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책임저자: 김이수, 경기도 안양시 동안구 평촌동 896
431-070 한림대학교성심병원 유방내분비외과 Tel: 031-380-5930, Fax: 031-384-0208
E-mail: [email protected]
접수일：2008년 1월 3일, 게재승인일：2008년 4월 7일
유방암에 대한 술전항암화학요법(Neoadjuvant Chemotherapy)의 반응도에 따른 잔여종양조직의 병리학적 특성
한림대학교 의과대학 외과학교실
김종완ㆍ정성구ㆍ엄태익ㆍ구본용ㆍ강희준ㆍ김이수
Pathologic Findings of Residual Tumor according to the Response Rate after Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer
Jong Wan Kim, M.D., Sung Ku Jung, M.D., Taeik Eum, M.D., Bon Young Koo, M.D., Hee Joon Kang, M.D., Ph.D. and Lee Su Kim, M.D., Ph.D.
Department of Surgery, College of Medicine, Hallym University, Anyang, Korea
Purpose: There are questions about selecting the best postoperative chemotherapeutic regimen for breast cancer patients who have different response rates after neoadjuvant chemotherapy. The aim of this study was to examine the pathologic findings of residual tumors according to the response rate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.
Methods: We obtained specimens of residual tumors from 43 breast cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy followed by curative operation at the Department of Breast and Endocrine Surgery, Sacred Heart Hospital, between Oct. 2002 and Oct. 2006. Four patients received 3 cycles of FAC (5-FU, Adriamycin, Cyclophosphamide) and 39 patients received 3 cycles of AT (Adriamycin, Docetaxel). We analyzed the pathologic characteristics according to the response rate.
Results: The clinical response rate for neoadjuvant chemotherapy was 69.8%. There was no significant difference in the response rate for neoadjuvant chemotherapy between the AT and the FAC regimen groups. The tumors of the complete response group showed to be more ER-negative, PR-positive, p53-negative and c-erb-B2-positive and they had a lower Ki-67 staining index than the tumors of the partial response group. Moreover, the tumors of the clinical complete response group showed more triple (ER/PR/c-erb-B2) negative tumor than did the tumors of the partial response group.
Conclusion: Although the tumor responded to neoadjuvant chemotherapy, the pathologic findings of the residual tumors in the clinical complete response group differed from that of the partial response group. So, this should be considered for the selection of postoperative chemotherapeutic agents. (J Korean Surg Soc 2008;75:1-8) Key Words: Neoadjuvant chemotherapy, Response rate, Pathologic findings
중심 단어: 술 전 항암화학요법, 반응률, 병리학적 특성
서 론
술전항암화학요법은 1970년대에 처음 시도된 이후, 유방 암 환자의 치료에 점차 보편적으로 사용되어 왔으며 현재 많은 연구들이 진행되고 있다. 술전항암화학요법이 선호되
고 있는 데는 몇 가지 이유가 있다. 첫째, 수술이 불가능한 환자들이 항암화학요법 후 수술이 가능해지는 경우가 증가 하여 치료 가능성을 높인다. 둘째, 술전항암화학요법은 종 양의 크기를 줄임으로써 암의 병기를 감소시켜 유방 보존 술을 가능케 한다. 이는 유방암 환자의 삶의 질을 상당히 향상시키는 결과를 가져왔다 셋째, 항암제 내성 세포군이 발현되기 전에 미세 전이를 조기에 치료하여 추후 발생할 가능성이 있는 원격 전이를 예방할 수 있다. 넷째, 종양의 항암제에 대한 반응도를 예측할 수 있다. 이것은 추후 항암 제 선택에 있어서 중요한 정보를 제공한다. 반면에 병기의 감소로 인한 치료 방법 선택의 혼란과 과잉 치료 가능성, 그리고 치료 지연 가능성 등의 단점이 지적되고 있는 것도 사실이다. 그럼에도 불구하고 술전항암화학요법에 대한 관 심과 연구는 지속적으로 이루어지고 있으며 그 영역도 넓 어지고 있는 것 또한 사실이다. 이러한 술전항암요법의 임 상적 반응률은 51∼93%로 보고되었으며(1-3) 병리학적 완 전관해는 3∼18%로 보고되었다.(4,5) 유방 보존술은 23∼
87%로 술전항암화학요법을 시행 받은 경우 유방 전 절제술 을 시행 받은 환자 수도 현저히 감소했다.
술전항암화학요법의 초기 연구에서 Goldie 등(6)은 수술 전 항암화학요법이 장기 무병 생존율과 전체 생존율을 향 상시키는 것을 보고하였다. 제1세대 임상 시험은 수술 가능 환자를 대상으로 술전항암화학요법에 대한 반응률을 살펴 보았다. NSABP에서 수술 가능 환자를 대상으로 수술 전 항 암화학요법과 수술 후 항암화학요법을 비교한 임상연구에 서는 국소 재발률과 전체 생존율의 차이는 없는 것으로 나 타났으나 유방 보존술의 시행률은 높게 나타났다.(7) 제2세 대 임상시험에서는 수술 가능한 유방암환자에서 수술 전 항암요법 시 항암제를 비교하였다. NSABP B-27(8)에서는 AC요법만 시행한 경우와 docetaxel을 추가한 경우를 비교 하여 일차적으로 수술 전 docetaxel을 추가 투여한 경우 임 상반응과 조직학적 완전관해가 높게 나타났음을 보였고, 다른 연구에서는 처음 사용한 약제에 종양반응이 적을 경 우 교차내성이 없는 다른 약물을 추가하는 것이 더 효과적 이라는 결과가 발표되었다.(9,10)
그러나 아직 술전항암화학요법의 반응도에 따라서 술후 항암치료를 어떻게 할 것인지에 대해서는 정해진 바가 없 다. 즉 술전항암요법에 반응이 좋으면 항암제를 그대로 투 여하고 반응을 보이지 않으면 교차내성이 없는 다른 항암 제로 바꾸어서 투여할 것인지에 대해서는 논의가 진행 중 이다. 본 연구에서는 술전항암화학요법의 반응도와 관련한
잔여 종양조직의 병리학적 특성을 살펴보고, 이에 따라 술 후 항암치료 시에 고려사항이 있는지 살펴보았다.
방 법
1) 대상
2002년 10월부터 2006년 10월까지 한림대학교 성심병원 유방내분비외과에서 유방암으로 진단받고 임상적 병기가 2기 이상이며, 복부초음파와 흉부 컴퓨터 단층 촬영 및 골 주사 검사로 전이가 없는 것으로 확인된 환자들 가운데 술 전항암화학요법을 받고 근치적 수술을 받은 43명의 환자를 대상으로 하였다. 치료를 시작하기 전에 유방 초음파와 유 방 촬영, 신체 검사를 시행하였고 그 후에 술전항암화학요 법을 3회 시행하였다. 항암제는 AT (adriamycin＋docetaxel) 또는 FAC (5- fluorouracil＋adriamycin＋cyclophosphamide)를 수술 전 3회 투여되었다. AT regimen은 adriamycin 50 mg/m2 을 20시간에 걸쳐 제1일, docetaxel 75 mg/m2을 제2일에 2시 간에 걸쳐 정맥 주사하였고 수술 전 3주마다 반복하였다.
FAC regimen은 5-FU 500 mg/m2을 제1일과 4일 1시간 동안 에, cyclophosphamide 500 mg/m2는 제1일 1시간에 걸쳐서, adriamycin 50 mg/m2을 제1일 33시간에 걸쳐 정맥 주사하였 고 역시 수술 전 3회 반복 시행하였다. 수술 전 항암치료가 끝나고 유방 초음파와 유방촬영, 이학적 검사를 통해 항암 화학요법 전후의 크기를 비교해서 WHO criteria에 따라 반 응도를 평가하였고, 마지막 항암요법을 시행한 뒤 평균 3주 후에 수술을 하였다.
2) 병리조직학적 평가
조직학적 분화도는 Bloom과 Richardson의 조직학적 분화 도를 Elston이 수정한 방법으로 평가하였다. 이 수정한 Bloom & Richardson 방법은 관형성, 핵의 다형성, 유사 분열 의 세 가지 변수를 기준으로 하여, 각 변수에 대하여 1에서 3점까지 점수를 매겨서, 세 변수의 합에 따라서 3∼5점은 grade 1, 6∼7점은 grade 2, 8∼9점은 grade 3로 구분하였다.
핵등급은 Black과 Speer가 제안한 것을 Fisher 등이 수정한 분류법으로 평가하였는데, 다형성이 약한 것을 grade 1, 다 형성이 심한 것을 grade 3, 중간의 다형성을 grade 2로 구분 하였다.
3) 면역조직화학적 염색
각 증례에서 H&E 염색에서 정상유방조직이 포함되어 있
Table 1. Antibodies of immunohistologic factors
Antibody Dilution ratio Company
ER* 1：150 Neomarker
PR† 1：200 Novocastra
p53 1：50 Zymed
c-erb-B2 1：50 Zymed
Ki67 1：300 Novocastra
*ER = estrogen receptor; †PR = progesterone receptor.
고 병변의 특징이 가장 잘 나타난 파라핀조직을 하나 택하 여 다음의 면역조직화학염색을 시행하였다. 사용한 면역항 체의 종류와 희석비율은 Table 1에 요약하였다.
각각의 파라핀조직으로부터 4μm 두께의 절편을 만들어 xylene과 alcohol로 탈파라핀과 함수를 시킨 후 8분간 0.3%
과산화수소수에 담궈 내인성과산화효소의 작용을 차단시 켰다. 다시 Tris buffer solution에 5분간 세척한 후 각각의 면 역항체들에 대한 일차항체를 실온에서 1시간 동안 반응시 키고 다시 Tris buffer solution으로 세척한 후 10분간 perox- idaserk 표지된 streptavidin (Ventana, DAB kit)과 반응시켰다.
이를 완충액으로 10분간 세척하고 dab로 5∼10분간 발색시 켜 흐르는 물에 수세하고 mayer hematoxylin으로 대조 염색 한 후 비수용성봉입체로 봉입하였다.
4) 면역조직화학적 결과 판정
ER (estrogen receptor), PR (progesterone receptor) 발현의 결과 핵에 갈색의 과립상이 보이는 세포가 전체 종양세포 의 10% 이상인 경우 양성으로 판정하였다. p53 유전자 단 백의 발현은 면역반응세포가 10% 미만인 경우 음성, 10%
이상인 경우는 양성으로 판정하였다. c-erb- B2의 발현은 종양세포의 세포막에 갈색으로 염색이 되는 정도에 따라 4단계로 나누어서 판독하였다. 음성반응을 나타내거나 10% 미만의 종양세포에서 약하게 염색되는 경우를 0, 종 양세포의 10% 이상에서 염색은 되었으나 세포막의 일부 가 약하게 염색된 경우는 1＋, 종양세포의 10% 이상에서 세포막의 전체가 중등도로 염색된 경우를 2＋, 종양세포 의 10% 이상에서 세포막 전체가 강하게 염색된 경우를 3
＋로 판독하였으며, 그 중에서 0, 1＋를 무반응으로, 2＋
이상인 경우를 반응으로 판정하였다. Ki67은 100개의 종 양세포에서 염색된 핵이 2% 미만으로 나타난 것을 음성, 30% 이상인 경우를 2＋로 판독하였고 그 사이를 1＋로 판 독하였다. 면역조직화학염색 결과는 1인의 병리의사에 의 하여 재검되고 판정되었다.
5) 항암 화학요법의 임상적 반응도 분석
화학요법의 반응도는 WHO 기준에 의하여 4단계로 분류 하였다. 화학요법 전후 종양의 크기를 비교하여 종양의 최 장축과 그에 수직인 축을 곱한 값에 따라서 종양이 완전히 사멸된 경우 완전관해(complete remission)로 하였고 곱한 값 이 50% 이상 감소한 경우 부분관해(partial response)로 하였 다. 그리고 50% 미만의 감소와 25% 미만의 증가한 경우 정 지(stable)로 하였고, 직경이 25% 이상 증가한 경우 진행 (progression)으로 하였다. 임상적 반응도는 술전항암화학요 법 전의 초음파와 술 후 조직검사에서 나타난 직경을 측정 해서 비교하였다.
6) 잔여 종양 조직의 특성 평가방법
술전항암요법 후 잔여 종양을 앞서 언급했듯이 반응도에 따라 4단계로 분류해서, 이러한 각각 다른 반응을 보인 종 양 조직들을 병리ㆍ면역 화학적 측면에서 평가하였다.
7) 통계분석
통계분석은 컴퓨터 통계 프로그램인 SPSS 11.0을 이용하 였다. 술전항암요법의 반응도와 잔여종양조직의 특성을 알 아보기 위한 단변량 분석에는 Pearson Chi-Square test를 이 용하여 P값을 산출하였고, P＜0.05의 범위를 통계적으로 유 의 하다고 판정하였다
결 과
술전항암화학요법을 받은 43명의 유방암 환자의 평균 연 령은 44.8세(range 23∼83세)였으며, 폐경 전 환자는 33명 (76.7%)이었다. 술전항암화학요법으로 AT를 3회 받은 환자 는 39명 (90.7%), FAC를 3회 시행 받은 환자는 4명 (9.3%) 이었다. 항암요법 전 임상적 병기는 TNM 병기에 따라 T2 72.1% (31/43), T3 9.3% (4/43), T4 18.6% (8/43)였으며 림프 절 음성 60.4% (26/43), 양성 39.5% (17/43)였다. 이학적 소견 및 초음파에서 종괴의 크기는 항암화학요법 전 4.1±1.11 cm (range 1.2∼5.8 cm)였고, 항암화학요법 후 2.5±1.36 cm (range 0∼3.5 cm)였으며 병리학적 잔여종양의 크기는 1.7±
1.27 cm (range 0∼4.5cm)였다. 임상적 반응도는 완전관해 27.9% (12/43), 부분관해 41.9% (18/43), 정지 30.2% (13/43) 를 보였다. 대상 환자 모두에게서 근치적 유방수술이 가능 하였으며 변형유방절제술이 32예(74.4%), 유방 보존술은 11
Table 2. Characteristics of patients
Characteristics Number (%)
Age 44.8 (23∼83)
Menopausal state
Premenopausal 33 (76.7%)
Postmenopausal 10 (23.3%)
Chemotherapeutic regimen
AT* 39 (90.7%)
FAC† 4 (9.3%)
Initial T stage
T1 0 (0%)
T2 31 (72.1%)
T3 4 (9.3%)
T4 8 (18.6%)
LN status
Negative 26 (60.4%)
Positive 17 (39.5%)
Operation
Modified radical mastectomy 32 (74.4%) Breast conserving surgery 11 (25.6%)
*AT = adriamycin＋docetaxel; †FAC = 5FU＋adriamycin＋cyclo- phosphamide.
Table 3. Histopathologic characteristics of patients
Histopathologic factor Number (%) Histologic grade Grade 1 9 (20.9)
Grade 2 or 3 29 (67.5)
Unknown 5 (11.6)
Nuclear grade Grade 1 or 2 19 (44.2)
Grade 3 14 (32.6)
Unknown 10 (23.2)
ER* Positive 21 (48.8)
Negative 19 (44.2)
Unknown 3 (7)
PR† Positive 28 (65.1)
Negative 12 (27.9)
Unknown 3 (7)
P53 Positive 21 (48.8)
Negative 19 (44.2)
Unknown 3 (7)
c-erb-B2 Positive 10 (23.2)
Negative 30 (69.8)
Unknown 3 (7)
Ki67 0/1＋ 30 (69.8)
2＋ 10 (23.2)
Unknown 3 (7)
*ER = estrogen receptor; †PR = progesterone receptor.
Table 4. Response to neoadjuvant chemotherapy
CR* PR† SD‡ P-value
Clinical
27.9% (12/43) 41.9% (18/43) 30.2% (13/43) response
0.259 AT§ 25.2% (10/39) 43.6% (17/39) 30.8% (12/39) FAC∥ 50% (2/4) 25% (1/4) 25% (1/4)
*CR = complete response; †PR = partial response; ‡SD = stable disease; §AT = adriamycin＋docetaxel; ∥FAC = 5FU＋adriamycin
＋cyclophosphamide.
Table 5. Relationship between response rate and histopathologic factors
*CR †PR & ‡SD P-value Histologic grade
1 5 4 0.010
2/3 3 26
Nuclear grade
1/2 1 18 0.005
3 7 7
ER§
Positive 2 17 0.004
Negative 8 13
PR∥
Positive 4 8 0.018
Negative 6 22
p53
Positive 3 16 0.012
Negative 7 14
c-erb-B2
Positive 3 7 0.030
Negative 7 23
Ki67
0/1＋ 10 20 0.043
2＋ 0 10
ER§/PR∥/c-erb-B2
(−)/(−)/(−) 4 8 0.020
(＋)or(＋)or(＋) 6 22
*CR = complete response; †PR = partial response; ‡SD = stable disease; §ER = estrogen receptor; ∥PR = progesterone receptor.
예(25.6%)에서 시행하였다(Table 2, 3).
AT를 시행 받은 군과 FAC를 시행 받은 군에서 반응도의 차이는 관찰되지 않았다(P=0.259)(Table 4). 술전항암화학요
법의 반응도와 조직병리학적 소견과의 관련성을 살펴보았 을 때 임상적 완전관해가 있었던 군에서는 잔여종양의 조 직학적 등급(histologic grade)은 grade 1인 경우가 많았으며 (P=0.005), 핵등급(nuclear grade)은 grade 3인 경우가 많았다 (P=0.010). 또한 임상적 완전관해가 이루어진 잔여종양에서 는 ER 음성(P=0.004), PR 양성인 경우가 많았으며(P=0.018), p53의 발현이 적었다(P=0.012). 그리고 술전항암요법에 완 전관해를 보인 조직에서 c-erb-B2 양성이 많았으며(P=0.030),
Ki-67 염색지수가 낮게 나타났다(P=0.043). 끝으로 술전항 암요법에 반응을 보인 조직일수록 ER/PR/c-erb-B2 세 가지 모두에서 음성을 나타내었다(P=0.020)(Table 5).
고 찰
유방암에서 술전항암화학요법은 1970년대 국소 진행성 유방암에 대해 처음 보고된 이후 많은 연구가 이루어진 결 과 그 효과가 입증되었다.(1,6-11) 그러나 그 정도에 대해서 는 조금씩 차이를 보이고 있다. 술전 화학요법의 효과가 생 존율, 재발률로 나타난다면 이를 결정하는 요인 중에서 수 술 전에 시행한 항암제에 대한 반응도가 중요한 요인이 된 다. 즉 술전항암화학요법에 대한 반응이 클수록 예후가 월 등히 좋은 것으로 나타났으며,(2) 완전관해를 보인 경우 국 소 재발률, 전신 재발률은 낮았으며, 생존율은 높은 결과를 보였다.(11)
항암화학요법에 대한 일차 종양의 반응도는 항암요법의 종류에 따라 51%에서 93%까지 다양하게 보고되고 있으며 (1-3) 완전관해는 약 10% (3∼18%) 정도로 알려져 있 다.(4,5) 저자들의 연구에서는 임상적 반응도는 69.8%를 보 였으며, 완전관해는 27.9%로 조금 높은 반응률을 보였으나 30.2%에서는 반응을 보이지 않았다. 이처럼 1차 항암요법 에 대해서 반응을 보이지 않거나 오히려 진행된 환자들에 게는 항암요법에 변화를 주어 보다 나은 결과를 보이는 연 구들이 발표되고 있다. Thomas 등(9)은 술전항암화학요법 으로 CVAP regimen (vincristine, doxorubicin, cyclophos- phamide and predinisone)을 사용한 후 반응도가 낮은 환자군 을 무작위로 나누어서 CVAP과 VbMF (vinblastine, metho- trexate with calcium leucovorin, fluorouracil)를 시행한 결과, VbMF regimen을 시행한 군에서 무병생존율이 향상 되었다.
Valero 등(10)은 anthracycline 저항성 유방암에 대해서 제2 세대 임상 시험의 결과 taxane 계열의 항암제가 매우 좋은 효과를 보인다고 하였다.
유방암의 예후를 결정하는 인자들로 종양의 크기, 림프 절 전이, HR (Hormone receptor) 유무, 조직학적 등급 및 특 성 등이 주목을 받아왔고(12) 최근에는 분자 생물학적 방법 을 이용해서 p53, c-erb-B2, Ki67 등과 같은 유전자 및 유전 자 산물에 대한 연구 결과가 많이 발표되었다.(13-23) 일부 연구에서는 ER, PR, c-erb-B2 같은 인자들이 술전항암화학 요법 전과 후에 변화를 보인다고 하였으나,(13,14) 본 연구 에서는 이러한 변화를 고려하지 않았고 술전항암요법 후
남은 잔여 종양조직들이 화학요법의 반응도에 따라 어떠한 특성을 나타내는지 살펴보고 이에 따라 술 후 항암치료 시 에 고려해야 할 점에 대해 고찰하였다.
먼저 조직학적 등급(histologic grade)은 침윤성 유방암에 서 중요한 예후 인자로서 등급이 높을수록 예후는 좋지 않 은 것으로 되어있다.(24) 그러나 아직 조직학적 등급과 항 암화학요법의 반응도의 관계에 대한 연구는 미흡하다. 저 자의 연구에서는 임상적 완전관해를 보인 잔여 종양 조직 들에서 조직학적 등급이 grade 1인 경우가 많았다(P=0.010).
핵등급(nuclear grade)과 반응도의 연관성을 보여주는 연 구는 매우 적지만 여러 다른 세포병리학적인 인자들을 포 함해서 각 인자별로 점수를 매겨서 합산한 것을 예후와 관 련시켜서 발표한 연구도 있다.(25) 본 연구에서는 술전항암 요법 후 우수한 반응을 보인 종양 조직에서 핵등급이 grade 3인 경우가 많았으나 좀 더 의미를 갖기 위해서는 다른 인자 들과의 연관성에 대해서 좀 더 많은 연구가 필요하다.
ER과 PR은 호르몬과 결합하여 유전자의 전사를 활성화 시키는 인자로서,(15) 유방암 환자 예후뿐만 아니라 치료에 있어서 중요한 임상 요소임이 입증되어 왔다. 특히 유방암 의 호르몬 치료 시에 ER과 PR 둘 다 양성이거나 둘 중에 하나만 양성인 환자 군에서 ER, PR 모두 음성인 군보다 뛰 어나 임상효과를 나타내고 있다.(16) 또한 최근 들어서는 술전항암화학요법에 반응을 예측하는 인자로써 HR (Hormone receptor)에 대한 연구가 이루어지고 있다. 일부에 서는 ER/PR 양성인 환자 군이 음성인 군보다 mitozantrone, methotrexate, mitomycin C 그리고 tamoxifen을 사용한 항암 치료에 더 좋은 반응을 보인다고 보고하고 있으나(17) 아직 논란의 여지가 있다. 본 연구에서는 완전관해가 이루어진 군에서 ER 음성(P=0.004), PR 양성(P=0.018)을 보였다. 이러 한 결과의 차이를 보이는 원인으로는 항암제 및 항암요법 의 차이와 HR을 측정하는 방법과 양성 판정 기준의 차이라 고 생각한다. 실제로 Makris 등(17)의 연구에서 사용한 항암 제와 본 연구에서 사용한 것이 다르고, HR을 측정하는 방 법에는 대표적으로 IHC (Immunohistochemistry), EIA (Enzyme immunoassay) 등이 있는데 이 검사 방법들이 일치된 결과를 보이는가의 문제와 HR 발현을 양성과 음성으로 판정하는 기준의 차이 등에 의해서 초래된 결과라 하겠다.
p53 유전자는 암 유전자에 의한 형질 전환을 억제하고 형 질 전환된 세포의 성장을 억제하는 기능을 가지나(18) p53 유전자의 변이는 이러한 제어 기능의 소실로 인하여 유방 암을 발생 시킬 뿐 아니라 환자의 불량한 예후와도 관련이
있다.(14,19,20) 또한 세포 사멸(apoptosis)에 관여하는 p53 단백의 불활성화는 세포 사멸을 유도하는 세포독성 항암제 의 효과를 저해시키고, 항암제에 대한 내성을 일으키는 요 인으로 알려져 있다.(21) 이는 저자의 연구에서 술전항암화 학요법 후에 완전관해를 보이지 않는 군에서 p53 변이 유전 자의 발현이 높은 것과 관련이 있다고 생각한다.
c-erb-B2는 EGFR (epidermal growth factor receptor)와 유사 성을 보이는 transmenbrane receptor로서 tyrosine kinase활성 을 통한 세포 내의 신호전달 체계(signal transduction)에 영 향을 주어서 세포 증식과 분화에 작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서 과발현 시 정상세포의 성장조절 능력을 억제 하여 암을 발생시키며 유방암 환자의 생존율을 저하시키는 것으로 되어 있다.(14,19,20) 이외에도 c-erb-B2는 항암요법 에 대한 반응을 예측하는 인자로서 연구되고 있다.(17) c-erb-B2 과발현이 있는 경우 Paik 등(22)은 anthracycline 계 통이 포함된 FAC 요법(5-fluorouracil, cyclophosphamide, adria- mycin)을 시행한 환자군에서 무병 생존율이 유의하게 높았 다고 보고하였다.
본 연구에서는 anthracycline 계열의 FAC와 taxane계열의 항암제를 모두 사용하였고 비록 대상수가 적었으나 면역 염색한 결과, 임상적 반응도가 우수한 종양 조직들에서 c-erb-B2의 과발현이 많이 나타났다(P=0.005). FAC 항암요 법을 사용한 경우 좀 더 많은 환자군이 포함되어야 할 것이 며, 항암제의 선택과 용량, 그리고 면역조직화학염색 기법 과 판정기준의 차이 때문에 일치된 연구 결과를 보이지 않 는 것으로 생각한다.
암세포의 분열과 증식능력은 암의 진행속도와 관련된 것 으로 환자의 무병생존율과도 밀접한 관계 있는 예후인자로 서 이를 측정하는 방법은 흐름세포분석을 통한 합성기 분 획(S-phase fraction, SPF) 측정, 유사분열지수(mitotic index), TLI (Thymidine-labeling Index) 등이 있고 이 중에서 Ki-67은 증식세포에서만 발현되는 핵 내 항원에 대해 특이성을 가 지는 단클론 항체로서 세포 증식의 증가를 나타낸다.(23) Ki-67의 발현은 항암 화학요법의 반응도와는 관계가 없다 는 보고가 있으나(17) 본 연구에서는 완전관해를 보인 종양 조직들에서는 Ki-67 염색지수가 낮은 종양이 많았다(P=
0.043). 이처럼 Ki-67에 관한 연구마다 차이를 보이는 것은 앞에서도 언급했듯이 항암제의 선택과 항암요법, 그리고 Ki-67 측정방법의 차이 때문인 것으로 생각한다.
저자의 연구결과를 종합해 볼 때 술전항암화학요법 후 임상적으로 완전관해를 보인 잔여종양조직의 특성은 부분
관해 혹은 정지상태를 보인 조직과 세포의 증식과 분화능 력의 차이로 추정된다. 즉, 완전관해를 보인 잔여 종양조직 은 세포의 증식과 분화가 상대적으로 서서히 일어나고 부 분 관해 혹은 정지 상태를 보인 조직은 상대적으로 빨리 일어난다. 이는 본 연구에서 완전관해를 보인 환자군에서 triple marker (ER/PR/c-erb-B2)가 통계학적으로 유의하게 음 성이 많았는데(P=0.020), 앞에서도 언급했듯이 ER, PR, c-erb- B2 모두 세포 수의 증가와 분화를 촉진시키는 유전자들로 써(12,15,19,20) 이들의 발현이 동시에 적게 나타난 것으로 유추할 수 있다. 또한 p53은 변이 유전자들을 제어함으로써 분화에 관여하고,(14,19,20) Ki-67도 세포 증식을 나타내는 것으로(23) 이 두 가지 모두 완전관해를 보인 조직에서 발 현이 적었다.
잔여 종양 조직의 이러한 특성을 나타낸 것은 항암제에 대한 민감도가 다르기 때문으로 생각한다. 항암제는 DNA 의 복제와 전사 과정에 직접 작용하거나 대사경로에 개입 하여 세포분열을 억제함으로써 암세포에 대한 독성을 나타 내기 때문에(26) 수술 전에 항암제를 투여할 경우, 조절되 지 않는 세포분열에 의해 형성된 종양 세포들 중에서 항암 제에 반응을 보인 세포는 사멸하고 반응을 보이지 않는 세 포는 분열과 증식을 계속할 것이다. 따라서 술전항암요법 에 민감한 종양 조직에는 분열과 증식이 일어나는 세포가 상대적으로 적게 남을 것이고 민감하지 않는 종양 조직에 는 반대로 많이 남아 있을 것으로 유추할 수 있다.
최근에는 면역조직화학염색에 따라 유방암을 여러 조직 아형으로 분류하고 있는데, 아직 일반적이지는 않지만 tri- ple marker (ER, PR, HER-2)가 음성인 경우를 basal-like type 으로 많이 사용하고 있다.(27) basal-like type인 경우 다른 조 직아형과는 다른 특성을 가지고 있다. Carey 등(28)에 따르 면 anthracycline-항암 요법에 대한 민감도는 다른 조직아형 에 비해 우수하지만 남아있는 종양에서 조기 재발을 하기 때문에 예후가 좋지 않은 것으로 보고하였고, 다른 연구에 따르면 triple-negative group은 다른 group들에 비해 보다 공 격적인 임상 경과를 보인다고 하였다.(29) 또한 BRCA1 변 이 유방암과 basal-like type 유방암의 유사성(30)에 착안해 서 BRCA1 변이 유방암에서 효과가 있는 cisplatin을 bas- al-like type에도 이용하려는 연구가 진행 중에 있다.
아직까지 술전항암화학요법 후 반응도에 따라 어떠한 술 후 항암요법을 쓸지는 아직 정해진 것이 없다. 완전관해를 보인 환자군에서 술전 항암제를 그대로 지속할 것인가 혹 은 부분관해나 정지된 환자군에서 항암제를 바꾸면 반응도
를 높일 수 있지만,(9,10) 어떠한 항암제를 선택할 것인가에 대해서는 아직 좀 더 논의가 필요하다. 다만 본 연구의 결과 를 토대로 항암제를 투여한다면 부분관해 및 정지 상태를 보이는 환자군에서 이전에 선택적인 항암제를 투여하는 것 은 부적절한 치료라고 생각한다. 그리고 앞으로 다른 인자 들에 대한 연구를 통해서 잔여종양 조직의 특성을 보다 정 확히 파악해야 할 것이고 이에 따른 수술 후 항암제의 선택 과 용량, 투여시기 등에 대해서도 지속적인 연구가 필요하다.
결 론
한림대학교 성심병원 외과에서 2002년 10월부터 2006년 10월까지 유방암으로 술전항암요법과 근치적 수술을 받은 43명의 환자를 대상으로 항암요법의 반응 정도와 이에 따 른 잔여 종양조직의 병리조직학적 특징에 대해 조사하였 다. 임상적 반응도는 완전관해 27.9%, 부분관해 41.9%였으 며 이 중에서 완전관해를 보인 종양조직일수록, 상대적으 로 조직학적 등급이 낮았고 핵등급은 높았으며 ER 음성, PR 양성인 경우가 많았다. 그리고 p53과 Ki67의 발현은 적 었으나 c-erb-B2는 양성이 많았다. 끝으로 완전관해를 보인 조직일수록 ER/PR/c-erb-B2 모두 음성을 보였다.
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