폐경 후 골다공증 여성에서 시판 후 조사를 통한 이반드론산 나트륨

접수: 2013년 7월 11일, 승인: 2014년 6월 13일 연락처: 이일섭, 140-012, 서울시 용산구 한강로 2가

191 LS용산타워 9층 글락소스미스클라인

Tel: (02) 709-4114, Fax: (02) 749-4438 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Yil-Seob Lee, MD, PhD

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폐경 후 골다공증 여성에서 시판 후 조사를 통한 이반드론산 나트륨 150 mg 정의 안전성 평가

글락소스미스클라인

오신영ㆍ이한규ㆍ이일섭

A Post-marketing Surveillance to Evaluate the Safety of Ibandronate Sodium 150 mg Tablet in Korean Women with

Postmenopausal Osteoporosis

Shin-Young Oh, MS, Han-Kyu Lee, MD, MS and Yil-Seob Lee, MD, PhD GlaxoSmithKline, Seoul, Korea

Objective: The aim of this surveillance was to evaluate the safety of ibandronate sodium tablet in Korean wom-

Subjects who received ibandronate sodium tablet at least once and were monitored for safety were included in the analysis. Primary endpoint was the incidence of adverse event (AE) among the Korean subjects administered ibandronate sodium tablet according to the prescribing information in a real world setting. And, we evaluated the effectiveness through overall evaluation by physicians. Results: Out of a total of 659 subjects, safety evaluable data were obtained from 647 women. The mean age of subjects was 67.5±9.2 years old. The overall incidence of AE was 4.9% (44 events) over a period of treatment of 203.8±57.4 days. The most frequent AEs were dyspepsia (1.9%) and flu-like syndrome (1.9%), followed by myalgia (1.4%). Among 44 AE reports, 42 AEs were reported to be related with the use of ibandronate sodium tablet. No serious AE was reported during surveillance period.

And, out of a 466 subjects evaluable for effectiveness, most subjects (92.3%) showed overall improvement after treatment of ibandronate sodium tablet in the effectiveness. Conclusion: The results suggest that ibandronate so- dium tablet administered to Korean subjects according to the prescribing information was well tolerated. (JPERM

2014;7:28-32)

Key Words: Ibandronate; Adverse event; Postmenopausal osteoporosis; Bisphosphonates

서 론

골다공증은 노화와 관련된 대사질환으로서, 인구의 노령 화에 따라 골다공증 및 골다공증성 골절의 발생률은 꾸준히

증가하고 있다.^1,2) 특히 골다공증의 주요 합병증인 골다공증 성 골절은 환자의 삶의 질을 저하시키고 의료비 지출을 유 발하여, 개인 및 사회의 경제적 부담을 가중시킨다.³⁾ 제 5기 국민건강영양조사에 따르면 국내 50세 이상의 폐경기 여성

의 골다공증 유병률은 32.3%이며, 골다공증 골절의 고위험 군은 37.7%로서 많은 환자들은 골다공증성 골절의 위험에 노출되어 있어서, 이의 예방에 대한 사회적 관심이 절실한 상황이다.⁴⁾

비스포스포네이트는 골다공증 치료제 중의 하나로서, 골 흡수의 억제를 통해서 골밀도를 증가시키고 척추 및 비척추 의 골절 빈도를 감소시킨다.^5,6) 경구용 비스포스포네이트는 장내 흡수율이 낮고 상부위장관 부작용이 흔하게 보고되어 서, 식도 및 위장관 질환을 가지고 있는 환자 및 매일 누워 서 지낼 수밖에 없는 환자들에게는 투여하기 어렵다. 비스 포스포네이트계열인 이반드론산나트륨 150 mg 정은 월 1회 1정 복용하는 폐경 후 여성의 골다공증 치료제로 허가 받은 약제로서, 기존 약제보다 투약간격이 길어서 환자의 복용편 의성을 증가시켰다.⁷⁾ 이반드론산나트륨 정의 안전성은 국외 임상시험에서 증명되었으나, 국내 환자를 대상으로 실제 치 료환경에서의 사용 경험은 매우 제한적이므로, 한국인에서 의 이반드론산나트륨 정의 안전성을 알아보기 위해 관찰적 조사 방법으로 계획되었다.

대상 및 방법

이반드론산나트륨 150 mg 정의 시판 후 조사는 실제 치 료 상황에서 진행된 전향적, 다기관, 관찰조사로서, 2007년 6월부터 2009년 4월까지 국내 총 44개 기관의 51명의 의사 가 참여하였다. 조사대상은 폐경 후 골다공증으로 진단을 받고 허가된 용법용량에 따라 이반드론산나트륨 정을 복용 한 환자로서, ‘신약등의재심사기준’ 규정에 따라 600명으로 결정하였으며, 20%의 탈락률을 고려하여 최종 분석에 600 명이 포함되도록 총 조사 대상수는 750명으로 하였다. 본 제에 과민증이 있거나 치료되지 않는 저칼슘증환자, 그리고 적어도 60분 동안 똑바로 앉거나 서 있을 수 없는 환자는 조사에서 제외되었다. 골다공증은 세계보건기구의 기준에 따라서 요추, 양측 대퇴골(femoral neck, total hip) 부위 골밀 도의 T-score가 -2.5 SD 이하인 경우, 확인된 골밀도 값으로 조사자에 의해서 골다공증으로 정의하였다. 골밀도를 측정 하는 기계의 종류나 방법은 제한을 두지 않았으며, 측정된 골밀도 값은 수집되지 않았다.

환자를 등록한 후 환자의 인구학적 정보, 과거 병력, 골다 공증 과거 치료력과 병용약물을 조사하였다. 그리고 3개월, 6개월 후에 추적조사를 하여 유해사례의 발생, 결과, 중증도 및 다른 요인과의 인과관계를 조사하였다. 본 제를 투여 후 발생한 모든 유해사례를 약제와의 인과관계에 상관없이 기 록하였고 관찰기간 동안 발견된 유의한 의학적 소견의 변화 (활력징후 및 임상검사, 실험실검사 이상치 포함)를 모두 보 고하도록 하였다. 유해사례의 약물 인과성 평가는 조사자가

가용한 임상정보를 확인 후 약물 폭로에 의해서 유해사례가 발생하였을 가능성을 판단하였다. 기존질환의 당연한 경과 (Natural history), 병용치료(concomitant therapy), 기타 위험요 인 그리고 유해사례의 조사약물에 대한 일시적인 상관관계 등과 같이 달리 택할 수 있는 이유를 고려하여 조사하였다.

수집된 유해사례는 세계보건기구 유해사례 용어집(World Health Organization Adverse Reaction Terminology, WHOART 092)에 따라 신체기관(System Organ Class) 및 Preferred Term 으로 분류하여 정리하였다.

본 조사의 일차 결과 변수는 이반드론산나트륨 정 투여 후 모든 유해사례 발현률이며 이차 변수로 이반드론산나트 륨 정 투여 후 예상하지 못한 약물유해반응 발현률, 중대한 유해사례 발현률 및 유효성을 확인하였다. 예상하지 못한 유해사례는 이반드론산 나트륨 정의 당시 허가사항과 비교 하여 위해정도, 특이사항 또는 그 결과 등에 차이가 있는 유 해사례로 정의하여 분석하였다. 약물유해반응은 의약품 등 을 정상적으로 투여·사용하여 발생한 유해하고 의도하지 아 니한 반응으로서 해당 의약품등과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우로 정의하였다. 중대한 유해사례는 사망을 초래하 거나 생명을 위협하는 경우, 입원 또는 입원 기간의 연장이 필요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래 하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황 중 어느 하나에 해당하는 경우로 정의하였다. 본 조사의 유효성은 재심사 규정에 따라 조사 담당의사가 대상환자의 증상 등을 전반적으로 고려하여 개 선, 불변, 악화의 세 단계로 평가하였으며, 개선은 증상 등 의 호전 또는 유지효과 등이 판단되는 경우, 불변은 투약전 과 별다른 변화를 보이지 않는 경우로 유지효과로도 판단되 지 않는 경우, 그리고 악화는 투약전보다 증상이 나빠지는 경우로 정의하였다.⁸⁾

본 조사의 자료 분석은 SAS 9.2 software를 통해 수행되었 으며 자료는 관측수와 발현률 또는 평균과 표준편차로 제시 하였다.

결 과 1. 조사대상자의 특성

본 조사에 참여한 659명의 환자 중 계약일 이전에 약물을 투여했거나 추적조사가 이루어지지 않았거나 또는 본 제를 허가 받은 처방 정보에 따라 투여 받지 않은 12명을 제외한 647명이 분석의 대상이 되었다(그림 1).

조사대상자는 폐경 후 여성으로 평균 연령은 67.5±9.2세 였으며, 평균 17.4±9.0 년의 폐경기간을 보고하였으며, 응답 자의 15.0%는 이미 골절을 경험하였다. 본 제 투여 전 골다 공증 치료 내역으로 Alendronate와 Risedronate를 포함한 골

Figure 1. Subjects disposition.

Table 1. Subject demographics

Characteristic N Statistics Sex

　Men 0

　Women 647

Age (yr) 647 Mean (SD) 67.5 (9.2) Year since menopause (yr) 494* Mean (SD) 17.4 (9.0) Past fracture 615^† n (%)

　Yes 92 (15.0)

　No 523 (85.0)

Past treatment 641^‡ n (%)

No treatment 368 (57.4)

　Alendronate 162 (25.3)

　Risedronate 75 (11.7)

　Others 36 (5.6)

Co-morbidity^§ 647 n (%)

No disease 433 (66.9) 　Hepatic disorder 15 (2.3) 　Renal disorder 2 (0.3)

　Others 202 (31.2)

Concomitant medication^∥ 647 n (%)

No medication 324 (50.1)

　Yes 323 (49.9)

*153 subjects did not respond the item, ^†32 subjects did not respond the item, ^‡6 subjects did not respond the item, ^§A subject may have one or more diseases, ^∥A subject may have one or more medication.

Adverse event Adverse drug reaction Number

of subjects

Number of occurrence

Number of subjects

Number of occurrence N (%) N N (%) N Dyspepsia 12 (1.9) 13 12 (1.9) 13 Flu-like syndrome 12 (1.9) 12 12 (1.9) 12 Myalgia 9 (1.4) 9 9 (1.4) 9 Gastroesophageal

reflux

2 (0.3) 2 2 (0.3) 2

Headache 2 (0.3) 2 1 (0.2) 1 Abnormal

sensation in eye

1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Vomiting 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1 Asthenia 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1 Fatigue 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Insomnia 1 (0.2) 1 0 0

Pruritus 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1 Table 2. Adverse event

다공증 치료제를 조사하였으며, 응답한 641명 중 273명이 이반드론산 나트륨정 투여 전에 다른 골다공증 치료를 이미 받았으며, 이 중 Alendronate를 투여 받았던 대상자가 162명 (25.3%), Risedronate를 투여 받았던 대상자가 75명(11.7%)이 었다. 대상자 647명 중 동반질환이 보고된 대상자는 33.1%

이었고 병용약물을 투여받았던 대상자는 49.9%였다(표 1).

2. 안전성 평가

본 조사에서 확인된 유해사례 발현률은 4.9%로, 조사대상 자 647명 중 32명에게서 44건이 보고되었으며, 약물유해반 응 발생율은 4.8%로 31명에게서 42건이 보고되었다. 이들 유해사례를 신체기관별로 분류한 결과, 전신 이상과 위장관 계 이상을 보인 피험자가 상대적으로 많았고, 주된 유해사 례로는 소화불량 12명(1.9%), 인플루엔자유사증후 12명(1.9%), 근육통 9명(1.4%)의 순이었다. 이 외 소수의 피험자에게서 위식도 역류, 두통, 눈의 이상 감각, 구토, 무력증, 피로, 불 면, 소양증이 보고되었다. 본제와의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응의 종류 및 발생율 역시 유해사례의 내용 과 유사하였다(표 2). 예상하지 못한 유해사례는 4명에게서 4건(눈의 이상 감각, 무력증, 불면, 소양증)이 보고되었다.

이 중 불면 1건을 제외한 3건(눈의 이상 감각, 무력증, 소양 증)은 본제와의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응이 었다. 4건의 예상하지 못한 유해사례 모두 소실되었다. 본 조사 기간 동안 중대한 유해사례는 보고되지 않았다.

3. 유효성 평가

안전성 평가 대상 647명 중 유효성 평가 미기재, 유효성 평가불능 피험자를 제외한 466명(72.0%)에 대하여 유효성을 분석하였다. 6개월 미만에 방문을 중단하거나 유효성 평가 가 이루어지지 않은 대상자들은 유효성 평가에서 제외되었 다. 개선으로 평가된 대상자가 92.3% (430명/466명), 불변으 로 평가된 조사대상자는 7.7% (36명/466명)로 조사되었고, 악화로 평가된 대상자는 없었다.

고 찰

시판 후 조사의 목적은 약물이 시장에 출시후 다양한 처 방환경에서 발생하는 안전성 자료를 능동적으로 수집하여, 제한된 환자를 대상으로 하는 시판 전 임상시험에서는 확인 할 수 없는 안전성 정보를 확보하는 것이다.⁹⁾

본 조사에서 확인된 유해사례 경험자는 전체 환자의 4.9%인 32명으로, 소화불량, 위식도역류, 구토 등 소화기계 증상과 인플루엔자유사증후, 근육통 등 근골격계증상이 많 은 부분을 차지하였다. 이러한 빈도 및 종류는 이전의 3상 연구에서 확인된 유해사례와 유사하였다.¹⁰⁾ 그 원인으로는 파골세포 이외의 일부 면역세포에 흡수된 비스포스포네이 트가 세포내 mevalonate pathway를 억제하여 세포내 isopen- tenyl diphosphate를 증가시키고, 이를 통한 유리된 염증성 사 이토카인이 급성 전신성 면역반응을 유도함으로써 전신증 상이 발생한다고 유추한다.¹¹⁾ 외국에서 보고된 근골격계 증 상 보고율과 비교하면 본 조사의 빈도는 매우 적었다.¹²⁾ 이 에 대한 원인으로는 약물에 의한 부작용이 인종적 차이라기 보다는, 적극적인 전향적 유해사례의 모집임에도 불구하고 적극적인 유해사례의 수집이 이루어지지 않거나, 사회문화 적인 이유로 환자들의 자발적인 부작용 호소가 이루어지지 않았던 것으로 판단한다. 이러한 문제를 해결하기 위해서는 기존의 연구결과들과의 메타분석을 시행하거나, 대상인원 을 늘려서 장기적인 전향적인 조사를 시행하거나 혹은 자발 적인 부작용 보고를 독려하기 위한 의료진 및 환자 대상의 공공교육이 필요할 것이다.

최근에는 비스포스포네이트의 사용 환자수 및 사용기간 이 증가하면서 악골괴사, 심방세동 및 대퇴골 전자하부 및 간부의 비정형성 골절의 보고가 증가하고 있으며, 이에 대 한 약제와의 연관성을 확인하고자 하는 대규모의 역학조사 가 이루어지고 있다. 본 조사에서는 사용환자의 투약기간이 평균 203일로 다른 보고보다 짧으며,¹²⁾ 클리닉 위주의 조사 로 인해서 골절과 같은 중증 질환에 대한 보고가 제대로 이 루어지지 못했을 가능성이 있다. 이를 보완하기 위해서는 기존 등록환자에 대한 추적검사도 고려해보아야 할 것 이 다.

본 조사는 이반드론산 나트륨 정의 출시 후 허가당국의 재심사 규정에 따라서 약제의 안전성을 평가하기 위해서 일 정기간 동안 일정 피험자만을 대상으로 진행된 조사로서, 약제의 유효성 및 안전성 평가면에서 몇 가지 제한점을 가 지고 있다. 첫째, 본 조사에서는 분석 대상자의 92.3%가 개 선으로 평가되었지만, 설계된 디자인에서 유효성 평가를 위 한 객관적인 평가항목이 시행되지 않아서 개선된 환자의 골 밀도 증가여부 혹은 증가정도를 확인할 수 없었다. 둘째, 안 전성 평가 대상 647명 중 181명은 유효성 평가 미기재, 유효

성 평가불능 등으로 유효성 분석이 이루어 지지 못했다. 유 효성 평가가 이루어지지 않은 대상자들로 인한 불완전한 결 과자료로 탈락비뚤림이 발생 할 수 있다. 셋째, 유해성의 인 과성 평가를 위한 구조화된 방법을 적용하지 못하였다. 임 상적판단이 간편하며 광범위하게 사용되는 방법이기는 하 지만 조사자에 의한 불확실성 및 영점조정의 어려움으로 인 한 비뚤림을 최소화하지 못하였다.

이러한 한계점에도 불구하고 본 조사는 이반드론산 나트 륨 정의 사용 후 안전성에 대한 전향적인 조사를 시행한 국 내 첫 조사로서, 이를 기반으로 이반드론산 나트륨 정의 안 전성 평가에 도움이 될 수 있는 자료가 될 것으로 판단한다.

감사의 글

이 조사는 글락소스미스클라인에 의해 수행되었습니다 (NCT01381393). 모든 저자는 International Committee for Me- dical Journal Editors의 authorship에 적합합니다. 본 논문의 작성에 참여해주신 로슈에 감사의 인사를 전합니다.

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