줄기세포치료제 개발 및 규제 동향
2014
2015. 4. 7.
식품의약품안전처 식품의약품안전평가원
차세대 줄기세포기반제제 평가 연구사업단
목 차
□ 머리말
--- 1I. 줄기세포치료제의 상업적 임상연구 동향
1. 서론 --- 22. 연구방법 --- 3
3. 상업적 임상연구 동향 --- 7
4. 고찰 --- 24
II. 미국 및 유럽의 관련 정책 동향
1. 유럽 내 최초의 줄기세포치료제(Holoclar) 품목 허가 ---- 282. 줄기세포치료제 관련 FDA의 규정적 견해 --- 34
□ 머리말
의약품의 허가․심사 기관인 식품의약품안전처는 줄기세포치료제에 대한 평가 체계 구축을 위한 노력을 꾸준히 진행해 오고 있다. 그 일환으로 줄기세포치료제의 안전성과 유효성을 과학적이고도 합리적인 기준으로 심사․평가하기 위한 기반 마련을 목적으로 2010년부터 줄기세포치료제 연구사업단을 운영해오고 있다.
줄기세포치료제 연구사업단에서는 줄기세포치료제의 연구, 분석 결과를 바탕으로 하여 2012년부터 줄기세포치료제 임상연구 동향 및 국내외 주요국가의 줄기세포치료제 심사평가와 관련된 정책 동향 등에 대한 분석 정보를 정기적으로 제공하고 있다.
이번에 발간되는「줄기세포치료제 개발 및 규제 동향 2014」에는 2014년 3월에 발간한 「줄기세포치료제 개발 및 규제 동향 2013」을 토대로 하여, 2014년 12월 31일 기준으로 미국 임상연구 등록 사이트 (www.clinicaltrials.gov)에 등재된 임상연구 정보를 대상으로 심층 분석·조사한 정보와 함께, 미국, 유럽에서 줄기세포를 기반으로 한 치료제의 허가 관리와 관련된 규제 현황을 분석하여 제시하고자 한다.
I 줄기세포치료제의 상업적 임상연구 동향
1. 서 론
줄기세포치료제는 자기재생능과 분화능이라는 특성을 이용하여 조직재생은 물론 항섬유화, 항염증 효과 등을 통해 기존의 의학적 치료법으로는 해결되지 않는 많은 치료 영역에 활용될 수 있는 잠재력으로 각광받고 있다. 줄기세포치료제는 의학적 요구뿐만 아니라 잠재적으로 높은 부가가치를 생성할 수 있는 경제적 가치가 예견되고 있어 세계 각국에서는 줄기세포치료제 개발 지원에 박차를 가하고 있다. 치료제로서 실용화가 본격적으로 예견되기 이전에 연구영역에서 실험적으로 진행되어오던 연구들을 거쳐, 세계적으로 우리나라를 포함하여 총 6종의 줄기세포를 이용한 치료제가 시판허가를 취득하여 본격적인 실용화가 시작되었으며, 다양한 적응증의 적용을 목표로 본격적인 상업임상 시대에 접어들었다. 연구개발 동향을 파악하는 것은 개발자의 측면에서 전략을 수립하는 데에 중요한 자료가 될 뿐만 아니라 국가적 차원에서도 지원 및 규제방향을 설정하기 위한 기초자료가 된다. 그러나 통상적으로 접할 수 있는 연구개발 동향 분석 자료들은 시험적 연구에 가까운 예비연구나 연구자임상으로, 기업의 주도로 이루어지는 상업적 임상을 별도로 구분하지 않은 탓에 실제 상용화에 근접해 있는 임상연구의 동향을 파악하는 데에 어려움이 있었다. 이에 식품의약품안전처의 지원으로 차세대 줄기세포기반제제 평가 연구사업단에서는 2014년 상업적 개발을 목적으로 하고 있는 임상연구의 동향을 살펴보기 위해 대표적인 미국의 임상연구 등록 사이트(www.clinicaltrials.gov)에 등록되어 있는 산업체 주도로 이루어진 258건의 줄기세포치료제를 이용한 임상연구들을 조사하여 분석을 실시한 결과를 발표한 바 있다. 2014년 3월 기준으로 등록된 임상연구들을 대상으로 분석한
「줄기세포치료제 개발 및 규제 동향 2013」에 이어 동 보고서에서는 2014년 12월까지 등록된 277건의 상업적 임상연구 동향을 추가로 분석한 결과를 제시하고자 한다. 동 조사 분석 자료는 2013년도 줄기세포치료제 심사평가 연구사업단을 통해 구축된 DB를 토대로 하여 식품의약품안전처의 지원으로 수행한 차세대 줄기세포기반제제 평가 연구사업단에서 추가 분석한 결과로 작성된 것이며, 다른 모든 통계자료와 마찬가지로 결과를 해석하는 데 있어 자료의 선정기준과 분석과정에서 적용된 각종 분류기준 등에 유의해야 한다. 동 보고서 내에서 '임상연구'라 함은 2014년 12월 31일까지 기업체에서 주도 또는 협력한 것으로 확인되는 임상연구들을 의미하며, 이들을 상업적 임상연구로 간주한 것이다.
2. 연구방법
가. 검색방법 및 선별기준 1) 검색방법
❍ 대표적인 임상연구 등록 인터넷 사이트인 www.clinicaltrials.gov에서 "stem cell"을 키워드로 검색한 후, 얻어진 4,866건의 검색 결과(2014년 12월 31일 기준)를 대상으로 "By Topic"으로 정렬한 후 Sponsor/Collaborator 항목 중 "By Category"로 지정하고, "Industry"를 선택함으로써 1,215건의 산업체 주도 임상연구를 1차로 선별하였다. (그림 1)
❍ 1차 선별된 1,215건의 연구들은 개별 연구 내용을 검토하여 줄기세포치료제에 해당하는 임상연구로 확인된 최종 277건의 임상을 상업 임상연구 분석대상으로 확정지었다.
1,215
4,866
277
“Stem cell” key word
“Industry-sponsored”
by category
Stem-cell based intervention study
최종 분석 대상
[그림1. 분석대상 임상연구의 검색 및 선별 과정]
2) 선별기준
❍ 최종 분석대상 277건의 임상은 다음의 기준에 따라 선별하였다.
Ÿ 치료제가 미국 PHS Act 351규정에 해당하는 것으로, 임상시험 진행을 위해 허가당국의 승인을 필요로 하는 연구를 대상으로 하였다.
Ÿ 기업체가 책임주도하는 연구이거나, 연구기관 및 병원이 책임주도하는 경우에는 기업체가 협력, 공동으로 수행하는 연구를 포함하였다.
Ÿ 피험자 등록없이 자발적으로 철회되었거나, 심사당국에 의해 중지된 경우는
더 이상 유효한 임상연구가 아니기 때문에 분석에서 제외하였다.
Ÿ 중재요법에 대한 안전성 및 유효성 확인을 위한 목적으로 수행한 연구를 대상으로 하였으며, 단순 관찰 연구나 본 임상 이후에 진행되는 추적관찰 또는 피험자 모니터링을 위한 연구는 동일한 임상이 중복된 경우로 판단하여 제외하였다.
Ÿ 여러 기업체가 공동으로 관여되어 있는 임상연구는 중복을 피하기 위해 임상연구 책임 회사를 기준으로 분석하였다.
Ÿ 줄기세포기반제제는 규정적 정의에 얽매이지 않고, 줄기세포가 최종 제품의 주요 유효성분인 경우, 최종 투여 시 줄기세포가 포함되는 경우, 줄기세포와 함께 복합제품으로 만들어진 의료기기 등을 모두 포함하였다.
Ÿ 이에 따라, 유전자가 도입된 줄기세포제제, 의료기기로 분류될 수 있는 줄기세포 함유 복합제제 등도 줄기세포기반제제로서 분석에 포함되었다.
Ÿ 다만, 줄기세포의 선별 등을 위한 의료기기와 면역세포를 이용한 치료요법제제는 제외하였다.
Ÿ 추가 정보가 업데이트됨에 따라 임상연구 철회 등의 사유로 인하여 전년도 보고서에서 분석에 포함되었던 연구가 당해 연도 분석에는 제외된 경우도 있다.
나. 분석에 적용된 기본적 원칙
❍ 동 보고서에서는 다음과 같은 기본 원칙을 적용하여 분석을 실시하였다.
Ÿ 개발국은 임상을 주도적으로 수행한 기업체의 본사가 위치한 국가를 기준으로 분석하였다.
Ÿ 임상실시국은 해당국가의 허가당국의 승인 하에 실제 임상이 실시된 국가를 의미하며 다국적 임상인 경우 국가별로 모두 1건으로 간주하였다.
Ÿ 연도에 따른 분석 시에는, 임상실시 일자(Starting Date)를 기준으로 분석하였다.
Ÿ 적응증 분류 시에는, 병소의 해부학적 위치와 작용기전을 함께 고려하였으며, 발병위치가 동일하더라도 작용기전에 따라 분류가 달라질 수 있는 경우에는 작용기전을 별도로 적용하였다.
다. 국가별 임상연구 현황
Ÿ 개발국별로 임상건수와 임상규모를 파악하고, 개발국별 임상점유율을 비교하였다.
Ÿ 임상규모는 해당 임상연구들의 대상 피험자수를 기준으로 한 것으로, 해당 임상연구들의 총 피험자수로 정의하였다.
Ÿ 분석기간 동안 시간적 추이에 따른 임상개발 현황을 살펴보기 위해 기간별 주요 개발국(미국, 한국, 중국, 스페인)의 상업임상 건수를 분석하였다.
라. 세포기원 및 종류별 임상연구 현황
Ÿ 세포의 기원은 자가유래(Autologous)와 동종유래(Allogenic)로 구분하여 분석하였으며, 임상실시 시기에 따른 변화를 보기 위해 기간별 분포를 별도로 분석하였다.
Ÿ 줄기세포의 종류는 중간엽줄기세포(MSC), 조혈줄기세포(HSC), 신경줄기세포 (NSC), 배아유래줄기세포(ES-derived), 기타로 구분하여 분석하였다.
Ÿ 줄기세포의 유래조직은 골수(Bone marrow), 지방조직(Adipose tissue), 제대혈(Cord blood), 가동화한 말초혈액(Mobilized peripheral blood), 배아(Embryo), 기타로 구분하여 분석하였다.
마. 적응증별 연구현황
❍ 적응증은 심장질환, 혈관질환, 신경계, 소화기계, 정형외과, 암, 내분비계, 면역계, 안과, 호흡기계, 비뇨기계, 혈액계, 근육계, 피부과, 기타 질환으로 구분하여 분석하였다.
Ÿ 심장 질환으로는 심근경색, 심부전, 협심증 등이 포함되었다.
Ÿ 혈관 질환으로는 중증사지허혈, 말초혈관질환 등이 포함되었다.
Ÿ 신경계 질환으로는 근위축성 측삭경화증, 치매, 알츠하이머병, 뇌손상, 뇌졸중, 척수질환 등이 포함되었다.
Ÿ 소화기계 질환으로는 크론병, 치루, 간경변 등이 포함되었다.
Ÿ 정형외과 질환으로는 퇴행성 추간판질환, 골관절염 등이 포함되었다.
Ÿ 암으로는 백혈병 등의 혈액암, 림프종 등이 포함되었다.
Ÿ 내분비계 질환으로는 제1형 및 제2형 당뇨병이 포함되었다.
Ÿ 면역계 질환으로는 이식편대숙주병(GvHD), 다발성경화증 등이 포함되었다.
Ÿ 안과 질환으로는 황반변성 등이 포함되었다.
Ÿ 호흡기계 질환으로는 기관지폐형성이상, 만성폐쇄폐질환 등이 포함되었다.
Ÿ 비뇨기계 질환으로는 신장관련 질환 등이 포함되었다.
Ÿ 혈액계 질환으로는 빈혈 등이 포함되었다.
Ÿ 근육계 질환으로는 근육퇴행위축 등이 포함되었다.
Ÿ 피부과 질환으로는 화상 등이 포함되었다.
Ÿ 기타 질환으로는 HIV, 치과질환, 탈모, 생식기계 질환 등이 포함되었다.
바. 국가별 적응증 개발현황
- 각 국가별로 강세를 보이는 임상 적응증 현황을 살펴보기 위해, 주요 개발국(미국, 한국, 중국, 스페인)의 적응증별 임상 현황을 임상 건수를 기준으로 비교 분석하였다.
- 각 적응증별로 강세를 보이는 개발국 현황을 살펴보기 위해, 줄기세포치료제 임상이 가장 많이 이루어지고 있는 6개 주요 질환군(심장질환, 신경계 질환, 소화기계 질환, 정형외과 질환, 암, 면역계 질환)에 대하여 국가별 임상건수를 기준으로 임상 점유율을 비교 분석하였다.
3. 상업적 임상연구 동향
가. 국제적 상업임상연구 추이
❍ 1998년 최초로 기업체 주도 임상연구가 시작된 이래 2014년 12월 31일까지 총 277건의 상업적 임상연구가 진행되었거나, 진행 중이거나, 수행이 예정되어 있는 것으로 확인되었다. (그림2)
Ÿ 연도별로 총 상업적 임상연구 건수를 분석한 결과, 2004년부터 본격적으로 상업적 임상연구가 시작되면서 2011년까지 꾸준한 증가를 보였다.
Ÿ 2011년에 정점을 이룬 이후 2012~2013년에 걸쳐서 다소 둔화된 양상을 보였으나, 2014년 한 해 동안 새롭게 시작된 임상이 47건으로 2011년 수준을 회복하였다.
[그림2. 연도별 임상연구 개발 추이]
나. 국가별 임상연구 현황
❍ 2014년 한 해 동안 새롭게 등록된 임상은 총 47건이었다. (그림 3)
Ÿ 이들 중 미국이 16건으로 전체의 34%를 차지하였고, 중국이 10건으로 역대 최고 임상등록 수를 기록하며 미국에 이어 약진을 보였으며, 한국은 5건으로 중국에 이어 3번째로 많은 임상이 시작되었다.
Ÿ 기존에 주요 임상국이었던 스페인, 인도, 이스라엘도 각 4건, 3건, 2건의 임상을 등록하였고, 기타 국가들로는 영국, 네덜란드, 타이완이 각 1건씩의 임상을 등록하였다.
Ÿ 특히, 파나마는 2013년도에 최초로 상업임상이 시작된 이래 2014년도에도 4건의 임상을 등록함으로써 가파른 상승세를 보이는 것으로 나타났다.
[그림3. 연도별 개발국에 따른 임상시험 실시 추이]
[그림4. 국가별 임상연구 현황 (임상 건수 기준)]
❍ 분석대상 277건 중 국가별로는 미국이 135건으로 가장 높은 비율(49%)을 차지하고 있으며, 한국은 39건으로 2014년도 조사결과와 같이, 미국에 뒤이어 두 번째로 높은 비율(14%)을 차지하는 것으로 확인되었다. (그림 4)
Ÿ 한국은 2013년과 비교하여 1건이 줄어든 39건으로 집계되었는데, 본 임상 이후의 추적관찰, 피험자 등록 이전에 자진 철회된 임상연구가 2건으로 제외하였고, 신규 임상연구가 1건 추가되었다.
Ÿ 임상건수에서는 한국이 2위인 것으로 나타났으나, 1위를 차지하고 있는 미국과 비교하였을 때에는 1/3 수준으로 격차는 여전히 유지되고 있다.
Ÿ 중국은 2014년도 한해에 미국에 이어 두 번째로 많은 임상을 등록하기는 하였으나, 아직 한국과는 14건의 차이를 보이고 있다.
Ÿ 스페인은 전년도에 중국과 동일한 임상건수로 나란히 3위를 차지하였으나, 2014년도에 중국의 약진으로 인해 4위로 밀려났으며, 이스라엘, 인도가 각각 13건으로 그 뒤를 잇는 주요 개발국의 지위를 유지하였다.
Ÿ 파나마는 2013년에 최초로 상업적 임상연구 실시 국가대열에 합류한 이래 2014년도에도 4건의 임상을 추가하면서, 주요 임상개발국들에 뒤이어 독일과 같은 7건의 임상연구로 세계 10대 상업임상 연구 국가에 진입하였다.
❍ 임상의 규모에 따른 비교를 실시하기 위해 각 개발국 별로 진행 중인 임상연구의 총 피험자수를 기준으로 분석을 실시하였다. (그림 5)
Ÿ 한국은 2013년도까지 중국과 같은 수준의 임상 규모로 세계 2위를 차지하였으나, 중국에서 2014년도에 추가로 등록한 대규모 임상 10건으로 인하여 전체 임상규모 기준 점유율 3위로 나타났다.
[그림5. 국가별 임상연구 현황 (임상 규모 기준)]
❍ 국가별로 실시된 임상건수를 비교한 결과, 한국에서 수행된 임상은 38건으로 세계에서 두 번째로 많은 임상이 국내에서 실시되었다. (그림 6)
Ÿ 각 국가별로 수행된 임상들 중 자국에서 개발된 제품을 자국 내에서 실시한 비율을 살펴본 결과, 주요 개발국들 가운데에는 한국이 가장 높은 자국 내 임상 비율을 보였다.
Ÿ 한국은 총 39건의 임상 가운데 1건을 미국에서 실시하고 38건은 국내에서 실시한 것으로 나타났는데, 다른 나라들과 달리 타국에서 개발된 임상연구가 국내에서 한 건도 실시되지 않은 것이 특징이다.
Ÿ 이스라엘은 총 임상 등록 건수는 인도와 유사하였으나, 자국 내에서 임상을 실시한 경우는 40%에 불과하였다.
[그림6. 임상 실시국별 자국내 임상연구 현황]
다. 임상단계별 임상연구 현황
❍ 각 개발국 별로 임상단계별 연구 분포를 살펴보았다. (그림 7)
Ÿ 임상연구 수행 건수와 규모 면에서 가장 높은 비중을 차지하고 있는 미국의 경우 I상에서 I/II상, II상까지 고른 분포를 보이고 있었고, 후기 임상에 해당하는 II/III상 및 III상은 전체의 8%를 차지하고 있다.
Ÿ 한국도 I상부터 II상까지 고른 분포를 보였으나, 후기임상(II/III상 및 III상)의 경우에는 미국(8%)에 비해 그 비율이 15%로 높은 것으로 나타났다.
[그림7. 국가별 개발 단계에 따른 임상연구 현황]
구 분 제I상 제I/II상 제II상 제II/III상 제III상 합계
미국 32 48 44 2 9 135
한국 12 16 5 3 3 39
중국 2 15 4 3 1 25
스페인 5 9 4 0 3 21
Ÿ 중국은 전년도까지 초기임상 비율이 전체의 84%로 대부분을 차지하였으나, 2014년도에 추가된 임상들을 통해 후기임상의 비율이 16%까지 증가하였다.
Ÿ 스페인은 전년도와 유사한 양상으로 개발단계별 고른 분포를 보였다.
라. 세포기원, 종류, 원료별 임상연구 현황
❍ 세포 공여자를 기준으로 자가유래(autologous)와 동종유래(allogenic)로 구분하여 분석을 실시하였다. (그림 8)
Ÿ 2014년도에 새로 등록된 임상 총 45건 중 34건의 임상이 동종유래 줄기세포를 이용한 것으로 급증한 반면, 자가유래 줄기세포를 이용한 임상은 13건으로 전년도와 비슷한 수준을 유지함으로써 두 세포기원에 따른 임상연구의 격차가 현저히 벌어졌다.
Ÿ 2013년도까지의 임상연구에서는 자가유래 줄기세포를 이용한 임상이 전체의 52%로 자가유래 줄기세포를 이용한 임상연구의 비율이 약간 더 높았다.
Ÿ 그러나, 2014년도에 새롭게 등록된 임상연구에서 동종유래 줄기세포를 이용한 임상이 현저히 증가함으로써 전체적인 임상연구 비율은 동종유래 줄기세포 임상연구가 전체의 53%로 최초로 절반을 넘어서게 되었다.
[그림8. 세포기원별 임상개발 현황]
자가유래 87%
동종유래 13%
세포 기원별 임상연구 비율 (1998-2003년)
자가유래 68%
동종유래 32%
세포 기원별 임상연구 비율 (2004-2008년)
자가유래 동종유래 40%
60%
세포 기원별 임상연구 비율 (2009-2014년)
[그림9. 연대별 세포기원에 따른 임상개발 현황]
❍ 1998년부터 현재까지의 시기를 총 3개 시기로 구분하여 분석을 실시하였다.
(그림 9)
Ÿ 개발 초기단계인 2003년까지는 자가유래 줄기세포를 이용한 임상이 대부분을 차지하였다.
Ÿ 임상연구가 증가하기 시작한 2004년~2008년 사이에는 동종유래 줄기세포를 이용한 임상이 비율이 증가하기 시작하였다.
Ÿ 임상연구가 본격적으로 활성화된 2009년 이후 20014년까지 시기에는 동종유래 줄기세포를 이용한 임상의 비율이 전체의 60%를 차지할 정도로 우위를 보이고 있다.
Ÿ 이와 같은 추세는 상업화를 위한 대량생산에는 자가 유래 줄기세포보다는 동종유래 줄기세포를 이용하는 것이 더 유리하다는 것에 기인한 것으로 추정된다.
❍ 줄기세포의 종류를 중간엽줄기세포(MSC), 조혈줄기세포(HSC), 신경줄기세포 (NSC), 배아유래줄기세포(ES-derived) 등으로 구분하여 임상연구 비율을 분석하였다. (그림 10)
Ÿ 전년도와 비교하여 세포 종류별 임상연구 비율에는 큰 변화가 관찰되지 않았다.
Ÿ 중간엽줄기세포가 69%로 전체 임상연구의 최대 다수를 차지하고 있었고, 조혈줄기세포가 13%, 신경줄기세포가 4%로 그 뒤를 이었다.
Ÿ 배아줄기세포에서 유래한 세포를 활용한 임상연구도 전년도와 같은 3%를 유지하는 등, 전체적으로 임상연구가 세포 종류별로 고르게 진행되었다고 할 수 있다.
[그림10. 세포종류별 임상개발 현황]
❍ 줄기세포의 원료 기원에 따른 임상연구 현황을 분석하였다. (그림 11) Ÿ 전년도와 비교하여 유의할 만한 큰 변화는 관찰되지 않았다.
Ÿ 골수 유래 줄기세포와 지방조직 유래 줄기세포를 활용한 임상이 다른 기원의 세포원료에 비하여 상대적으로 적게 증가하여, 각각 전년도의 44%에서 41%로, 20%에서 18%로 비중이 상대적으로 감소한 양상을 보이고 있다.
Ÿ 반면 제대혈 유래 줄기세포를 이용한 임상은 13%에서 15%로, 기타 다양한 조직으로부터 유래한 줄기세포를 활용한 임상이 10%에서 13%로 비율이 약간 증가하는 양상을 보였다.
Ÿ 과거 줄기세포의 원료로 높은 비율을 차지하던 골수, 지방조직, 가동화 말초혈액을 이용한 임상의 비율은 점차 감소하고, 제대혈을 비롯한 다양한 기원에서 유래한 줄기세포를 활용한 임상이 증가하는 추세에 있는 것으로 평가된다.
[그림11. 세포기원(원료)별 임상개발 현황]
마. 체외조작 종류별 임상연구 현황
❍ 줄기세포의 체외조작 유형별로 임상 연구 현황을 분석하였다. (그림 12)
Ÿ 전년도와 비교하여 조작유형별 비율은 같은 수준으로 유지되었으며, 체외 분리 증식이 전년도와 같은 비율인 87%로 전체 임상의 대부분을 차지하였다.
Ÿ 2014년에 신규 등록한 임상 47건 중 분리 증식 이외의 체외조작을 가한 줄기세포 임상은 8건에 달함으로써, 연간 등록 임상을 기준으로 하였을 때 최대치를 기록하였다.
# 그래프(좌측) 그림 관련 : 분리증식(좌측, 세로측)에 비해 다른 항목들의 상대적 척도가 너무 낮아 이해의 편의를 위해 제2세로축(우측, 세로측)으로 별도 표기하였음에 유의하기 바람.
[그림12. 체외조작 종류별 임상연구 개발 현황]
❍ 차세대 줄기세포치료제의 개발 현황 파악을 위해 체외 분리 증식 이외 다른 조작을 추가한 제제의 임상연구 현황을 별도로 분석하였다. (그림 13)
Ÿ 단순 체외 분리 증식 이외의 추가조작을 거친 줄기세포를 이용한 임상은 최근 5년간 급증한 것으로 나타났다.
Ÿ 2003년 이전의 추가조작 줄기세포 임상 4건은 모두 유전자도입 줄기세포를 이용한 임상들이었다.
Ÿ 유전자 도입 줄기세포를 이용한 임상은 꾸준히 지속되어 오고 있으나, 다른 종류의 조작을 가한 줄기세포 임상들이 지속적으로 증가함에 따라 전체적인 비중은 점차 낮아지고 있다.
Ÿ 가장 빠른 속도로 증가하고 있는 체외조작은 체외분화로, 특히 배아줄기 세포로부터 체외분화를 유도한 후 투여하는 임상의 증가가 크게 영향을 미친 것으로 확인된다.
Ÿ 그 외에도 복합제제, 두 가지 이상의 세포군을 혼합하는 형태 등 다양한 형태의 차세대 줄기세포치료제에 대한 모색이 증가되고 있다.
[그림13. 분리증식 이외 추가조작을 가한 제제의 임상연구 현황]
❍ 국가별 체외조작 형태에 따른 임상연구 개발 현황을 분석한 결과, 모두 기존의 개발국들에 의해 추가된 임상들인 것으로 확인되었다. (그림 14)
Ÿ 2014년도에 추가된 8건의 차세대 줄기세포 임상연구 중, 미국이 5건(유전자 도입 3건, 분화유도 1건, 복합제제 1건)으로 가장 많은 비중을 차지하였으며, 이스라엘이 2건(분화유도 2건), 한국이 1건(유전자 도입 1건)의 연구를 추가하였다.
Ÿ 새로운 8건의 임상이 추가됨에 따라 체외조작 유형별 임상 개발국 비율에도 다소의 변화가 관찰되었다.
Ÿ 체외 분화 유도 제제 임상의 경우 이스라엘이 신규로 임상 2건을 추가하면서, 미국과 한국의 비율이 상대적으로 줄어들었으며, 이로써 미국, 한국, 이스라엘이 유사한 수준의 비중을 차지하게 되었다.
Ÿ 유전자 도입 제제 임상은 한국이 1건의 임상을 추가하였으나, 미국이 3건의 임상을 추가함으로써, 미국은 상대적 비율이 증가한 반면 나머지 국가들의 비율은 감소하였다.
Ÿ 미국은 3가지 체외조작 형태 모두에서 우위를 보였으며, 한국은 체외 분화 유도 제제에서 미국에 약간 뒤지는 정도의 상대적 우위를 보였고, 유전자 도입 제제에 있어서도 비중은 낮지만, 미국에 이어 2번째로 많은 임상을 실시하는 국가인 것으로 확인되었다.
Ÿ 복합제제의 경우에는 총 5건으로 미국이 4건으로 80%, 스페인이 1건으로 20%을 차지하는 것으로 확인되었다.
[그림14. 체외조작 유형별 개발국 현황 (1998년~2014년) ]
바. 적응증별 임상연구 현황
❍ 적응증별 임상연구의 비율변화를 확인하기 위해 2014년까지 전 기간 동안 등록된 임상연구의 비율과, 전년도인 2013년도까지 등록된 임상연구 비율, 그리고 2014년도에 새롭게 등록된 임상연구 비율을 비교하였다. (그림 15)
기타 4%
근골격계 2% 비뇨기계
1%
피부질환 내분비계2%
2%
혈액질환 안과질환4%
4%
호흡기계 4%
암질환 7%
혈관질환 7%
면역질환 8%
소화기계 9%
정형외과질환 11%
신경계질환 17%
심장질환 18%
적응증별 임상연구 비율(전기간)
기타 4%
근골격계 1% 비뇨기계 피부질환 2%
2% 내분비계 2%
혈액질환 2%
안과질환 4%
호흡기계 3%
암질환 8%
혈관질환 면역질환 8%
7%
소화기계 10%
정형외과질환 11%
신경계질환 16%
심장질환 20%
적응증별 임상연구 비율(~2013년)
기타 6%
근골격계 2%
혈액질환 13%
안과질환 9%
호흡기계 6%
암질환 혈관질환4%
2%
면역질환 소화기계 13%
4%
정형외과질환 6%
신경계질환 24%
심장질환 11%
적응증별 임상연구 비율(2014년)
[그림15. 기간별 적응증에 따른 임상개발 현황]
Ÿ 전년도와 비교하였을 때, 2014년도 한 해 동안 새롭게 등록된 임상연구 중 가장 높은 비율을 차지한 것은 신경계질환(11건)이었으며, 면역 질환과 혈액질환(각 6건), 심장질환(5건), 안과질환(4건)이 그 뒤를 이었다.
Ÿ 이와 같은 적응증별 임상 비율 변동에 따라, 2014년까지 누적 분포에서는 전년도에 비해 심장질환, 소화기계, 혈관질환, 암의 비율이 조금씩 감소하였으며, 신경계질환, 면역질환, 혈관질환, 호흡기계질환, 혈액질환의 비율은 조금씩 증가하였다.
❍ 비율에 변화를 보인 적응증별로 증가한 경우와 감소한 경우로 나누어 전 분석 기간에 걸친 변화 양상을 살펴보았다. (그림 16)
[그림16. 전 분석 기간에 걸친 적응증별 임상시험 실시 현황]
Ÿ 현재까지 가장 많은 임상연구가 진행되어온 심장질환은 전체에서 차지하는 비율은 낮아졌으나, 해마다 일정수준의 임상연구는 꾸준히 진행되고 있는 것으로 나타났다.
Ÿ 소화기계질환은 2009년을 전후로 임상이 활발히 진행되다가 2013년을 기점으로 감소하는 추세를 보였다.
Ÿ 혈관질환은 2006년부터 2013년까지 비교적 꾸준히 임상연구가 진행되어오고 있었으나 2014년부터 감소한 것이 확인되었다.
Ÿ 암은 2006년부터 2012년까지 꾸준히 임상이 증가되다가, 소화기계질환과 같이 2012년부터 감소하는 양상을 보였다.
Ÿ 신경계질환은 2009년부터 증가하기 시작하여 2011년 이례적으로 급격히 증가하는 양상을 보인 후 2012년도부터 다시 예전 수준의 임상연구가 진행되었으며, 2014년에 다시 큰 폭으로 증가한 것으로 나타났다.
Ÿ 면역계질환은 2010년부터 본격적으로 연구가 활기를 띠기 시작하여 2013년부터 2014년에 걸쳐 현저한 증가를 보였다.
Ÿ 호흡기계질환 및 혈액질환은 2012년 이후부터 증가하는 추세를 보이고 있다.
Ÿ 심장질환계 연구는 절대적인 연구 건수는 유의한 변화없이 상대적인 비율만 감소한 것으로 보이며, 소화기계질환, 혈관질환, 암 관련 연구가 감소하였으며, 신경계질환, 면역계질환, 호흡기계질환, 혈액질환은 임상연구 건수가 증가하고 있는 것으로 확인되었다.
❍ 한국의 적응증별 임상연구 비율 변화를 확인하기 위해 2014년까지 등록된 임상연구의 비율과, 전년도인 2013년도까지 등록된 임상연구 비율, 그리고 2014년도에 새롭게 등록된 임상연구 비율을 비교하였다. (그림 17)
근골격계 5%
피부질환 8%
안과질환 5%
호흡기계 암질환 5%
8%
혈관질환 5%
면역질환 8%
소화기계 15%
정형외과질환 13%
신경계질환 23%
심장질환 5%
적응증별 임상연구 비율(전기간)
근골격계 3%
피부질환 9%
안과질환 6%
호흡기계 6%
암질환 6%
혈관질환 6%
면역질환 6%
소화기계 14%
정형외과질환 15%
신경계질환 23%
심장질환 6%
적응증별 임상연구 비율(~2013년)
근골격계 20%
암질환 20%
면역질환 20%
소화기계 20%
신경계질환 20%
적응증별 임상연구 비율(2014년)
[그림17. 기간별 적응증에 따른 한국의 임상개발 현황]
Ÿ 2013년도까지 한국은 전 세계적으로 실시되고 있는 총 15개 분석대상 적응증 중 11개 적응증에 대한 임상을 진행해오고 있었다.
Ÿ 2014년도에는 새로운 질환군에 대한 임상은 추가되지 않았으며, 기존에 연구되던 신경계질환, 소화기계질환, 면역계질환, 암, 근골격계질환의 5개 질환군에 각각 1개씩의 임상을 새로히 추가하였다.
Ÿ 2014년도에 새롭게 추가된 임상으로 인해, 이들 다섯 개 질환군에 대한 비율이 약간씩 상승한 것 이외에 전체적인 적응증별 임상연구 비율에 있어서 큰 변화는 없었다.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
혈액질환 안과질환 호흡기계 암질환 혈관질환 면역질환 소화기계 정형외과질환 신경계질환 심장질환
임상 비율 (%)
연구단계별 임상시험 비율
1상 1/2상 2상 2/3상 3상
[그림18. 질환군별 임상개발단계에 따른 분포 현황]
❍ 적응증별로 임상연구의 진행정도를 알아보기 위해 임상연구 단계별 비율을 분석하였다. (그림 18)
Ÿ 연구비중이 높은 상위 10개 질환군을 대상으로 분석한 결과, 심장질환, 소화기계질환, 면역계질환에서 후기 임상(2/3상 및 3상)의 비율이 가장 높은 것으로 나타났다.
Ÿ 그 외에 후기임상에 진입한 질환군들은 신경계질환, 정형외과질환, 혈관질환, 암, 혈액질환이었으며, 호흡기계질환과 안과질환은 아직 초기임상 단계에 있는 것으로 드러났다.
사. 국가별 적응증 개발 현황
❍ 국가별로 적응증에 따른 개발 잠재력 수준을 보기 위해, 적응증에 따른 임상개발 현황을 주요 개발 국가별로 분석하였다. (그림 19)
Ÿ 미국은 심장질환, 신경계질환을 가장 주된 적응증으로 하여, 정형외과질환, 면역계질환, 혈관질환, 암, 소화기계질환이 각각 5~10%로 비교적 고른 분포를 보이고 있으며, 거의 모든 적응증에 대한 임상연구가 진행되고 있다.
Ÿ 한국은 상대적으로 심장질환의 비율이 낮고, 신경계질환, 정형외과질환, 소화기계질환을 주된 적응증으로 하고 있으며, 분석대상 15개 질환군 중 10개 적응증에 대한 임상을 진행하고 있어, 연구의 다양성의 확보되어 있는 것으로 분석되고 있다.
Ÿ 중국은 2014년 한 해 동안 10건의 임상을 새로이 등록하고, 호흡기계질환과 혈액질환이 새로운 적응증으로 추가되었으며 면역계질환의 비율도 증가되었다.
Ÿ 스페인은 정형외과질환과 안과질환의 비율이 증가하였고, 신경계질환이 새로운 임상 적응증으로 추가되었다.
기타 4%
근골격계 1% 비뇨기계
2%
피부질환 1% 내분비계
1%
혈액질환 3%
안과질환 4%
호흡기계 3%
암질환 혈관질환10%
7%
면역질환 6%
소화기계 7%
정형외과질환 5%
신경계질환 16%
심장질환 30%
적응증별 임상연구 비율(미국)
근골격계 5%
피부질환 8%
안과질환 5%
호흡기계 5%
암질환 8%
혈관질환 5%
면역질환 8%
소화기계 15%
정형외과질환 13%
신경계질환 23%
심장질환 5%
적응증별 임상연구 비율(한국)
기타 4%
근골격계 4% 피부질환
4%
내분비계 4%
혈액질환 12%
호흡기계 면역질환 4%
24%
소화기계 12%
정형외과질환 12%
신경계질환 20%
적응증별 임상연구 비율(중국)
기타 9%
혈액질환 5%
안과질환 9%
호흡기계 5%
면역질환 소화기계 5%
29%
정형외과질환 33%
신경계질환 5%
적응증별 임상연구 비율(스페인)
[그림19. 주요 임상개발 국가별 적응증에 따른 임상개발 현황]
❍ 상업적 임상 연구에서 가장 높은 비율을 차지하고 있는 6개의 대표적인 적응증에 대하여 국가별 임상개발 잠재력을 알아보기 위해, 각 개발국이 해당 적응증 임상연구에서 차지하고 있는 비율을 분석하였다. (그림 20)
[그림20. 주요 6개 질환별 개발국에 따른 임상 현황]
Ÿ 미국은 주요 6개 질환 모두에서 주요 개발국의 위치를 확보하고 있는 것으로 나타났으며, 한국도 6개 질환군 모두에 대한 개발이 이루어지고 있는 것으로 확인되었다.
Ÿ 심장질환은 미국이 78%로 대다수를 차지하고 있으며, 독일, 이스라엘이 그 뒤를 이었고, 한국은 4%로 4번째로 높은 비중을 차지하였으며, 인도와 말레이시아도 심장질환에 대한 임상연구를 하고 있는 것으로 나타났다.
Ÿ 신경계질환에서도 미국은 46%로 가장 높은 비중을 차지하고 있었으며, 한국은 19%로 미국에 이어 두 번째로 높은 비중을 차지하였고, 중국도 11%로 상당한 비중을 보이고 있으며, 주요 질환군 중에서는 가장 많은 나라에 의해 임상연구가 진행되고 있는 점이 특징적이다.
Ÿ 정형외과질환은 미국과 스페인이 나란히 24%로 가장 많은 임상을 수행하였으며, 한국이 17%로 그 뒤를 이었고, 중국, 인도, 파나마 등의 국가들도 상당한 비중을 차지하고 있다.
Ÿ 소화기계질환은 미국이 35%로 가장 많은 임상 비율을 보였으나, 한국과 스페인이 각각 23%의 큰 비중으로 그 뒤를 따르고 있으며 중국, 인도, 타이완도 소화기계질환에 대한 임상연구에 참여하고 있는 것으로 나타났다.
Ÿ 면역계질환은 중국이 29%로 상당한 강세를 보이며 38%인 미국을 뒤따르고 있으며, 한국과 파나마가 각각 14%의 임상연구 비중을 보였다.
Ÿ 암은 미국이 65%로 독보적인 비율을 차지하고 있으며, 한국과 이스라엘이 각각 15%의 비율로 뒤따르고 있는 것으로 나타났다.
Ÿ 6대 대표 질환군을 대상으로 보았을 때, 한국은 소화기계질환에서 가장 높은 비중으로 강세를 보이고 있으며, 신경계질환, 정형외과질환, 암, 면역계질환에서 고른 비중을 보였다.
Ÿ 미국은 전 질환군에서 우위를 보이고 있는 가운데 특히 심장질환, 신경계질환, 암에 있어서는 큰 격차로 우위를 보이고 있으며, 한국이 강세를 보이는 정형외과질환과 소화기계질환에서는 상대적 점유율이 다소 낮은 것으로 확인되었다.
Ÿ 중국은 6대 질환군 중에서는 신경계질환, 정형외과질환, 소화기계질환, 면역계질환에 대한 임상을 수행하였거나 수행 중인 것으로 나타났고, 특히 면역계질환에서 강세를 보이고 있다.
Ÿ 그 밖에 스페인은 정형외과질환과 소화기계질환에서, 독일은 심장질환에서, 파나마는 면역계질환에서, 이스라엘은 암에서 각각 강세를 보이는 것으로 나타났다.
4. 고찰
동 보고서에서는 2014년 12월 31일 기준, 미국의 국립보건연구원(NIH, National Institute of Health)의 지원으로 운영되는 임상연구 등록 인터넷 사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 확인되는 정보를 토대로 하여, 임상연구들 중 줄기세포치료제를 이용하여, 기업체가 주도하거나 협력하고 있는 상업적 임상연구에 대한 국제동향을 분석하고 있다. 동 보고서에서 대상으로 하고 있는 임상연구가 제품개발 동향을 전적으로 반영한다고 볼 수는 없지만, 최소한 각 국가의 허가당국에서 정하고 있는 안전성 및 유효성이 비임상적으로 입증되어 인체에 투여가 가능한 수준으로 개발이 진행되었고, 실제 임상연구가 진행되었거나 진행 중인 치료제들을 대상으로 하였다는 측면에서, 현 시점에서의 제품개발 동향에 대한 흐름을 파악하기 위한 하나의 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.
❍ 줄기세포치료제의 국제적인 임상연구 동향
Ÿ 2014년 12월 31일 기준으로 분석한 결과, 2014년 한 해 동안 47건의 임상이 개시되었으며, 2014년까지 총 277건의 상업적 줄기세포치료제 임상연구가 전 세계적으로 진행되어오고 있다.
Ÿ 국제적으로 줄기세포치료제의 상업임상은 2011년 정점에 달한 후 다소 감소되는 양상을 보이다가 2014년에 다시 2011년 수준으로 회복한 것으로 나타났다.
Ÿ 가장 개발이 집중적으로 이루어지고 있는 주된 임상 적응증은 심장질환, 신경계질환, 정형외과질환, 소화기계질환, 면역계질환인 것으로 나타났으며, 특히 최근 몇년 동안 신경계질환, 면역계질환, 호흡기계질환, 혈액질환의 연구가 증가 추세에 있다.
Ÿ 줄기세포의 기원에 따른 분석 결과 2013년까지는 자가유래와 줄기세포치료제가 약간의 우위를 보였으나, 2014년 동종유래 줄기세포치료제 임상 비율이 급격히 높아지면서, 전체적으로 동종유래 줄기세포를 이용한 임상연구가 더 우세한 것으로 확인되었다.
Ÿ 줄기세포 종류에 따른 분석결과 전체의 70%가 중간엽줄기세포 또는 중간엽기질세포를 이용한 것이었고, 그 밖의 조혈줄기세포, 신경줄기세포, 배아유래 줄기세포 등도 전년도와 유사한 비율을 보임으로써 세포종류별로 고르게 임상연구가 진행되고 있는 것으로 드러났다.
Ÿ 줄기세포치료제의 원료 기원으로서 전통적으로 높은 비율을 차지하던 골수, 지방조직, 가동화 말초혈액 등을 이용한 임상연구 비율은 감소하는 반면 제대혈을 비롯하여 기타 다양한 기원에서 유래한 줄기세포를 활용한 임상이
증가하는 양상을 보였다.
Ÿ 현재까지 개발되고 있는 줄기세포치료제의 대부분(87%)은 분리증식을 주요 제조공정으로 이용하고 있으며, 차세대 줄기세포기반제제의 제조에 활용되는 유전자도입, 분화유도, 의료용구와의 복합제품 등의 추가적인 체외조작의 시도도 2009년 이후 지속적으로 급속히 증가되고 있는 추세에 있다.
❍ 한국의 줄기세포치료제 임상연구 동향
Ÿ 2014년 신규로 등록된 임상연구 47건 중 한국은 5건으로 11%를 차지하였으며, 전 기간에 걸친 분석 대상 총 277건의 상업적 임상연구 가운데 49%는 미국에 의해 주도되고 있으며, 한국은 39건으로 14%의 비율로 미국에 이어 세계 두 번째로 많은 임상연구를 진행하고 있는 것으로 확인되었다.
Ÿ 2014년 말까지 등록된 임상연구를 기준으로 하였을 때, 한국은 임상건수의 측면에서는 미국에 이어 세계 2위인 것으로 나타났으나, 중국이 2014년도에 새롭게 등록한 10건의 대규모 임상연구로 인하여, 피험자수를 기준으로 한 임상규모 측면에서는 미국과 중국에 이어 세계 3위로 나타났다.
Ÿ 체외 분화유도, 유전자도입을 활용한 차세대 줄기세포기반제제 개발에 있어서 한국은 전체의 각 31%, 13%를 차지하고 있는 것으로 드러나, 한국이 단순 분리증식 이외의 추가적 조작을 통한 차세대 제제 개발에 있어서도 미국에 뒤이어 2위를 차지하고 있는 것으로 확인되었다.
Ÿ 국제적인 임상 적응증 개발 분포와 비교하였을 때 한국은 다른 국가에 비해 신경계 질환, 소화기계 질환, 정형외과 질환, 면역계질환, 암에서 상대적으로 강세를 보이는 것으로 나타났다.
❍ 국가별 임상연구 특성
Ÿ 전년도 스페인과 함께 공동 3위를 차지했던 중국이 2014년 한 해 동안 미국 다음으로 가장 많은 임상연구를 등록함으로써 한국에 이어 세계 3위의 임상국가로 도약하였으며, 상대적으로 스페인은 4위로 밀려났다.
Ÿ 중국은 임상건수 면에서는 한국과 14건의 격차로 세계 3위를 차지하였으나, 임상 규모면에서는 대규모 임상연구를 다수 등록함으로써 한국을 앞질러 세계 2위의 규모로 임상연구를 진행해오고 있는 것으로 밝혀졌다.
Ÿ 지난해까지 중국은 후기 임상 없이 초기임상 수준에 그치고 있었으나, 2014년 추가된 임상을 통해 전체의 16%에 달하는 후기임상연구에 진입한 것으로 나타났다.
Ÿ 미국은 분석대상이 된 모든 질환군에서 절대 우위를 점하고 있으며, 국제적으로 임상연구가 수행되고 있는 모든 적응증에 대한 임상연구를 진행할 정도로 전반적으로 고른 적응증 분포를 보였다.
Ÿ 한국은 다른 국가에 비해 소화기계 질환, 신경계 질환, 암, 정형외과 질환에서 상대적으로 강세를 보이고 있었으며, 주요 개발 질환은 아니지만 호흡기계 질환과 안과 질환에서도 한국이 상당히 높은 비중을 차지하고 있는 것으로 확인되었다.
Ÿ 중국은 면역계질환에서 강세를 보였으며, 신경계질환, 정형외과질환, 소화기계질환에서도 상당한 비중을 차지하고 있는 것으로 드러났다.
Ÿ 스페인은 상대적으로 정형외과 질환과 소화기계 질환에서 강세를 보이고 있으며, 전반적인 적응증별 개발 분포가 이 두 질환에 많이 집중되어 있는 양상으로 나타났다.
Ÿ 그 밖에 스페인은 정형외과질환과 소화기계질환에서, 독일은 심장질환에서, 파나마는 면역계질환에서, 이스라엘은 암에서 각각 강세를 보이고 있는 것으로 분석되었다.
Ÿ 일본은 재생의료의 제도적 정비를 통해 정부주도형의 공격적 제품개발을 지원하고 있으나, 2014년도에 민간기업 주도의 상업적 임상을 새롭게 추가하지 못한 채 1건(2004년, 동종 중간엽줄기세포, 치조골 결핍증)에 머물러 아직까지 상업임상연구 부분에서 가시적 성과는 관찰되지 않고 있다.
연구의 측면에 있어서 수적 또는 양적 우위를 점하는 것이 개발의 확률이 높다는 것과 같은 의미로 해석되기는 어렵다. 국가별로 혹은 각 적응증 분야별로 현재까지 진행되어온 연구들로부터 축적된 결과를 잘 활용하여 고유한 역량을 집중하는 바에 따라 개발 성공률은 달라질 수 있을 것으로 보인다. 따라서, 동 보고서의 분석내용을 특정 분야에서 절대적인 강세 또는 우위로 해석하는 데에는 무리가 있다는 점에 주의하고, 참고자료로만 활용할 것을 권고한다.
II II II II II II II II II 미국 미국 미국 미국 미국 미국 미국 미국 미국 및 및 및 및 및 및 및 및 및 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 유럽의 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 정책 정책 정책 정책 정책 정책 정책 정책 정책 동향 동향 동향 동향 동향 동향 동향 동향 동향 II 미국 및 유럽의 관련 정책 동향
2014년 한 해 동안 미국 및 유럽에서 줄기세포치료제와 관련하여 다음의 내용으로 새롭게 등장한 정책적 이슈들을 다루었다.
가. 유럽 내 최초의 줄기세포치료제(Holoclar) 품목 허가
□ 제품의 일반적 특성 및 허가 시 검토자료
□ 허가 조건
나. 줄기세포치료제 관련 FDA의 규정적 견해
□ 최소한의 조작에 관한 지침(안)
□ 동일 시술 내 적용에 관한 지침(안)
□ 지방조직을 이용한 치료에 관한 지침(안)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 유럽 유럽 유럽 유럽 유럽 유럽 유럽 유럽 유럽 내 내 내 내 내 내 내 내 내 최초의 최초의 최초의 최초의 최초의 최초의 최초의 최초의 최초의 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제(Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) (Holoclar) 품목 품목 품목 품목 품목 품목 품목 품목 품목 허가 허가 허가 허가 허가 허가 허가 허가 허가 1 유럽 내 최초의 줄기세포치료제(Holoclar) 품목 허가
❍ 유럽의약품청(EMA, European Medicines Agency)은 2008년 11월 7일 Chiesi Farmaceutici S.P.A. (Italy)사의 Holoclar(줄기세포를 포함하는 체외증식 인간 자가유래 각막상피)를 안구 화상에 의한 각막 윤부 줄기세포 결핍증(LSCD)에 따른 각막손상 치료라는 적응증에 대해 희귀의약품에 해당함을 공식적으로 지정한 바 있다.
※ 각막 윤부 줄기세포 결핍증(LSCD, Limbal stem cell deficiency): 실명으로 이어지는 각막질환의 일종으로, 각막과 공막사이의 윤부(Limbus)에 존재하는 줄기세포의 감소나 손상(사고)으로 인하여 발생하는 희귀 질환
❍ 의약품 위원회(CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use)는 2014년 12월 19일 조건부 시판허가 승인을 검토결과로 확정지었다.
❍ 희귀의약품위원회(COMP, Committee for Orphan Medicinal Products)에서는 2008년 내려졌던 희귀의약품 지정에 대해 시판허가 승인시점에서 희귀의약품 지정요건에 부합되는지를 재검토하였고, 2015년 1월 7~9일 회의를 통해 희귀의약품에 해당함을 공식 확인하였다.
❍ 2015년 2월 17일자로 품목번호 EMEA/H/C/002450으로 유럽연합 내 시판허가를 조건부로 최종 승인하였다.
❍ 동 보고서에서는 Holoclar의 특성과 EMA의 검토요약자료를 분석하고, 조건부 승인에 수반된 조건을 살펴보고자 한다.
□
제품의 일반적 특성 및 허가 시 검토자료1. 제품명
❍ Holoclar 79,000 - 316,000 cells/㎠ 살아있는 조직 상당물(living tissue equivalent)
[그림21. Holoclar 제품 사진]
2. 제품의 일반적 특성
❍ 줄기세포를 포함하는 체외증식 인간 자가유래 각막상피세포
❍ Holoclar는 300,000~1,200,00개의 인간 자가유래 각막상피세포(79,000~316,000 cells/㎠)가 존재하는 투명한 원형 시트로 이루어져 있다.
❍ 제품 중에는 평균 3.5% (0.4~10%)의 각막 윤부 줄기세포(limbal stem cells)와 줄기세포에서 유래하여 일시 증식 및 완전히 분화된 세포들이 포함되어 있고, 직경 2.2 ㎝ 피브린 지지층에 부착되어 있으며, 이송 배지에 보존되어 있다.
3. 적응증
❍ 물리적 또는 화학적인 눈 화상으로 인하여, 단측 또는 양측에 중등도 내지는 중증의 윤부 줄기세포 결핍이 발생한 성인 환자 치료.
[그림22. 사람의 안구 구조]
❍ 최소 1 - 2 ㎟의 손상되지 않은 윤부의 채취가 요구된다.
❍ 비손상 윤부 채취
Ÿ 국소마취상태에서 실시되며, 등장 식염수로 안구 표면을 세척한 후 각막으로부터 필요한 시료를 채취하기 위해 윤부로 부터 결막을 분리한다.
Ÿ 제조에 필요한 조직 채취를 위해 2X2 ㎜의 크기로 절개를 실시하고, 채취된 조직은 이송 배지를 함유하고 있는 멸균 시험관에 넣어서 24시간 이내에 제조자가 수령할 수 있도록 한다.
4. 작용기전
❍ 물리적 또는 화학적 눈 화상으로 인하여 윤부가 손상된 환자에게서, 각막 표피와 손실된 윤부 줄기세포를 대체(replacement)하는 것이 작용기전이다.
❍ 각막 수복 과정 중, 투여된 줄기세포는 부분적 증식, 분화와 이동을 통해
지속적으로 각막 표피를 재생할 수 있도록 줄기세포의 저장고를 역할을 하면서, 각막 표피가 재생되도록 하는 것을 목적으로 한다.
❍ 통상적인 약력학 연구는 실시되지 않았다.
5. 약동학적 특성
❍ 이 제품은 국소적용 제품이다.
❍ 제품이 가진 특성과 임상적 적응증을 바탕으로 볼 때, 통상적인 흡수·분포·대사·배설에 관한 약동학 연구는 적용이 불가하다.
❍ 제품을 투여받은 후 각막이식을 받은 환자로부터 채취한 각막을 면역화학적으로 분석하였을 때, 이식된 줄기세포는 정상적인 층화된 각막 표피층을 확립하고 있었고, 세포이동이나 안구의 기저 구조로의 침윤은 발생하지 않았다.
6. 비임상 안전성
❍ 비임상 안전성 자료는 자가유래 인간 세포 배양물을 이용한 종양원성을 시험관 연구로 실시한 것이 전부이다.
❍ 이 시험 내에서 세포의 염색체 핵형분석(karyotyping), soft agar내에서 세포 증식, 성장인자 의존적 세포 생장에 대한 분석이 이루어졌다.
❍ 동 시험 결과 종양원성의 잠재력과 관련된 부착-비의존성 성장(anchorage -independent growth)의 증거는 없었다.
❍ 자가유래 제품으로서 제품이 가진 특성과 임상적 적응증을 바탕으로 볼 때, 비임상 안전성 시험으로 통상적인 생식발생독성 연구 실시는 타당성이 없다고 간주된다.
7. 임상적 안전성과 유효성
❍ 연구 설계: 106명의 환자가 등록된 일련의 증례를 대상으로 하는 다기관, 비대조, 후향적 코호트 연구 (HLSTM01 연구)
❍ 주요 선정기준
Ÿ 중등도 내지 중증의 LSCD 환자
Ÿ 중등도 내지 중증의 LSCD 정의: 표재성 신생 혈관으로 판단할 때 각막 표면의 최소 2 사분면 이상이 침범된 경우
❍ 피험자 분포
Ÿ 인구학적 정보: 13-79세(평균 46.8세)로 106명 중 일차 유효성 평가가 가능한 환자는 총 104명
Ÿ 제품 투여 시점에서, 손상 이 후 평균 경과시간은 18년(중간값 10년)
Ÿ 피험자의 99%는 각막 혼탁 상태이었으며, 90%는 중증도의 시각장애(Snellen chart에서 1/10 미만)를 가지고 있었다.
❍ 일차 평가변수
Ÿ 성공적 결과를 보이는 피험자 비율
Ÿ 성공의 정의: 중재술을 실시한 후 12개월 시점에서 유의한 혈관신생 재발(각막 중심부에 혈관신생이 없으면서, 전체의 1 사분면 이하)이 없으면서, 각막 표피가 안정적으로 존재(표피에 결손이 존재하지 않음)
Ÿ 평가결과에 대한 민감도 분석: 한 명의 평가자가 맹검 상태에서 시술 전과 후에 촬영된 환자의 안구 사진을 가지고 표재성 신생혈관 발생정도를 평가하였다.
Ÿ 평가결과: 75명의 피험자(72.1%)에서 결과가 성공인 것으로 보고되었다.
◦ 이차 평가변수
Ÿ 증상(통증, 작열감 또는 눈부심)이 있는 환자의 비율이 시술 전에 비해 시술 1년 경과 후 유의하게 감소하였다. (최소 1가지 이상의 증상을 가지고 있는 환자가 시술 전에는 40명(38.5%)이던 것이 시술 1년 경과 후 12명(11.5%)) Ÿ 51명(49.0%)의 환자가 Snellen chart 상에서 최소한 하나의 완전한 선(또는
중증의 상태인 경우에는 하나의 항목)을 볼 수 있을 정도로 시력이 개선되었다.
Ÿ 각막 기질에 반흔이 존재하는 환자군(81명 중 36명, 44.4%)에 비해 반흔이 존재하지 않은 환자군(18명 중 15명, 83.3%)에서 시력이 개선된 환자의 비율이 더 높았다.
Ÿ 시력표 상의 해상도 최소각 로그값(LogMAR, logarithm of the Minimum Angle of Resolution)으로 시력을 범주형 변수로 전환하였을 때, 47%(결측값이 없는 환자 85명 중 40명)의 피험자가 3 Snellen 선 상당(Snellen line equivalents) 이상의 향상을 보였다.
Ÿ 제품의 투여를 받은 후 57명의 피험자가 각막이식을 받았으며, 각막이식술을 받은 후 1년 경과한 시점에서 성공률(유의한 혈관신생 재발이 없으면서 각막 표피가 안정적으로 존재)은 42.1%(24명)이었다.
❍ 고령 환자군
Ÿ HLSTM01 연구에서는 총 7명(전체의 6.7%)의 65세 이상 피험자가 등록되었으며, HLSTM02 연구에서는 7명(24.1%)이 추가로 등록되었다.
Ÿ 피험자 수가 제한적이기는 하지만, 두 건의 연구를 통해 얻어진 성공률은 약 70%에 달했다.
Ÿ 보고된 고령 피험자군의 성공률로 본 유효성은 전체 피험자군에서 관찰된 성공률과 유사한 수준이었다.
❍ 소아 환자군
Ÿ 유럽의약품청(EMA)은 안구 화상으로 인한 각막 윤부 줄기세포 결핍증 치료의 적응증에 대하여 소아환자로 이루어진 하나 이상의 세부 피험자군에 대한 연구결과를 제출할 것을 시판허가 조건 중 하나로 제시하였다.
□ 허가 조건
1. 공급 및 사용과 관련된 조건 또는 제한사항
❍ 자가이식용으로만 사용할 수 있다.
❍ 적절한 훈련을 거쳐 인증된 외과의에 의해서만 투여될 수 있고, 병원내에서만 사용 가능하다.
2. 정기적 안전성 업데이트 보고
❍ 시판 승인을 받은 지 6개월 이내에 정기적 안전성 업데이트를 보고해야 한다.
❍ 이후에는 Directive 2001/83/EC의 107c(7)항에 따라 EURD(Eunion reference dates) 리스트에서 정하는 바대로 정기적 안정성 업데이트를 보고하도록 한다.
3. 제품의 안전하고 유효한 사용을 위한 조건 또는 제한사항 1) 위험도 관리계획(RMP, Risk management plan)
❍ 허가 신청 서류에 제출된 위험도 관리계획에 따라 투여를 실시하고 부작용 모니터링 활동을 실시하도록 한다.
❍ 다음의 경우에는 변경 위험도 관리계획이 제출되어야 한다.
Ÿ EMA의 요구가 있는 경우
Ÿ 중요한 (부작용 모니터링 또는 위험도 최소화) 위험도 관리 시스템이 변경될
때마다
2) 기타 위험도 최소화 방안들
❍ 다음의 사항이 포함되어 있는, 제품의 적절한 사용과 관련된 의료전문가 훈련을 위한 교육자료 작성
Ÿ 환자 선별
Ÿ 환자의 이력추적 및 식별코드(identifier) 사용 Ÿ 채취, 이식 및 이식후 치료 관리
Ÿ Benzalkonium chloride를 함유한 안약 사용 금기 Ÿ 녹내장과 안검염(blepharitis) 발생 위험
Ÿ Registry 등록을 독려할 것 Ÿ 의심되는 부작용의 보고
❍ 교육 자료는 교육 매뉴얼과 훈련 프로그램 모두에 포함되어 있어야 하며, 훈련 프로그램에는 제공된 훈련 내용에 대한 시술의의 이해도에 대한 검증도 실시해야 한다.
❍ 다음의 사항이 포함되어 있는, 환자 및 간호자를 위한 교육 자료 작성 Ÿ Benzalkonium chloride를 함유한 안약 사용 금기
Ÿ 이식 후 항생제와 코르티코스테로이드를 이용한 치료의 부작용 Ÿ 환자 registry에 대한 정보 안내
Ÿ 의심되는 부작용의 보고
3) 조건부 허가 승인을 위해 시판 후 이행되어야 하는 추가적 의무사항들
❍ 2020년 12월까지 다음 임상에 대한 임상연구 결과보고서 제출
Ÿ 안구 화상으로 인한 각막 윤부 줄기세포 결핍증 환자를 대상으로 각막 표피의 보존을 목적으로 하는 자가유래 배양 윤부 줄기세포 이식의 안전성과 유효성을 평가하기 위한, 다국가, 다기관, 전향적, 비맹검, 비대조 중재요법 연구(HLSTM03)
Ÿ 영문 시험명: Multinational, multicentre, prospective, open-label, uncontrolled interventional study (HLSTM03) to assess the efficacy and safety of autologous cultivated limbal stem cells grafting for restoration of corneal epithelium in patients with limbal stem cell deficiency due to ocular burns
2 2 2 2 2 2 2 2 2 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 줄기세포치료제 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 관련 FDA FDA FDA FDA FDA FDA FDA FDA FDA의 의 의 의 의 의 의 의 의 규정적 규정적 규정적 규정적 규정적 규정적 규정적 규정적 규정적 견해 견해 견해 견해 견해 견해 견해 견해 견해 2 줄기세포치료제 관련 FDA의 규정적 견해
❍ 미국은 PHS Act 361 규정을 통해, 인체 적용을 목적으로 하지만 의약품으로서 품목 허가대상에 해당되지 않는 세포/조직 및 세포/조직 제품(이하 HCT/P)에 대한 법적근거를 두고, 21 CFR 1271.10(a) 항을 통해 다음과 같은 자세한 요건을 규정하고 있다. (네 가지 항목을 모두 충족해야 함))
1) 최소한의 조작만을 가한 것
2) 표시사항, 광고, 또는 제조자가 의도하는 기타 적응증으로 보았을 때 동종적 사용만을 목적으로 하는 것
3) 해당 세포 또는 조직을 다른 물질과 혼화하지 않아야 함. (예외: 해당 세포 및 조직에 대하여 새로운 임상적 안전성 문제를 야기하지 않는 물, 정질(crystalloids), 또는 멸균/보존/보관제는 제외))
4) 다음 항목들 중 하나
- 세포/조직 및 세포/조직제품은 전신작용이 없어야 하며, 주기능과 관련하여 살아있는 세포의 대사활성에 의존하지 않아야 함.
- 세포/조직 및 세포/조직제품이 전신작용이 있거나, 주기능과 관련하여 살아있는 세포의 대사활성에 의존하는 경우, 다음 중 하나에 해당해야 함;
a) 자가요법이거나,
b) 1차 또는 2차 혈연관계 간의 동종요법이거나, c) 생식을 목적으로 하는 경우
❍ 이 규정에 해당여부에 따라 규정적 적용의 정도가 크게 달라지므로, 산업계 및 관련분야 종사자들에게 있어서 경우에 따른 해석이 큰 의미를 가지게 된다.
❍ 이와 관련된 질문들을 종합하여, 2014년 12월 미국 FDA에서는 다음의 세 가지의 지침(안)을 발표하고 현재 의견을 조회 중에 있다.
Ÿ 인간 세포/조직 및 세포/조직 제품의 최소조작에 관한 지침(안) (Minimal Manipulation of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products - Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
Ÿ 21 CFR 1271.15(b)에 따른 동일시술과정의 예외: 예외 범위에 관한 문답해설(안) (Same Surgical Procedure Exception under 21 CFR 1271.15(b):
Questions and Answers Regarding the Scope of the Exception)
Ÿ 지방조직 유래 인간 세포/조직 및 세포/조직 제품의 규정적 고려사항(안) (Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) from Adipose Tissue: Regulatory Considerations)
❍ 동 보고서에서는 이들 세 가지 지침(안)을 분석함으로써, 현재 줄기세포치료가 가지고 있는 시술과 제품의 경계에 있어 논란이 되고 있는 몇 가지 사안들에 대해 FDA가 현재 가지고 있는 규정적 입장에 대한 정보를 제공하고자 한다.
❍ 또한, 다음에 기술된 지침의 내용은 해당 지침의 이해를 돕고자 주요 내용만을 발췌하여 기술하였다. 원문은 미 FDA 홈페이지(http://www.fda.gov)를 참고하기 바란다.
□ 최소한의 조작에 관한 지침(안)
[일반적 개념 (1~3)]
1. 최소한의 조작에 대한 규정적 정의
❍ 21 CFR 1271.3(f)항에서 다음과 같이 정의하고 있다.
1) 구조적인 조직(structural tissue)의 경우: 재건, 수복, 대체를 위한 조직의 용도와 관련된 본연의 성질을 변화시키지 않는 조작
2) 세포 또는 비구조적인 조직(nonstructural tissue)의 경우: 세포 및 조직의 관련 특성을 변화시키지 않는 조작
2. 구조적인 조직과 세포/비구조적인 조직의 구분
❍ HCT/P가 공여자 내에서 가지고 있는 주요 기능에 따라 결정된다.
❍ 구조적인 조직
Ÿ 물리적으로 지지하는 역할을 하거나, 방어작용을 하거나, 통하게 하거나, 연결 하거나, 감싸거나 완충역할을 하는 조직을 통상적으로 구조적인 조직으로 간주한다.
Ÿ 구조적인 조직은 물리적 구성 요소들과 세포로 이루어져 있으며, 이 세포들도 구조적인 조직의 일부로서 최소한의 조작 여부를 결정하는 데에 고려된다.
❍ 세포 및 비구조적인 조직
Ÿ 조혈, 면역, 내분비기능과 같이 신체 내에서 주로 대사 또는 다른 생화학적 역할을 담당한다.
3. HCT/P의 가공
❍ 정의: 채취, 공여자 선별, 공여자 검사, 보관, 표시사항 기재, 포장, 유통 이외에 HCT/P에 가해지는 모든 활동
❍ 일반적으로 자르기, 분쇄, 성형, 배양, 효소를 이용한 분해, 세포 제거공정 등이 포함된다.
4. 최소한의 조작 여부를 결정하기 위해 고려대상이 되는 가공
❍ HCT/P에 가해지는 모든 가공을 고려해야 한다.
[구조적인 조직 (5~10)]
5. 구조적인 조직으로 간주되는 조직의 종류
❍ 규정적 정의: 물리적으로 지지하는 역할을 하거나, 방어 작용을 하거나, 통하게 하거나, 연결 하거나, 감싸거나 완충역할을 하는 조직
❍ 구조적인 조직의 예
Ÿ 뼈: 몸을 지지하고, 뇌와 같은 내장기관을 보호한다.
Ÿ 피부: 수분을 함유하기 위한 장벽의 역할을 하며, 감염 및 외부 환경으로부터 보호하는 역할을 한다.
Ÿ 양막: 감싸는 역할을 한다.
Ÿ 혈관: 혈액이 통하도록 한다.
Ÿ 지방조직: 충전 및 충격에 대한 완충의 역할을 하고, 지방을 저장한다.
Ÿ 관절 연골: 마찰을 줄이고 충격흡수 작용을 한다.
Ÿ 비관절 연골: 구조적 지지체 역할을 하며 충격을 흡수한다.
Ÿ 힘줄 또는 인대: 골격계를 연결하는 요소로 움직임을 돕는다.
6. 구조적인 조직의 경우 최소한의 조작 결정 기준
❍ 구조적인 조직으로서 재건, 수복, 대체를 위한 조직의 용도와 관련된 본연의 특성을 해당 가공이 변형시키는지 여부를 고려해야 한다.
7. 구조적인 조직의 본연의 특성
❍ 구조적인 조직의 최소한 조작을 결정하기 위해서는 다음의 두 가지 사항을 고려해보아야 한다.
Ÿ 구조적인 조직 “본연의(original)” 특성: 해당 조직이 공여자 내에서 가지고 있었던 특성
Ÿ “관련성이 있는(relevant)” 특성: 재건, 수복, 대체를 위한 조직의 용도와 관련이 있는 유의미한 특성 (예: 강도, 유연성, 완충력, 포위능, 압축성, 마찰과 부러짐에 대한 반응)
❍ 구조적인 조직은 세포외 기질(extracellular matrix)과 세포적 요소를 모두 포함하고 있으며, 구조적인 조직으로서 재건, 수복, 대체를 위한 조직의 용도와 관련된 본연의 특성을 변형시키는 가공은 최소한의 조작의 범위를 넘어서는 것으로 간주된다.
