때 를 정상범위로 하였을 때 그 이상인 군과 그 이하인 군과의 생존율의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

3

3)) 생생존존 및및 재재발발과과 관관련련된된 종종양양 예예후후인인자자 분분석석 ((TTaabbllee 22)) 근치적 종양절제술을 시행받은 85예를 대상으로 생존율을 분석하였다. 종양을 육안적 소견에서 유두상 종양(papillary tumor)인 경우가 비유두상 종양보다 평균 생존기간이 유의 하게 길었고(p=0.028), 조직학적 소견에서는 종양의 분화 도가 낮을수록 즉 고분화, 중등도 분화 및 저분화도의 순서 로 갈수록 평균 생존 기간이 유의하게 짧아졌다(p=0.048).

담낭 내 종양 위치(담낭 기저부, 담낭 체부 및 담낭관)에 따 른 생존 기간의 유의한 차이는 없었고 종양의 침범 깊이에 따른 생존율에서는 침범 깊이를 고유층(lamina propria;

T1a), 근육층(T1b), 장막하층(subserosa; T2) 및 장막을 뚫은 경우(T3)로 비교하였을 때 5년 생존율이 각각 100%, 70.0%, 52.2% 및 14.7%로 유의한 차이를 보였다 (p=0.008). 림프절 전이의 경우에서도 림프절 전이군의 평 균 생존 기간은 38개월로서 비전이군의 평균 생존 기간인 74개월에 비해 유의하게 짧았다(p=0.003). 병기에 따라서 도 1기, 2기 및 3/4기의 평균 생존 기간이 각각 96개월, 47

T

Taabbllee 11. Univariate analysis of patient’s variables and survival (I)

Variables n Survival (month) P-value

(n=120) Mean 3yr 5yr

(month) (%) (%)

Age

< 70 yr 70 70 56.2 46.1 NS

≥70 yr 50 54 50.1 33.1

Sex

- Male 49 53 67.8 42.4

- Female 71 63 61.0 41.9 NS

Symptoms

- Jaundice 0.035

yes 8 5 0 0

no 112 62 55.5 50.3

- RUQ pain NS

yes 78 57 49.2 38.9

no 42 62 70.3 46.9

- Incidental mass

yes 26 71 82.1 54.8 0.028

no 94 55 49.6 37.6

Laboratory findings

- total bilirubin 0.054

< 4 mg/dl 94 65 60.0 54.2

≥ 4 mg/dl 26 17 34.6 28.5

-Alkaline posphatase 0.028

< 200 mg/dl 38 56 65.1 55.4

≥ 200 mg/dl 42 49 44.2 38.7

- CA 19-9 NS

< 35 25 85 77.3 58.9

≥ 35 19 53 87.5 36.5

NS, not significant

개월 및 37개월로서 유의한 차이가 있었다(p=0.029). 또한 현미경적인 종양의 림프계 침범이 있는 경우(p=0.048), 종 양이 주변의 다른 조직을 침범한 경우(4예; 결장 침범 3예, 십이지장 및 췌장 침범 1예)(p=0.001) 생존율이 유의하게 낮았다. 이 외에 종양의 크기(3cm기준), 종양의 간 침범 유 무, 조직학적인 혈관 및 신경주위 조직 침범 여부에 따라서 의 생존율의 유의한 차이는 발견되지 않았다.

재발과 관련된 종양 예후 인자분석에서는 종양의 육안적 양 상이 비폴립 양상일 때(nonpolypoid), 종양의 분화도가 낮 을 때, 종양의 침범 깊이가 깊을 때, 림프절 전이가 있을 때, 처음 수술 당시부터 원발 전이가 있을 때, 간 침범이 있을 때, 현미경적인 림프조직 침범이 있을 때 및 담낭주변 장기

로의 침범이 있을 때가 좋지 않은 예후인자에 해당되었지만 담낭암의 위치, 종양의 크기, 조직학적 신경 전이 등과 재발 과는 관계는 유의하게 나타나지 않았다.

4

4)) 생생존존과과 관관련련된된 치치료료 예예후후인인자자 분분석석 ((TTaabbllee 33--55)) 종양에 대한 근치적 수술을 시행한 군의 평균 생존기간은 75개월로서 고식적(palliative) 수술을 받은 군의 7개월보다 유의하게 길었다(p=0.000). 또한 근치적 수술을 시행한 군 중 종양의 완전절제를 시행한 군(R0 절제)의 평균 생존기간 은 87개월로 그렇지 않은 군(R1 혹은 R2 절제)의 31개월 보다 유의하게 길었다(p=0.013)(Table 3). 근치적 절제술 을 시행한 군 중에서 각각의 술식에 따른 생존율을 비교하

T

Taabbllee 22. Univariate analysis of tumor variables and survival (II)

NS, not significant

Tumor histology n Survival (month) P-value

(n=85) Mean 3yr 5yr

Gross type 0.014

- papillary 46 90 91.2 60.1

- nonpapillary 39 57 47.3 39.5

Site NS

-fundus 49 60 80.0 66.6

-body 25 78 69.2 62.8

-neck 11 73 55.6 48.6

Differentiation 0.000

- well 39 71 88.0 64.0

- moderately 44 66 55.9 41.4

- poorly 2 13 0 0

Size NS

< 3cm 48 48 77.7 46.0

≥ 3cm 37 66 67.8 59.3

Depth of invasion

-lamina propria (T1a) 16 all survived 100 100

-muscle (T1b) 10 93 70.0 70.0

-subserosa (T2) 40 64 35.2 52.2

-serosal perforation (T3) 19 35 44.0 14.7

Lymph node metastasis 0.003

- no 67 74 64.9 47.5

- yes 18 38 25.3 25.3

Stage 0.029

-I 54 96 80.0 69.1

-II 25 47 45.2 22.6

-III-IV 6 37 31.2 31.2

Liver invasion NS

- no 71 85 74.3 57.8

- yes 14 50 41.8 27.9

Bile duct invasion NS

-no 66 77 76.1 54.1

-yes 19 59 49.6 49.6

Lymphatic invasion 0.048

- no 64 86 77.3 55.2

- yes 21 65 55.6 44.4

Vessel invasion NS

- no 81 84 71.1 55.1

- yes 4 26 0 0

Perineural invasion NS

-no 68 87 82.0 76.9

-yes 17 51 44.1 44.1

T

Taabbllee 33. Univariate analysis of Treatment variables and survival

Treatment factors n Survival (month) P-value

Mean 3yr 5yr

Resectablity 0.000

- curative 85 75 68.5 52.5

- palliative 35 8 0 0

Radicality (R0 resection) 0.013

- no 5 31 0 0

- yes 75 87 74.0 61.9

Operative method 0.080

-simple cholecystectomy 43 78 67 60.3

-radical cholecystectomy 32 83 86.2 51.7

-extended cholecystectomy 10 32 20.2 20.2

Adjuvant radiotherapy

- no 78 50 55.9 58.9 NS

- yes 7 6 64.3 42.9

Adjuvant chemotherapy NS

- no 53 50 45.3 45.3

- yes 32 80 72.5 62.1

T

Taabbllee 44. Comparison according to the operative methods in stage I and II gallbladder cancer

NS, not significant

Simple Radical Extended P-value

cholecystectomy cholecystectomy cholecystectomy Stage I

RECURRENCE

Recurrence No.(%) 8 (22.9%) 1(5.9%) - NS

Recurrence interval(month) 74 80 - NS

Recurrence free survival

- 3 year (%) 72.2 100 - NS

- 5 year (%) 57.8 8 - NS

SURVIVAL

Mean survival duration(month) 97 61 - NS

3 year survival (%) 73.2 94.1 -

5 year survival (%) 73.2 47.1 -

Stage II

RECURRENCE NS

Recurrence No.(%) 6(100) 5(38.5) 4(80)

Recurrence interval(month) 15 26 12

Recurrence free survival 0.013

- 3 year (%) 0 22.5 0

- 5 year (%) 0 22.5 0

SURVIVAL

Mean survival duration(month) 20 66 17 0.080

3 year survival (%) 33.0 72 0

5 year survival (%) 33.0 36 0

였는데 단순 담낭절제군, 근치적 담낭절제군 및 확대 담낭절 제군의 평균 생존기간은 각각 78개월, 83개월 및 32개월의 차이를 보였다(p=0.080). 수술 후 보조적 치료로 항암요법 및 방사선 요법이 시행되었고 이러한 보조적 요법을 시행한 군과 그렇지 않은 군 사이에 생존율의 유의한 차이는 없었 다.

술기 뿐 만 아니라 종양의 병기도 생존율 및 재발률에 큰 영 향을 미치므로 종양 병기의 영향을 제거하기 위해 동일 병 기 내의 술식를 비교하였다(Table 4). 1기 담낭암에서 재발

은 단순 담낭절제군에서 22.9%(8/35)에서 발생했고, 근치 적 담낭절제군의 5.9%(1/17)에서 발생하였지만 통계학적 으로 유의한 차이는 아니었다. 1기에서 재발한 9예를 종양 의 침범깊이에 따라 세분하면 근육 층까지 침범한 경우(1A 기)가 2예로 모두 단순 담낭절제술로 수술했으며, 장막 층 까지인 경우(1B기)가 7예로 이 중 6예에서 단순 담낭절제 술을, 나머지 1예에서 근치적 담낭절제술을 시행했다. 1B기 전체에서는 단순 담낭절제 시행 후 26.1%(6/23)의 재발이 있었으며 근치적 담낭절제 시행 후에는 12.5%(1/8)에서 재

발했지만 통계학적으로 유의한 차이는 아니었다. 1기 담낭 암에서 수술 방법에 따른 생존율 및 무병 생존율의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. 2기 담낭암에서는 단순 담 낭절제술, 근치적 담낭절제술 및 확대 담낭절제술을 시행했 고 재발은 단순 담낭절제군에서 100%(6/6), 근치적 담낭절 제군에서 38.5%(5/13) 및 확대 담낭절제군에서 80%(4/5) 에서 발생했다. 각 군의 평균 무병 생존기간은 각각 15개월, 26개월 및 12개월로 유의한 차이를 보였으며(p=0.013), 평균 환자 생존기간도 20개월, 66개월 및 17개월로 차이를 보여(p=0.080), 3가지 수술법을 비교했을 때 근치적 담낭 절제술을 시행한 군에서 통계학적으로 의의있게 좋은 결과 를 보였다. 또한 확대 담낭절제술을 시행한 5예의 특성을 비 교했을 때 이들 5예 중 4예(80%)에서 종양의 담관 침범이 있었다. 3기 및 4기 담관암의 경우 모두 확대 담낭절제술을 시행했으며 수술 후 사망은 없었고 1예(간췌장십이지장절 제술을 시행)에서 담즙누출, 창상감염 및 위 배출 지연의 합 병증이 발생했다. 수술 후 평균 생존기간 10±4.5 개월(4개 월-16개월)이었고 이 중 3예에게서 1년 이상의 생존이 가 능했다.

근치적 절제술을 시행받은 군 중에서 수술 후 재발이 발생 한 군(26명)과 재발이 일어나지 않았던 군(56명)을 나누어 비교했다(Table 5). 조직병리적 특성을 비교했을 때 재발군 에서 절제연에서의 종양 양성율이 유의하게 높았으며 (p=0.042), 종양 분화도의 분포에서는 비재발군에서는 고 분화도 종양의 빈도가 더 높은 데 비해, 재발군에서는 중등 도 분화도를 지니는 종양의 빈도가 더 높았다(p=0.019).

이 외에도 간 및 담관 침범 유무, 신경주위 조직 침범 및 병 기에서 재발군과 비재발군 사이에 유의한 차이를 보였다 (P<0.05). 수술방법에서도 비재발군에서 근치적 절제술을 많이 하였고, 재발군에서는 단순 담낭절제술이나 확대 담낭 절제술을 많이 시행하였다(p=0.019). 평균 환자 생존기간 은 재발군은 43개월인데 비해 비재발군에서는 110개월이 었고, 3년 5년 생존율이 재발군에서는 44.1%, 22.0%이나 비재발군에서는 89.4%로 의미있는 차이를 보였다 (p<0.05).

T

Taabbllee 55. Comparison between non-recurrence group and recurrence group

Non-Recurrence group Recurrence group P-value

(n=56) (n=29)

HISTOPATHOLOGY

Margin positivity (%) 1(2.9) 4(23.5) 0.042

Tumor size (cm) 3.7±2.5 3.6±2.2 NS

Tumor Differentiation 0.019

- well 29 8

- moderately 19 21

Depth of invasion

- lamina propria (T1a) 14 0 0.000

- muscle (T1b) 5 4

- subserosa (T2) 25 10

- serosal perforation (T3) 5 13

Node positivity (%) 9(25.7) 9(52.9) NS

Liver invasion 5 9 0.018

Bile duct invasion 8 11 0.023

Microscopic invasion NS

- lymphatic invasion 11 10 NS

- vessel invasion 2 2 NS

- perineural invasion 7 10 0.031

Stage 0.000

- I 42 9

- II 9 15

- III 2 4

OPERATIVE METHOD (%) 0.019

Simple cholecystectomy 28(50.0) 15(51.8)

Radical cholecystectomy 25(44.6) 7(24.1)

Extended cholecystectomy 3(5.4) 7(24.1)

SURVIVAL

Mean survival duration(month) 110 43 0.000

3 year survival (%) 89.4 44.1

5 year survival (%) 89.4 22.0

고 찰

담낭암의 예후는 매우 좋지 않은데 이는 종양 자체가 지니 는 침윤성 특징과 비특이적 증상으로 인해 늦게 발견되는 점에 기인한 것으로 생각된다.¹³남성보다는 여성에서 2-6 배 가량 더 높게 발생하고¹⁴ 나이가 증가할수록 빈도가 높아 진다. 담낭암이 있는 환자의 65-95%에서 담석증을 보이는 점으로 보아 담석증이 담낭암의 중요한 위험인자 중의 하나 로 생각된다. 담석의 유무 뿐만 아니라 담낭암의 위험은 담 석의 크기와 직접적으로 연관이 되어서 담석의 크기가 2- 2.9cm일 때 담낭암의 위험이 2.4배인 반면 3 cm이상인 경 우 그 위험이 10.1배까지 증가한다고 알려졌다.¹⁵ 담낭벽의 석회화를 보이는 도재 담낭(porcelain gallbladder)은 논란 이 있지만,¹⁶ 일반적으로는 담낭암의 위험인자로 알려져 있 으며 이 경우 미만형(diffuse)보다는 분절형(segmental) 석 회화에서 더 악성 위험이 높다.¹⁷담낭 용종의 경우 10mm이 상의 경우는 악성위험이 높으므로 증상이 없더라도 수술적 확 인 이 필 요 하 다 . 췌 담 관 합 류 이 상 (anomalous pancreaticobiliary duct junction)의 경우 담낭으로 역류한 췌장액이 담낭 점막에 영향을 주어 담낭암을 유발한다고 알 려져 있으며 담낭암 환자의 17%정도에서 췌담관 합류이상 소견이 나타난다.¹⁸ 이 밖에도 비만, 에스트로젠 및 담낭의 선근종증(adenomyomatosis)등도 담낭암의 위험인자에 해 당한다. 담낭의 이형성증(dysplasia)에서 상피내 암종 (carcinoma in situ)을 거쳐 침윤성 종양으로 진행하는데에 는 15년 가량 소요된다.¹³담낭의 이형성증이나 상피내 암종 은 담낭암 조직에서 90%이상 발견되나 담낭 선종 (adenoma)은 발견되지 않는 점으로 보아 담낭 선종이 담낭 암의 전암 병변으로 간주되지는 않지만, 유두상 종양의 경우 는 유두상 선종(papillary adenoma)에서부터 발생하므로 유두상 선종은 전암 병변에 해당된다.

담낭암은 육안적 형태에 따라서 유두상, 관상형(tubular) 그 리고 결절형(nodular)으로 구분되며, 특히 유두상 담낭암의 경우 간으로 직접 침윤하는 경우가 적고 림프절 전이도 낮 다. 조직학적으로 담낭암의 80-95%는 선암이며 이 외에 미분화암(undifferentiated carcinoma), 선편평상피암 (adenosquamous carcinoma), 소세포암(small cell carcinoma) 등이 있다.

담낭암은 다양한 형태로 주변조직으로 파급되는데 그 경로 를 림프절, 정맥 및 직접 주변조직으로의 침윤 3가지로 나누 어 생각할 수 있다.¹³ 림프절 전이의 경우 담낭관 림프절 (cystic nodes)과 담관주위 림프절(pericholedochal nodes)이 제 1 림프절군에 해당되고¹⁹, 후상 췌십지지장 림 프절(posterosuperior pancreatoduodenal nodes), 후문맥 림프절(retroportal nodes) 및 우 복강림프절(right celiac nodes)이 제 2 림프절에 해당한다. ²⁰Tsukada 등²¹은 림프

절 전이가 있는 담낭암 환자 111명을 조사한 결과 T1, T2 및 T3/T4에서 각각 림프절 전이가 0%, 56% 및 92%라고 보고하였다. 이는 종양의 침범깊이와 림프절 전이와는 유의 한 상관관계를 지니며, 근육층 이상 침범한 병변(T2)에서 는 수술시 국소 림프절도 함께 제거해야 함을 의미한다. 담 낭에서의 정맥 흐름은 짧은 교통정맥(communicating veins) 혹은 간외 담관으로의 유입되는 정맥을 통해 직접적 으로 간의 4구역과 연결된다. 이를 통해 담낭암 수술 후 발 생할 수 있는 간 전이가 왜 간의 원발 부위보다 수술 부위와 인접해서 많이 발생하는지를 추정할 수 있다. Ouchi 등²² 은 66%의 담낭정맥이 간우엽의 간내 문맥 분지로 유입되며, 6%는 간 좌엽에만 유입되고 28%는 간의 좌우 양엽으로 유 입됨을 밝혔다. 담낭암의 수술에서 간의 일부를 함께 동반 절제하는 경우의 근거는 여기에 있다. 담낭암의 림프절 침윤 및 정맥을 통한 침윤 외에도 간이 인접한 간의 4번, 5번 구 역, 십이지장, 결장 및 담관 등으로 직접 침윤할 수 있으며 이러한 직접 침윤은 담낭암의 파급 양상에서 가장 흔한 형 태이다.

담낭암 환자 중 15-20%는 우연히 발견되는 경우이며, 보 통 수술시 20%에서만 담낭에 병변이 국한되어 있고 나머지 의 경우는 담낭 밖으로 파급되어 있다. 증상이 있는 담낭암 의 경우 아래의 네 가지 증상으로 나누어 생각해보는 것이 편리하다.¹³첫째는 급성 담낭염 양상으로 내원하는 경우로 1%가량의 담낭암 환자에 해당하고 그렇지 않은 환자보다 담낭암이 조기인 경우가 많다. 둘째는 만성 담낭염 양상으로 내원한 경우이다. 세번째 양상은 황달과 같이 담도 질환도 동반되어 있는 경우로 이 경우는 종양이 진행된 경우가 많 다. 네번째 양상은 담도의 범위를 넘어선 상태를 시사하는 증상으로 체중감소, 오심, 전신 허약감 같은 전신 증상들이 두드려지며 주변조직 침윤으로 인한 위장관 폐색, 출혈 등이 나타날 수 있다. 따라서 병이 진행할수록 임상양상의 변화를 보이므로 이러한 내원 당시의 임상양상을 통해 예후를 짐작 할 수 있다. 여러 연구에서 내원 당시의 황달^3-5, 체중감소^3,5 는 좋지 않은 예후와 연관되며 우연히 발견된 종괴의 경우 는 예후가 좋다고 보고하였으며³, 나이가 65세 이상시 예후 가 좋지 않다는 보고들도 있다^1,4. 본 연구에서는 나이는 예 후와 관계없는 것으로 나타났으며, 내원 당시 황달이 있는 경우 예후가 좋지 않았고(P=0.035) 무증상의 담낭암이 증 상이 있는 담낭암보다 예후가 좋았다(P=0.028). 검사실 소 견에서는 혈청 총 빌리루빈 치가 4mg/dl 이상인 군이 4 mg/dl 이하인 군보다 평균 생존기간이 짧은 경향을 보였으 며,(P=0.054) 혈청 alkaline phosphatase 치가 200mg/dl 이상인 군이 그렇지 않은 군보다 생존기간이 유의하게 짧었 다(P=0.028). 이상의 결론으로 내원 시의 황달, 총 빌리루

빈치 및 혈청 alkaline phosphatase 치가 담낭암의 진행된 병변을 반영한다고 생각할 수 있겠다.

수술 후 예후와 관련된 조직학적 소견은 병기, 종양의 침범 깊이 및 림프절 전이가 모든 논문에서 공통적으로 예후와 관련된 인자이다.^2-4,10,21이 외의 좋지 않은 예후 인자로는 종 양의 분화도가 좋지 않은 경우,⁴간 침범이 있는 경우,²수술 당시 원발 전이가 있는 경우,⁵ 병변 모양이 비유두상 (nonpapillary) 소견인 경우,²³종양의 완전절제(R0 절제)가 이루어지지 않은 경우,³종양의 정맥 및 신경주위 침범이 있 는 경우²¹ 등이 있다. 본 연구에서는 종양의 육안적 소견이 비유두상 병변일 때, 종양의 분화도가 좋지 않을 때, 림프 조 직으로의 침윤이 있는 경우 및 주변 다른 조직으로 침범이 있는 경우, 종양의 완전 절제가 이루어지지 않은 경우에서 생존 기간이 유의하게 짧았다. 재발에 영향을 미치는 종양 인자로는 종양의 간 침윤이 있었고, 담관 침범의 경우는 차 이는 있었지만 유의하지는 않았다(P=0.080) 담낭암을 침 범 깊이, 림프절 및 원발 전이에 따라 구분시 같은 병기로 분 류된 종양도 이들이 동일한 임상경과를 따르지 않으므로 이 러한 예후와 관련된 조직학적인 소견 분석은 수술 후 환자 치료 및 경과를 예측하는 데에 도움을 주리라 생각된다.

담낭암의 치료는 1950년대까지도 단순 담낭절제술 및 간의 담낭저에 대한 동반 쐐기절제가 주된 치료였다.¹⁹ 1954년 Glann과 Hays ¹²는 처음으로 근치적 담낭절제술을 도입했 는데 이 술식은 담낭과 함께 담낭과 맞닿은 간조직을 1cm 이상의 간격을 확보하여 절제하고 간십이지장 인대 내에 있는 림프조직을 동반 절제하는 방법이다. 1955년 Pack 등

24은 여기서 더 발전하여 국소적으로 진행된 담낭암 환자 3 명에게 간우엽절제술과 함께 광범위한 림프절절제술을 시 행하여 1명에게서 2년 이상의 장기 생존이 있었음을 보고하 였다. 이와 같이 1950년대에 담낭암에 대한 근치적 치료법 이 처음으로 도입되었지만 일본을 제외한 다른 나라에서는 널리 시행되지 못하다가 1980년대에 이르러 일본에서 근치 적 절제술 후의 양호한 장기 성적 및 진행된 담낭암에 대한 좀 더 근치적 술식들을 발표하면서 주목을 받게 되었다.

Takasaki 등²⁵은 국소적으로 진행된 담낭암에 대해 담낭절 제와 동반한 광범위 간우엽절제술(extended right hepatectomy)과 췌십이장 절제술을 함께 시행하는 간췌장 십이지장절제술(hepatopancreatoduodenectomy)를 보고 했으며, Tsukada 등²⁶은 기존의 근치적 담낭절제술에서 간 절제연을 2cm으로 확장하고 간외 담관의 췌장 위 부분까지 절제한 뒤 광범위한 문맥 림프절 절제술을 함께 시행하는 확 장 근 치 적 담 낭 절 제 술 (extended radical cholecystectomy)을 시도하였다. 현재는 아직도 서구를 중 심으로 담낭암의 근치적 치료에 대해 회의적인 논문들과 일

본을 중심으로 한 담낭암에 대한 근치적 접근을 지지하는 논문들이 병행하고 있는 상황이다. 담낭암의 근치적 치료에 회의적인 저자들은 T2 병변의 환자에서 모든 경우에 근치 적 절 제 술 이 필 요 한 것 이 아 니 고 림 프 정 맥 침 윤 (lymphovascular invasion)이 있거나 종양의 침범 깊이가 2mm이상인 경우에 한해서 근치적 수술이 필요하다고 하 며, T3 병변의 2/3와 T4 병변의 80%에서는 이미 간 및 복 강 전이를 보이므로 진행된 병변의 경우 진단적 복강경을 시행하여 불필요한 수술을 피하자고 주장하였다.^4,11,27,28근치 적 절제술을 지지하는 저자들은 T2 병변의 경우 대략 40%

에서 림프절 전이가 있으므로 근치적으로 림프절을 동반 절 제해야 하며, T2/3 병변인 경우에도 광범위 수술 후 일부 장 기 생존이 보고되었다는 근거로 근치적 절제술을 옹호한다.

29,30 담낭암의 침범 깊이와 함께 림프절 전이도 예후에 중요

한 인자이며, 같은 침범 깊이를 보이는 질환도 림프절 전이 여부에 따라 예후가 달라진다. 따라서 본 연구에서는 이 두 가지 인자를 모두 고려한 병기(AJCC 6차 개정)을 기준으로 각각의 술식이 재발 및 생존에 어떠한 영향이 있는지를 분 석하였다. 1기 담낭암 52예 중에서 35예(67.3%)에서 단순 담낭절제술을 시행했으며 나머지 17예(32.7%)에서 근치적 담낭절제술을 시행하였는데 재발은 단순 담낭절제군에서 22.4%(8/35), 근치적 담낭절제군의 5.9%(1/17)에서 발생 했다. 이를 더 세분하면 T1 병변에서 재발한 경우는 2예로 모두 단순 담낭절제술로 수술했으며, T2 병변에서 재발한 경우는 7예로 이 중 6예에서 단순 담낭절제술을 시행했으며 1예에서 근치적 담낭절제술을 시행했다. T2 병변 전체에서 의 각 술식의 비교에서는 근치적 담낭절제군의 12.5%(1/8) 의 재발률에 비해 단순 담낭절제군에서는 26.1%(6/23)로 약 2배에 가까운 재발률을 보였다. 이는 단순 담낭절제군에 서 림프절 절제를 하지 않았기 때문에 발견하지 못한 숨겨 진 림프절 전이를 지닌 병변(2기 담낭암)의 일부가 1기 담 낭암의 단순 담낭절제군에 포함되어 있기 때문으로 생각된 다. 이런 이유로 1기 담낭암 중 T2 병변의 경우는 근치적 담 낭절제술를 시행하는 것이 재발을 막는데 도움을 줄 것으로 생각된다. 2기 담낭암은 24예 중 6예(25.0%)에서 단순 담 낭절제술, 13예(54.2%)에서 근치적 담낭절제술, 그리고 5 예(20.8%)에서 확대 담낭절제술을 시행했고 단순 담낭절 제 군 에 서 100%(6/6), 근 치 적 담 낭 절 제 군 에 서 38.5%(5/13) 및 확대 담낭절제군에서 80%(4/5)의 재발이 발생했으며 각 군의 무병 생존율 및 평균 생존율에도 모두 유의한 차이를 보였다. 수술 범위가 커질수록 재원기간이 길 어졌지만 유의한 차이는 아니었고 합병증의 차이 역시 유의 하지 않았다. 단순 담낭절제군보다 근치적 담낭절제군의 재 발이 낮은 것은 납득이 가지만, 확대 담낭절제군에서 재발율

이 높은 이유를 알기 위해 확대 담낭절제군 5예의 특징을 비 교하였다. 침범 깊이, 림프절 전이, 종양분화도, 림프계 전 이, 다른 조직으로의 직접침윤 등의 다른 조직병리적 특성에 는 큰 공통점이 없었지만, 5예 중 4예에서 종양의 담관 침범 이 발견되었다. Nakata 등³¹은 담낭관에 파급된 담낭암의 경우 담낭관과 간외 담관 사이의 발달된 신경주위 조직 침 윤(perineural invasion)을 통해 쉽게 담관주변의 림프절로 전이되며, 이때의 림프절 전이 양상은 통상적인 담낭암의 림 프 절 전 이 양 상 인 담 낭 후 췌 장 경 로 (cholecysteoretropancreatic pathway)와 다른 담낭복강 경로(cholecystoceliac pathway)를 취하며 예후가 더 좋지 않다고 하였다. 본 연구에서 확대 담낭절제군 5예 중 4예는 담관 절제까지 함께 시행하여 완전 절제를 시행한 경우로 담관을 침범한 담낭암의 경우 완전 절제가 힘든 이유뿐 만 아니라 Nakata 등이 주장하는 광범위한 림프절 전이를 포함 한 다른 좋지 않은 악성 인자들을 지닐 수 있음을 시사한다 고 하겠다. 재발군과 비재발군의 비교에서는 완전 절제의 여 부, 종양의 분화도, 침범 깊이, 간 및 담관 침범 여부, 종양의 신경주위 침범 여부에서 유의한 차이를 보였다.

담낭암에 대한 보조적 치료로서의 항암 방사선 요법은 논란 이 되고 있다. 여러 시도에도 좋은 결과를 얻지 못했지만 Kresl 등³²은 21명의 완전 절제를 확보한 환자들에 한해서 EBRT(external beam radiation therapy)와 5- fluorouracil을 함께 사용한 결과에서 대조군의 5년 생존율 인 33%인데 비해 64%까지 생존율이 향상됨을 보고하였다.

본 연구에서는 술 후 보조적으로 항암요법 및 방사선 요법 을 시행받은 군이 그렇지 않은 군보다 생존율이 향상되었지 만 통계학적으로 유의하지는 않았다.

결 론

담낭암으로 수술한 환자들에서 70.8%(85명)에서 근치적으 로 수술을 할 수 있었고 근치적 수술 후 3년, 5년 무병 생존 율은 각각 52.8%, 38.6%였으며, 3년, 5년 평균 생존율은 각 각 68.5%, 52.5%였다. 재발은 41.2%(35/85) 환자들에게 서 발생되었고 평균 재발 시기는 수술 후 20±19개월(4개 월~79개월)이었으며 재발 부위로는 간이 가장 많았으며 복 막, 담관 및 복강내 림프절 순이었다. 내원 시의 황달이 있을 때, 종양의 병기, 육안적 소견, 분화도, 림프 조직 및 다른 조 직으로의 침범 유무 등이 수술 후 예후인자로 발견되었다. 1 기 담낭암 환자에서 T1 병변에서는 단순 담낭절제술과 근 치적 담낭절제술을 비교시 생존율 및 재발률에 차이가 없었

으나 T2 병변에서 각 술식의 비교에서는 통계학적으로 유 의하지는 않았지만 근치적 담낭절제군의 재발률에 비해 단 순 담낭절제군에서는 약 2배에 가까운 재발률을 보였다. 2 기 담낭암에서는 단순 담낭절제군보다 근치적 담낭절제군 의 성적이 생존 및 재발에 있어서 더 양호했으며 확대 담낭 절제군의 경우 예후가 좋지 않았는데 이 경우 담관 침범 양 성율이 높았다(4/5, 80%). 확대 담낭절제술을 시행받은 3 기 및 4기 담낭암 환자 6명 중 3명에서 장기 생존이 가능하 였다. 재발군과 비재발군의 비교에서는 종양 양성 절제연, 종양의 분화도, 간 및 담관 침범, 침범 깊이에서 유의한 차이 를 보였다. 이상의 경우를 통해 1B이상의 병기를 지닌 담낭 암 환자의 수술에서 근치적 절제술은 낮은 합병증을 지니면 서 효과적으로 생존율을 높이고 재발률을 낮춘다고 생각된 다.

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