고선희·김석환·맹일호·김군순·장이선·김혜수·이종민·박석영·강상범 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Received: 8 September 2009, Accepted: 26 October 2009 Corresponding author: Koon Soon Kim
Department of Internal Medicine, Daejeon St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea, 520-2 Daeheung-dong, Jung-gu, Daejeon 301-804, Korea
Tel: +82.42-220-9305, Fax: +82.42-252-6807, E-mail: [email protected]
A Case of Gastrointestinal Stromal Tumor with Recurrent Hypoglycemia
Sun Hee Ko, Seok Hwan Kim, Il Ho Maeng, Koon Soon Kim, Yi Sun Jang, Hye Soo Kim, Jong Min Lee, Suk Young Park, Sang Bum Kang
Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea
Non-islet cell tumor induced hypoglycemia (NICTH) is attributable to overproduction of insulin-like growth factor-II (IGF-II) by solid tumors, and these tumors usually originate from mesenchymal or epithelial cells. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a rare mesenchymal tumor and most commonly find in the gastrointestinal tract. It is usually expresses the CD117 (stem cell factor re- ceptor, c-kit) detected by immunohistochemistry. Hypoglycemia associated with GIST is very rare and this has not yet been reported in Korea. A 72-year-old man was hospitalized due to frequent episodes of confusion. It was observed that non-hyperinsulinemic hy- poglycemia, an elevated serum IGF-II level and a huge liver mass. The histology of liver mass showed c-kit (CD117) positivity, which was consistent with GIST, but it was surgically unresectable. He was treated with imatinib mesylate. Although he recieved palliative treatment, he still experienced intermittent fasting hypoglycemia. After 2 months, the serum IGF-II level was even higher than before.
We changed imatinib mesylate to sunitinib malate and performed radiotherapy on the liver mass. Although the change of the liver mass was not significant, he did not suffer from hypoglycemia for three months afterwards. (Endocrinol Metab 25:125-130, 2010) Key Words: Gastrointestinal stromal tumor (GIST), Insulin-like growth factor-II (IGF-II), Non-islet cell tumor induced hypoglyce- mia (NICTH)
서 론
저혈당은흔히접할수있는내과적응급질환으로대부분당뇨병 환자에서인슐린이나경구혈당강하제치료의합병증으로발생한다. 그러나저혈당이종양의첫증상으로나타나기도 한다. 이는드문 신생물딸림증후군(paraneoplastic syndrome)이다[1]. 비섬세포종양 에 의한 저혈당(non-islet cell tumor induced hypoglycemia,
NICTH)은주로간엽조직이나상피세포기원의고형종양에서인슐
린양성장인자-II (insulin-like growth factor, IGF-II)를과다생성하
여발생하는것으로, 반복적인공복저혈당을특징으로한다[2]. 위
장관간질종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)은위장관의
가장흔한간엽세포 종양으로위장관의 Cajal 세포에서기원한다.
2003년 Beckers 등[3]은위장관간질종양에서생성된‘big’-IGF-II에
의해저혈당이발생한환자를처음으로보고하였다. 위장관간질종 양에의한저혈당은매우드물어서국내에는아직보고된바가없 다. 저자들은공복시반복되는신경당결핍증상으로내원하여간의 위장관간질종양에의해 IGF-II가상승되었고, 수술적제거가불가 능하여고식적화학요법과방사선치료를시행한후, 보존적치료없 이 3개월간저혈당이없었던비섬세포종양에의한저혈당 1예를경 험하였기에보고하는바이다.
증 례
환자:김○곤, 남자 72세 주소:이상행동, 의식혼돈
현병력:내원 1개월전부터전신허약감, 불면증이있던중, 3일전 부터아침마다벽을두드리는 이상행동과의식혼돈이관찰되어 응급실로내원하였다.
과거력: 2년전부터항고혈압약을복용하고있었고, 내원 6개월 전호흡곤란을동반한가슴통증으로본원에서좌전하행지에협착
이관찰되어관상동맥풍선확장술을시행받았다. 이당시가슴통증 의감별진단을위해시행한흉부전산화단층촬영에서우연히간종 괴가발견되었고복부전산화단층촬영에서비전형적인혈관종으로 진단되어이에대하여주의깊은경과관찰을하기로하였다. 이당 시공복혈당은 89 mg/dL이었고, 입원기간에저혈당증은없었다.
사회력:특이사항은없었다.
신체 진찰 소견: 내원 당시 신장 158.3 cm, 체중 52 kg, 혈압 180/120 mmHg, 맥박수 118회/분, 호흡수 25회/분, 체온은 36.3℃이 었다. 환자의의식은혼돈된양상이었고흉부청진상빈맥은있었으 나심잡음은들리지않았고호흡음은정상이었으나, 복부촉진에서 경한간종대가관찰되었다. 그이외의이상소견은없었다.
일반 검사소견:말초혈액검사에서혈색소 13 g/dL, 백혈구 6,600/
mm3, 혈소판 439,000/mm3이었고, 생화학 검사는혈당 26 mg/dL, 혈중요소질소 11 mg/dL, 크레아티닌 0.54 mg/dL, 나트륨 140 mEq/
L, 칼륨 3.5 mEq/L, 염소 103 mEq/L, 총단백질 6.2 g/dL, 알부민 3.6
g/dL, 아스파르트산아미노전이효소/알라닌아미노전이효소 29/23
IU/L, 프로트롬빈시간 11.7초(INR 1.03)였고, 소변검사는정상이었 다. 간염바이러스표지자검사에서 HBsAg 음성, HBsAb 양성, Anti HCV는음성이었고, 알파태아단백(AFP)은 3 ng/mL (0-20)이었다.
내분비 검사소견:저혈당당시성장호르몬 1.1 ng/mL (0.03-0.42)였 고, 인슐린 0.2 μU/mL (3.0-35.0), C-펩티드 0.33 ng/mL (0.8-4), 인슐 린양성장인자-I (insulin-like growth factor-I, IGF-I) < 25 ng/mL (55-
255), 인슐린과혈당치의비가 0.01로감소되어있었고인슐린양성장
인자결합단백-3 (insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3) 1,189 ng/mL (1,084-3,575)로정상범위였다. 반면에 IGF-II 1,864 ng/mL (51세이상 61세미만에서참고범위: 414-1,248), IGF-II 와 IGF-I의비가 74.56 이상으로증가되어있었다. 부신피질자극호르 몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 114.5 pg/mL (6-56.7), 코
르티솔 25.71 μg/dL (6.2-19.4 μg/dL)이었으며, 급속부신피질자극검 사에서코르티솔분비반응은정상이었다(기저코르티솔 8 μg/dL, 30분후 18.02 μg/dL, 60분후 22.09 μg/dL).
방사선학적 소견:추적관찰한복부전산화단층촬영에서간의오 른쪽엽의대부분을차지하는내부가불균질한종괴들이발견되었
으며, 7개월전보다크기가증가한상태였다(Fig. 1). 양전자방출단
층촬영(positron emission tomography, PET)에서간종괴의일부에 만경도의 FDG 섭취증가(SUV 3.73/2.16)가있었으나의미는없었 다. 환자의증상을감별하기위하여시행한뇌자기공명영상에서병 적인결과는관찰되지않았다.
조직학적 소견:초음파유도하에시행한간조직검사에서종양
은혼합성방추세포(myxoid spindle cell)로구성되어있었고유사
분열은 10 고배율시야(high power field: HPF)에서 16개가관찰되 었다. 면역조직화학염색검사에서 c-kit, CD34에양성(Fig. 2), S-100, desmin, CD56, CK에는음성반응을보였다.
치료 및 경과:응급실에 내원하여 50% 포도당주사를정주하였 고곧바로의식혼돈이소실되었으나공복시심한저혈당이반복 되어포도당을지속적으로점적주사하였다. 복부전산화단층촬영 에서간종괴가커진것을확인하고조직검사를시행하여고위험군 의위장관간질종양을진단하였다. 위장관간질종양에대한고식적 화학요법으로 imatinib mesylate 200 mg/일복용과저혈당예방을 위하여잦은탄수화물섭취와덱사메타손 1 mg/일복용을시작하 였다. 이후, 저혈당의빈도가줄어들어서저혈당으로인한의식소 실때글루카곤근주를교육받고퇴원하였다. 그러나, 퇴원 2개월째
imatinib mesylate 치료중에도저혈당의빈도가증가하여복부전
산화단층촬영과저혈당발생시 IGF-II를추적검사를하였다. 그결 과, 종양의크기는거의변화가없었으나 IGF-II가 2,094 ng/mL (51
세이상 61세미만에서참고범위: 141-1,248)로진단시보다증가되
Fig. 1. Early-enhanced (A), delayed-enhanced (B) computerized tomographic images of the abdomen. A huge mass lesion is noted in the liver.
A B
었다(Table 1). Imatinib mesylate에저항성이있는것으로판단하
여 sunitinib malate로치료를변경하였고간종괴에고식적방사선
치료(palliative radiotherapy: 2,400 cGy/8 fx)를시행하였다. 이후
하루포도당요구량이 400 g/일에서 100 g/일이하로점점감소하
였고, 규칙적인식사와간식섭취로저혈당이발생하지않았다. 외
래에서퇴원후, 환자는 3개월간저혈당증을호소하지않았으나수 족증후군과 심부전이발생하여 sunitinib malate 복용을중단하였 다. 3개월후, 환자는반복되는저혈당증을주소로다시내원하였고 포도당정주등의보전적치료를하였으나저혈당이호전되지않았 고카테터감염에의한패혈증으로사망하였다.
고 찰
저혈당은임상에서 흔히 접할 수 있는 질환으로 휘플 삼증후 (Whipple’s triad)의임상증상을보인다. 삼증후는저혈당의증상이
있으면서혈중포도당농도가 45 mg/dL 미만이고포도당 주입후
저혈당증상이소멸되는경우를말한다. 저혈당은임상증상이지진 단명이 아니기때문에반드시그원인이규명되어야한다[4]. 공복 저혈당의경우에는약물, 중증질환(패혈증, 간부전, 신부전등), 길 항호르몬의이상, 비섬세포종양, 또는내인성과다인슐린혈증을일 Table 1. Hormonal tests performed during the first and second visits
At diagnosis After 2 months Nomral range
Glucose (mg/dL) 26 42 70-110
Insulin (μU/mL) < 0.2 0.768 3.0-35.0
C-peptide (ng/mL) 0.033 0.998 0.8-4.0
IGFBP-3 (ng/mL) 1,189 (-) 1,084-3,575
IGF-I (ng/mL) < 25 < 25 55-255
IGF-II (ng/mL) 1,864 2,094 414-1,248
IGF-II/IGF-I > 75 > 84 -
IGF BP, Insulin like growth factor binding protein.
Fig. 2. A. Pathologic finding of liver mass is composed of spindle-shaped tumor cells (H&E stain, × 100). B. Some mitoses were identified. The mitotic count was up to 16/10 high power field (H&E stain, × 400). C. C-kit immunohistochemical stain was positive. D. CD34 immunohistochemical stain was positive.
A B
C D
비섬세포종양에의한저혈당은인구백만명당 4명정도의발병 률을보이는인슐린종에의한저혈당발생의약 25%에해당하는상 대적으로드문증후군으로[1,5] 모든연령에서발생할수있지만주
로 40-70세에보고되고있다. 비섬세포종양은섬유육종, 평활근육
종, 횡문근육종, 위장관간질종양등과같은간엽세포또는간암, 위 암등과같은상피세포에서기원하고진단당시에대부분종괴의크 기가크거나병이진행된상태에서발견된다[6].
위장관간질종양은위장관의가장흔한간엽세포종양으로순수
한평활근또는신경성분화를보이지않는 Cajal 간질세포에서기원
하는 kit (CD117, stem cell factor receptor) 양성의비상피성종양이
다[7]. 위장관에서발생하는신생물의약 2%를차지하며위와소장
에서대부분발생하나매우드물게그물막, 창자사이막, 복막뒤공 간, 쓸개, 자궁, 그리고간에서발생하기도한다[7,8]. 위장관간질종 양은조직검사에서방추형세포또는상피양세포가관찰되고면역조 직화학염색에서 c-kit, CD 34가각각 90% 이상, 60-70%에서양성으 로나타나며 유사분열수와종양의크기에따라재발이나 전이에
대한위험도가분류된다[7]. 그중, 크기가 5 cm 이상이면서유사분
열수가 50 HPF에서 5개이상인경우, 유사분열수에관계없이크기
가 10 cm 이상인경우, 크기에관계없이유사분열수가 10개이상인
경우를가장악성도가높은고위험군으로분류한다. 위장관간질종 양에의한저혈당은매우드문경우로국내에는아직보고된바가 없으며, 외국에서 10개의증례를확인할수있었다[3,9-15].
본증례는내원당시간종괴에의한통증이나복부불편감이없 이반복적인 신경당결핍증상으로내원하여 혈중포도당농도 26
mg/dL로측정되었고포도당정주후증상이사라져휘플삼증후가
증명되었다. 간종괴는면역조직화학염색에서 c-kit과 CD34 양성, 유 사분열이 10 HPF에서 16개이상, 종괴가 5 cm 이상으로증가되어있 어고위험군위장관간질종양으로 진단되었다. 환자에서저혈당을 일으킬만한약물복용력, 음주력, 가족력, 그리고중증질환의증거 는없었다. 저혈당시시행한내분비검사에서인슐린과 C-펩티드의 수치가낮아인슐린종과같이인슐린을과분비하는질환에의한저 혈당이아님을알수있었고, 길항호르몬의 이상은발견되지않았 다. 또한, 간종괴의크기가컸음에도불구하고, 간기능과간합성 기능검사에서정상이었으며 PET-CT에서간종괴에 FDG 섭취가국 소적으로경하게증가되어있어서간에의한당생성의감소, 또는 종양조직에의한당소모의증가가저혈당을유발했을가능성은매 우적었다. 저자들은본증례에서간종괴가 7개월전에비해증가하 였고저혈당을일으킬다른질환이없어위장관간질종양에의한저 혈당을의심하였다.
비섬세포종양에의한저혈당은인슐린및 C-펩티드가낮고, IGF-I 이증가되지않으면서 IGF-II 또는고분자량의 IGF-II (‘big’-IGF-II)가
수있는매우특징적인소견이다[1]. 비섬세포종양에의한저혈당의
기전은종양에서과다생성된 IGF-II 또는‘big’-IGF-II의인슐린양작 용에의한것으로설명되고있다. 1988년 Daughaday 등[16]은비섬 세포종양에서 IGF-II mRNA를표현하고혈청 IGF-II가증가되어있으 며, 혈청 IGF-II가높지않더라도‘big’-IGF-II의비율이증가되어있다 고보고하였다. IGF-I과 IGF-II는인슐린과구조적으로비슷하여인
슐린또는 IGF 수용체에결합하여인슐린과같은역할을한다. IGFs
의혈당강하효과는인슐린의 10%에해당하고혈장농도는인슐린 농도의 1,000배이상이다. 하지만, IGFs에의해저혈당이발생하지않
은것은인슐린이자유형의형태로존재하는데비해 IGFs의 99%가
운반단백질과결합되어있고약 1% 만이자유형으로존재하기때문 이다[17]. IGFs의 70-80%는 IGFBP-3와산불안정아단위(acid-labile subunit, ALS)와결합하여 150 kDa의삼중복합체(ternary complex) 를형성하고, 20-25%는 ALS없이 IGFBP-3와결합하여 40-50 kDa의 이중복합체를형성한다. 삼중복합체는분자량이커서순환기내에
존재하게되어조직의인슐린또는 IGF 수용체와결합하지못하게
된다[1,2]. ‘Big’-IGF-II는종양세포의부적절한처리과정으로인하여 Pro IGF-II에서 E-영역(domain)을잘라내지못한 7.5 kD의고분자량 의 IGF-II이다. ‘Big’-IGF-II는 IGFBP-3와결합하여이중결합체를형 성하나 ALS와결합능력의결핍으로삼중복합체를형성하지못한다. 이렇게만들어진이중복합체는분자량이작아서모세혈관을쉽게 빠져나갈수있어조직에서인슐린양성장인자의생체이용률을증가 시킨다. 그결과근육과지방조직에서포도당섭취를증가시키고간 의포도당신생과지방분해를억제시켜저혈당을유발한다. 또한, 증
가된‘big’-IGF-II는음성되먹이기기전으로뇌하수체의성장호르
몬분비를억제하여간에서 IGF-I, IGFBP-3, ALS를감소시키고삼중
복합체형성이저하되어유리 IGF-II가더욱증가하게된다[1,2,16].
본증례에서인슐린및 C-펩티드와 IGF-I이낮고 IGF-II와 IGF-I의 비가높게측정되어비섬세포종양에의한저혈당을진단할수있었 고 IGF-II가증가되어있어‘big’-IGF-II는따로측정하지않았다. 앞 에서언급한 10개의증례중 8개의증례에서저혈당발생의원인이 종양에서과다생성된 IGF-II [9,10] 또는‘big’-IGF-II [3,11-13]에의한 것이었고, 진단또는재발당시종양의크기가크거나병이진행된상 태였다. 비섬세포종양에의한저혈당의치료는우선적으로포도당 정맥주사를시행한다. 그외, 글루카곤, 스테로이드, 성장호르몬을 사용할수있다. 스테로이드는‘big’-IGF-II의억제와 IGFBP-3와 ALS 의증가를유발하고, 성장호르몬은 종양에의해억제된성장호르
몬-IGF 축의회복과 IGF-II의활성을감소시킨다. 하지만궁극적인
치료는‘big’-IGF-II를분비하는종양을제거하는것이다. 저자들은 4 개의증례에서종양을제거한후, 저혈당이호전되었거나‘big’-IGF- II가감소된것을확인할수있었다[3,9,13,15]. 그러나대부분의경우
최근에는 imatinib mesylate에저항성을보이거나질병이진행된경 우다중표적치료제인 sunitinib malate가사용되고있다[18]. GIST에 대한표적치료의반응은 1) 임상증상의호전, 2) CT scan상의반응 (종양의밀도와종양내혈관수의감소)과 HU의감소, 그리고 3) PET scan에서의 FDG 섭취의감소를종합하여판단한다[19]. 그러나, CT
scan은단기추적검사에서 CT의역할이보고된바가없고종양크
기의변화에상당한시간이걸릴수있으며반응이있어도크기의변
화가뚜렷하지않아 반응을과소평가할수있고, PET scan은약
20%가음성으로나타날수있어반응평가에제한이있다[20].
본증례는종양의크기가비교적짧은시간에상당히커졌음에도 불구하고복부불편감이나통증이없었고, 오직저혈당증의발현으 로고위험군위장관간질종양으로진단하게되었으며, 다른원인이
배제되어종양에의한 IGF-II의증가가저혈당의원인임을알수있
었다. 환자가고령이고종양의크기가커서수술적제거가어렵고수
술에대한위험성이높아 imatinib mesylate와덱사메타손을투여
하였다. 2개월후복부전산화단층촬영에서종양의변화는뚜렷하 지않았지만, 저혈당증의빈도가증가하여치료에반응하지않는것 으로판단하였고, 악화된저혈당이진단시보다높아진 IGF-II에의 한것임을확인하였다. Rikhof 등[11]도병의진행에따라‘big’-IGF- II가증가된증례를보고하였다. 2차치료에서 sunitinib malate의복 용은수족증후군으로예정된기간을채우지못하였으나방사선치 료를완료한후특별한치료없이약 3개월간저혈당이발생하지않 아서방사선치료에반응한것으로여겨진다.
저자들이본증례에서저혈당이회복된후 IGF-II의감소를확인
하지못한제한이있으나, 비섬세포종양에의한저혈당에대한치료 의반응을평가하는데 IGF-II 또는‘big-IGF-II’가유용하게사용될 것으로여겨진다. 즉, Pink 등[9]의증례에서 imatinib mesylate 치료 에반응을보인후 IGF-II가감소하였고, 본증례와 Rikhof 등[11]의 증례에서 imatinib mesylate 치료중, 병이악화될때 IGF-II가증가
되었다. 특히, IGF-II를과다생성하는위장관간질종양에서표적치
료에대한방사선적반응이뚜렷하지않을때저혈당증의호전또는
악화이외에 IGF-II에대한추적검사가치료반응평가에도움이될
것으로생각된다.
요 약
당뇨병이없으면서반복적으로공복시저혈당증이발생하는것 은드문경우로비섬세포종양에의한저혈당을감별해야한다. 위장 관간질종양에서분비한 IGF-II에의해저혈당이발생한증례는매
종양에의한저혈당을진단할수있었고 imatinib mesylate 복용에
도불구하고저혈당증이반복된원인이병의진행에따른 IGF-II의 증가임을확인하였으며 sunitinb malate 복용과종괴에대한방사선 치료후위장관간질종양의크기는크게변함이없었으나 3개월간 저혈당이발생하지않은예를경험하였기에보고하는바이다.
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