간섬유증의 화학적 표지자

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□ 독자편지 □ 대한소화기학회지 2002;40:76-77

대한소화기학회지 2001년 10월호에 게재된 김 등¹의 ‘만 성 C형 간질환에서 혈청 히아루론산 및 PIIINP 농도와 간 조직 소견의 비교’를 매우 흥미롭게 읽고, 김 등의 논문과 간섬유증의 생화학적 표지자에 관해 몇 가지 간단한 언급 을 하고자 합니다.

저자들이 지적한 대로 만성 바이러스성 간염의 지속적인 간세포 손상에 따라 이차적으로 발생하는 간섬유화는 간경 변으로의 진행 과정을 나타내는 것으로, 만성 바이러스성 간염의 평가에 있어 간섬유화의 진행 정도를 확인하는 것 은 매우 중요합니다. 그러나 만성 C형 간염의 예후와 치료 반응 평가를 위해 황금률로 간주되고 있는 간조직검사가 입원을 필요로하고 드물지만 심각한 합병증을 초래할 우려 가 있어, 간조직검사를 대신할 수 있는 비침습적인 인자를 밝혀내려는 김 등의 연구는 임상적인 의의가 높다고 생각 됩니다.

우선 어떤 연구를 시행할 때 그 연구 결과로부터 합리 적이고 타당한 결론을 얻기 위해서는 적절한 표본 크기 (sample size)를 가져야 할 것입니다. 주지하시는 바와 같이 적절하지 못한 표본 크기는 beta error (type II error)를 증가² 시키고 통계능(statistical power)을 감소시킵니다. 표본의 크 기가 적절치 못한 경우에는 연구 결과로부터 진실과 정반 대의 결론이 도출될 수도 있다고 합니다. 그러므로 대상환 자 37명이 적절한 표본 크기인지를 먼저 숙고할 필요가 있 다 하겠습니다.

전세계적으로 만성 C형 간염의 치료로서 인터페론 또는 인터페론과 리바비린의 병합치료가 널리 권장되고 있으며, 치료 후 지속적으로 HCV RNA의 음전이 유지되는 치료반 응군에서 치료 종료 3~5년 후에 간섬유증의 감소가 보고³ 되고 있습니다. 또한 간섬유증의 진행이 선형으로 계속 진 행⁴된다는 점을 고려할 때 치료 비반응군에서 조직학적인 호전이 관찰되지 않는 것이 반드시 치료 효과가 없다는 것 을 의미하지는 않으므로⁵ 인터페론치료는 HCV RNA 음전 여부에 관계없이 간섬유증의 진행 감소에 영향을 미칠 수 있을 것입니다. 그러므로 대상 환자 중 몇 명이 인터페론치 료를 받은 적이 있는지도 확인되어야 할 것입니다.

만성 간염의 여러 scoring system을 이용하는 데에 있어

괴사염증의 정도를 간섬유화의 진행 정도와 연관해 해석하 는 것이 필요^6,7하다고 생각됩니다. 왜냐하면 유전적 혈색소 증처럼 괴사염증이 거의 없이 간섬유화가 진행되어 간경변 증에 이르기도 하고⁸, 만성 B형 간염의 자연사에서 알려져 있듯이 간섬유화가 진행되는 동안 괴사염증의 악화와 완화 가 반복될 수 있기 때문입니다. 그러므로 간섬유화보다 더 가변적인 괴사염증에 과중한 점수를 부과하는 Knodell 또 는 modified Knodell score 대신 Batts와 Ludwig가 제시한 체계를 이용한 것은 매우 타당하다 하겠습니다.

한편, 만성 간염의 자연경과 중 어느 지점에 있는 것인 지, 치료 후에 효과가 있는 것인지를 판정하는 데에 있어서 는 괴사염증 정도보다 간섬유화의 정도가 더욱 중요한 의 미를 가질 것이기 때문에 괴사염증 정도를 반영하는 표지 자보다는 간섬유화 정도를 반영하는 비침습적인 표지자의 임상적 의의가 더 클 것입니다.

김 등¹이 선택한 간섬유화 정도를 반영하는 비침습적인 표지자 중 하나인 PIIINP는 procollagen III가 collagen III로 전환될 때 생기는 부산물로 결체조직의 생성이 증가할 때 혈중농도가 증가하는 것이므로 간섬유증의 지표가 될 수 있 을 것입니다. 그런데 결과에서 PIIINP의 혈중농도 1.5 U/mL 을 기준으로 하였을 때 3기 이상의 심한 섬유화 진단에 대 한 양성 예측도가 50%, 음성 예측도가 83.9%인 반면, 3기 이상의 심한 조직괴사 진단에 대한 양성 예측도가 100%, 음성 예측도가 89.3%로 보고하였습니다. 이는 PIIINP가 간 섬유증의 지표가 될 수 있을 것이라는 기대와는 달리 조직 괴사의 유용한 지표가 된다는 예상치 못한 결과로서 이에 대한 저자들의 해석이 궁금합니다.

혈중 히아루론산의 농도가 100 ng/mL 이하인 경우 간침 생검 없이 3기 이상의 진행된 섬유화를 배제할 수 있었다 는 제시는 매우 임상적인 의의가 높은 것으로 향후 보다 광 범위한 연구가 필요하다고 생각됩니다. 연구 대상 집단이 소화기 외래(liver clinic)인지, 수혈 후 코호트인지, 공혈자 인지, 지역사회의 코호트인지에 따라 만성 C형 간염에서 간경변증으로 진행되는 속도가 서로 다르며, 소화기 외래 에서 시행한 연구는 선택 오차의 가능성이 크므로 지역사 회의 코호트를 대상으로 한 연구도 필요⁹하기 때문입니다.

간섬유증의 화학적 표지자

한림대학교 의과대학 내과학교실

김진봉·백광호·김동준

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김진봉 외 2인. 간섬유증의 화학적 표지자

참 고 문 헌

1. Kim KA, Woo GH, Lim YS, et al. Comparison of serum hyaluronate and PIIINP levels with liver histology in chronic liver disease type C. Korean J Gastroenterol 2001;38:254-261.

2. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H Jr, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error, and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial: a survey of 71 “negative” trials. N Engl J Med 1978;299:690-695.

3. Tsubota A, Kumada H, Chayama K, et al. Time course of histological changes in patients with a sustained biochemical and virological response to interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 1997;27:49-55.

4. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.

Lancet 1997;349:825-832.

5. Leroy V, De Traversay C, Barnoud R, et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon alpha. J Hepatol 2001;35:120-126.

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Detection and Significance. Semin Liver Dis 2000;20:47-55.

7. Kim DJ, Kim JB, Choi YH, Park CK, Yoo JY. Dynamics of hepatic fibrosis (stage) and necroinflammation (grade) in hepatitis B virus infection. Hepatology 2001;34(abstr):614A.

8. Day CP. Is necroinflammation a prerequisite for fibrogenesis?

Hepatogastroenterology 1996;43:104-120.

9. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809-816.

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□ 답 변 □ 대한소화기학회지 2002;40:78

본 논문에 대하여 깊은 관심과 질의를 보내주신 점에 대 해 감사드립니다. 우선 선생님께서 지적하신 대로 연구 대 상의 숫자가 적은 점은 beta error를 증가시키고 통계적 검 정력을 약화시켜 결과의 신뢰도에 영향을 미칠 수 있습니 다. 그러나 beta error는 차이가 있는 것을 없다고 판정할 오류를 나타내는 것으로,¹ 심한 섬유화를 가진 군과 그렇지 않은 군에서 섬유화 표지자가 0.05의 유의수준(alpha error) 에서 차이가 있다는 결론을 도출한 이번 연구에서 beta error를 논할 필요는 없을 것으로 생각합니다.

두 번째로 질의하신 인터페론 치료력에 관한 사항은 지 적하신 대로 대상 환자의 특성 부분에 포함시켜 기술하는 것이 적절하였을 것 같습니다. 대상 환자 중에 인터페론 치 료를 받은 환자는 없었습니다. 인터페론 치료 후 섬유화 표 지자는 치료 반응 판정에 유용하며, 이는 간 조직 소견에서 의 섬유화 정도와 밀접한 연관이 있기 때문인 것으로 보고 하고 있습니다.² 인터페론 치료 후의 섬유화 표지자 농도 변화도 결국 간섬유화의 변화와 관련되는 것이기 때문에 인터페론 치료 여부가 본 연구 결과에 직접적인 영향을 미 치지는 않을 것으로 생각합니다.

지적하신 대로 예상과 달리 n-terminal peptide of procollagen III (PIIINP)의 농도가 간섬유화의 정도보다는 간의 괴사염증, 특히 문맥 괴사염증 정도와 유의한 연관이 있는 것으로 도출되어 이에 대한 문헌 조사를 해 보았습니다.

PIIINP가 만성 C형 간염 환자에서 섬유화의 정도와 연관 관계가 있지만 문맥 주위 괴사염증과도 유의한 관계가 있 다는 연구들이 있는데, 저자들은 이를 만성 C형 간염에서 는 소엽내 염증이 아니라 주로 문맥 주위 염증 후 섬유화가 진행되며 문맥 주위 염증과 섬유화가 밀접한 연관이 있기 때문으로 해석하였습니다.³ 또 다른 연구에서는 잠복성 간 경변증에서는 PIIINP의 농도가 정상인에 비해 높지 않다는 보고도 있어, 종합하면 PIIINP는 섬유화가 이미 진행된 상 태보다는 섬유화 과정이 활발하게 진행되고 있는 시점에서 더욱 증가할 것으로 추정할 수 있습니다.⁴ 히알루론산 농도 의 증가는 간섬유화가 진행될수록 그 대사가 느려지는 것 에 기인하므로,⁵ PIIINP가 증가하는 기전과는 다른 것으로 생각됩니다.

마지막으로 선생님께서 지적하신 대로 본 연구의 최대의 약점은 대상 환자의 분포입니다. 간섬유화 진단에 있어서 히알루론산의 음성 예측도가 100%로 나타났는데, 이는 4기 의 섬유화(간경변)군의 대부분이 간경변증의 합병증으로 입원 중인 환자들이기 때문일 가능성이 높아서, 이러한 결 과를 외래나 지역사회에 분포하는 초기의 경한 간경변증 환자들에게 직접 적용할 수는 없을 것으로 판단됩니다. 지 적하신 대로 지역사회 코호트를 대상으로 한 연구로써의 재검증이 필요하지만, 현실적으로 어렵다면 인터페론 치료 전후의 조직 소견과 섬유화 표지자를 비교하는 종적 연구 도 유용할 것으로 생각합니다.

참 고 문 헌

1. 안윤옥, 유근영, 박병주. 의학통계론. 전정판. 서울: 서울대 학교출판부, 1996.

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4. Trevedi P, Cheeseman P, Portmann B, Hegarty J, Mowat AP.

Variation in serum type III procollagen peptide with age in healthy subjects and its comparative value in the assessment of disease activity in children and adults with chronic active hepatitis. Eur J Clin Invest 1985;15:69-74.

5. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, et al. Serum hyaluronate reflects hepatic sinusoidal capillarization. Gastroenterology 1993;105:475-481.

답 변

서울대학교 의과대학 내과학교실

김경아·이효석