대한소화기학회지 2008;51:368-371 □ REVIEW □
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C형간염의 치료 목표, 대상 및 치료
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실
백 승 운
Goals of Treatment, Indication, and Treatment for Chronic Hepatits C
Seung Woon Paik, M.D.
Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Hepatitis C virus (HCV) is a major cause of chronic hepatitis and hepatic fibrosis worldwide. Up to 85% of in- dividuals infected with HCV develop chronic infection, which can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The primary goal in the treatment of HCV infection is to reduce the mortality by preventing liver-re- lated deaths associated with the development of hepatocellular carcinoma and decompensated cirrhosis. Pegylated interferons together with ribavirin are currently the standard of care for patients with chronic hepatitis. Here, I discuss the goals of treatment, indication and treatment of chronic hepatitis C. (Korean J Gastroenterol 2008;51:
368-371)
Key Words: Hepatitis C; Pegylated interferon; Ribavirin
서 론
C형간염은 전 세계적으로 약 3%인 1억 7천만 명이 감염 되어 있으며 매년 3-4백만 명이 새로 감염되고 있다.1 우리 나라는 인구의 약 1%가 감염되어 있는 것으로 추정되고 있 다.2 C형간염에 일단 감염이 되면 75-85%에서 만성화 되고 10-20%에서 간경변증으로 진행하며 간경변증 환자의 약 1-4%에서 매년 간암이 발생한다.3 따라서 만성 C형간염의 궁극적인 치료 목표는 바이러스 증식 억제 또는 박멸을 통 해 간경변증 및 간암 발병을 억제하여 이로 인한 사망률을 낮추는 것이라고 할 수 있다.
만성 C형간염 치료는 과거의 interferon 단독 치료로부터 최근 표준치료인 pegylated interferon과 ribavirin 병합요법에 이르기까지 효과가 향상되어 왔다. 치료율이 증가함에 따라 치료 대상 환자의 적응증도 점점 확대되어 가고 있다. 하지
만 약제 투여에 따르는 비용 및 부작용 등을 고려하여 치료 대상 환자를 선별하여 치료하는 것이 중요하다. 따라서 본 문에서는 C형간염의 치료목표 및 대상, 치료에 관해 실제적 인 면을 중심으로 살펴보고자 한다.
치료 목표
C형간염 치료의 기본 목표는 바이러스 박멸을 통해 C형 간염으로 인한 합병증을 예방하는 것이다. 일정기간의 항바 이러스 치료 후에 좋은 반응을 보이더라도 치료 종료 후 C 형간염 재발이 흔하기 때문에 언제까지 약물치료를 계속해 야 하는가 하는 점은 아직까지도 어려운 문제이다. 과거에 는 혈청 alanine aminotransferase (ALT) 수치 정상화를 치료 종료시점으로 간주하였으나 HCV RNA 발견 이후 치료반응 은 HCV RNA 정성 검사 결과로 판정한다.4,5 지속적인 바이
백승운. C형간염의 치료 목표, 대상 및 치료 369
러스 반응(sustained virologic response, SVR)은 치료 종료 시 점과 치료 종료 후 6개월에 혈청 HCV RNA가 검출되지 않 는 것으로 정의한다. SVR이 있는 경우에 대부분의 장기 추 적조사의 결과 1% 이내에서만 C형간염의 재발이 확인되기 때문에 SVR이 있으면 HCV가 박멸된 것으로 간주한다. 따 라서 SVR은 임상적으로 완치와 유사한 지표로 사용되며 SVR을 보이는 환자에서는 SVR을 보이지 않은 환자들에 비 해 간암 빈도가 감소하며 또한 간질환으로 인한 사망률이 감소하는 것이 보고되고 있다.6
치료 대상
대한간학회 가이드라인에 명시된 치료 대상 환자는 첫째, 혈청 HCV RNA 양성인 18세 이상의 만성 C형간염 환자로 서, 생화학 검사에서 혈중 ALT가 정상 상한치보다 높은 경 우, 둘째 혈청 HCV RNA 양성이고 간 생검 병리 소견에서 2단계 이상의 섬유화를 보이는 경우, 셋째 혈청 HCV RNA 양성이고 대상성 간경변증 환자인 경우로 요약하고 있다.7 미국간학회 가이드라인에서는 혈청 HCV RNA 양성인 18세 이상의 성인, 비정상 ALT수치, 간조직 검사에서 심한 섬유 화를 동반한 만성 간염(문맥 섬유화 이상; Metavir score≥2, Ishak score≥3), 대상 간질환(빌리루빈＜1.5 g/dL, INR＜1.5, 알부민＞3.4 g/dL, 혈소판수＞75,000/mm3, 복수 또는 간성 뇌증의 증거가 없는 경우), 혈액학, 생화학 검사에서 문제가 없는 경우(혈색소; 남자＞13 g/dL, 여자 12 g/dL, 백혈구수＞
1,500/mm3, creatinine＜1.5 g/dL), 이전에 C형간염을 치료했 던 경우, 우울증의 병력이 없거나 잘 조절되는 경우, 치료에 대한 의지를 갖고 있는 경우로 정하였다. 치료의 금기증은 조절이 안 된 우울증, 간 이외 장기 이식 수혜자, 자가 면역 성 간염이나 인터페론으로 악화될 수 있는 질환, 조절이 안 된 갑상선 기능 이상, 심하고 조절이 안 된 동반질환(고혈 압, 심부전, 관상동맥질환, 당뇨병, 만성 기관지염 등), 심하 고 조절이 안 된 빈혈(혈색소 수치＜10 g/dL), 호중구 감소 증(절대호중구수, absolute neutrophil conut, ANC ＜750/mm3), 혈소판 저하증(혈소판 수치＜50,000/mm3), 진행중인 알코올 중독자나 정맥 주사 남용자, 임신 중이거나 피임을 못할 경 우, 해당 약제 과민성이 있을 경우, 치료를 원치 않을 때 등 을 기준으로 하고 있다.8
치 료
현재 표준 치료로 인정되는 페그 인터페론 주 1회 피하주 사와 리바비린 경구투여의 병합요법에서 55% 이상의 SVR 이 보고되고 있으며 우리나라를 포함하는 아시아 지역에서 는 더 좋은 SVR을 보이고 있다.9-12 모든 전향 연구에서
HCV 유전자형은 치료 반응의 가장 강력한 예측 인자이다.13 2004년 미국간학회와 대한간학회에서 발표한 치료 치료 기 간과 리바비린 용량은 유전자형이 1, 4, 5, 6형인 경우 48주 간 페그인터페론 알파-2a (Pegasys, Roche)는 체중과 무관하 게 180μg을, 페그 인터페론 알파-2b (Peg-Intron, Schering- Plough)는 kg당 1.5 g을 주 1회 피하 주사하며, 리바비린 하 루 용량은 체중 75 kg 미만이면 1,000 mg, 75 kg 이상이면 1,200 mg을 사용한다. 유전자형이 2, 3형인 경우 24주간 페 그 인터페론과 리바비린을 투여하며 페그 인터페론은 위와 동일 용량으로, 리바비린은 1일 800 mg을 고정 투여한다.7,8 무작위 대조 연구에서 SVR은 HCV 유전자형이 2형 또는 3형인 경우, 치료 전 HCV RNA 농도가 낮을 때, 나이가 어 릴수록, 체중이 적을수록, 간 조직 생검 소견에서 섬유화의 병기가 낮은(가교상 섬유화와 간경변증이 없는) 경우에 높 다.9,11 페그 인터페론 알파 2a와 리바비린 병합 요법으로 치 료한 결과 유전자형이 1형인 환자에서 바이러스 농도가 높 은 경우에는(＞2×106 copies/mL) SVR이 41%인 반면, 바이러 스 농도가 낮은 경우에는(＞2×106 copies/mL) 56%였다. 반면 유전자형이 2형과 3형인 환자에서는 바이러스 농도가 높은 경우 SVR이 74%였고, 바이러스가 낮은 경우 81%였다.9,11 유전자 1형인 경우 치료 전과 치료 12주에 HCV RNA 정량 검사를 시행하여 RNA가 음전되거나 치료 전에 비해 2 log 이상 감소한 경우 48주까지 치료를 지속하며, 만약 초기 바 이러스 반응(early virologic response, EVR)이 없으면 끊는 것 을 고려할 수 있다. 유전자 2형 및 3형인 경우는 치료 12주 HCV RNA 정량 검사 없이 24주 투여하며, 치료 종료 시에 HCV RNA 정성 검사를 시행하여 음전된 경우 치료 종료 후 24주에 HCV RNA 정성 검사를 반복 시행하여 SVR을 확인 한다. 최근 치료 기간의 단축 또는 연장에 대한 연구가 활발 하게 진행되고 있다. 치료 4주째 정성 검사에서 혈청에서 HCV RNA가 검출되지 않는 경우를 rapid virologic response (RVR)이라고 하는데 치료에 대한 이와 같은 급격한 바이러 스 역가 감소는 SVR을 예측하는 좋은 지표가 된다.1,14 최근 유전자형이 1인 환자에서 페그 인터페론 알파2b 180μ g/week와 리바비린 1,000 또는 1,200 mg/day 병합 치료를 받 은 환자 중 치료 전 HCV-RNA가 수치가 400,000 IU/mL 이 하이고 RVR이 있는 경우 24주 치료만으로 48주와 비슷한 SVR을 이룰 수 있다는 결과가 발표되어 치료기간의 단축 가능성을 제시하였다.15 또한 유전자형이 2, 3인 환자를 대 상으로 페그 인터페론 알파 2a 180μg/week와 리바비린 800 mg/day로 대규모로 무작위 배정된 16주 치료군과 24주 치료 군을 비교한 결과가 보고되었다. RVR이 있었던 환자들에서 도 16주 치료군의 SVR은 79%로 24주 치료군의 85%에 비해 유의하게 낮았으며 재발률도 16주 치료군이 24주 치료군에 비해 유의하게 높다고 발표되어 현재로서는 치료기간 단축
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을 적용하기 어려움을 보여주었다.16 그러나 아시아지역에 서는 유전자형이 2형인 경우 RVR이 있는 경우 16주군과 24 주 치료군 간의 유의한 차이를 보이지 않고 SVR이 95%에 달하는 성적을 보여서, 인종에 따라 치료기간의 단축가능성 을 제시한 바 있다.17,18
한편 유전자형 1형인 경우 12주의 HCV RNA 정량 검사 시 RNA수치가 치료 전에 비해 2 log 이상 감소되었으나 HCV RNA가 50 IU/mL 이상일 때를 partial EVR이라 하여 몇몇의 연구에서 partial EVR이 있을 때 치료를 48주에서 72 주로 연장하면 SVR이 증가함을 보여주어 치료에 반응이 떨 어지는 유전자형 1형인 경우도 치료 연장에 따른 완치 가능 성을 제시하였다.19 향후 항바이러스 치료 연장에 관한 대규 모 연구가 보고되기를 기대한다.
현재 표준치료인 페그 인터페론과 리바비린 병합요법은 페그 인터페론이 주사제로서 사용이 불편하고 두 가지 약제 가 모두 많은 부작용을 가지고 있어서 환자의 순응도가 낮 은 편이며, 특히 유전자형이 1형일 경우에는 적절한 치료기 간 및 용량을 준수해도 상대적으로 SVR이 낮아 C형간염에 대한 새로운 항바이러스 요법이 요구되고 있다. 현재 telaprevir, valopicitabine 등의 새로운 약제가 개발되어 다양 한 임상연구 단계에 있어 향후 C형간염 치료 효과를 개선 시킬 것으로 본다.20-22
결 론
만성 C형간염의 치료 목표는 HCV 박멸을 통해 간암, 간 경변증과 같은 합병증을 예방하는 것이다. 최근 페그 인터 페론과 리바비린 병합치료의 도입으로 C형간염 치료에 전 환점이 마련되었다고 보여지나 아직까지는 유전자형 1형에 서는 상대적으로 효과가 낮으며 고가의 비용 및 부작용이 있다는 제한점이 있다. 향후 현재 임상 시험 중인 여러 가지 효소억제제와 알부민 인터페론 등을 통해 보다 경제적이고 편리하며 향상된 치료효과를 보이는 약제가 개발될 것이라 기대해 본다.
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