Synthesis of Mannich Base of Benzoxazolin-2-thione and Alkyl Ester of PAS and Their Antimicrobial Activities

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 18, 243-248 (1974)

Benzoxazolin-2-thione

과

의

과의

줌

찰 및 에

룹한

mmm

(Received December 4, 1974)

W o n K e u n C h u n g , S an g H u n C h u n g , P il K e u n C h u n g * , W o n Y u n g Y o o n * * and N a m Bok Lee**: Syntheses o f M a n n ic h Base of B enzoxazolin- 2-thione

a n d A lk y l Ester of P A S a n d T h e ir A n tim ic ro b ia l A ctivities.

A b s tra c t—Nine benzoxazoIin-2-thione derivatives were synthesized as the potential antimicrobial substances. These compounds were tested for the antimicrobial activities using Staphylococcus aureus and Escherichia coli by way of tube dilution method. The three compounds of I, II and V II inhibited the growth of S. aureus at the concentration of and III,V I, V III and IX exhibited considerable antimicrobial activities against S. aureus at the concentration of 10/ig/ml. As to the growth of E . Coli, V II V II and V III inhibited at the concentration of 1/ig/mL II,III and IV exhibited considerable antimicrobial activities against E . coli at the concentration of 10//g/ml.

Benzoxazole ^ f t슴 〶(Scheme I) 은 in ^{에서 콩한 을 하는 것으로 널}

리 알려져 있다. Benzoxazolinone(I) 볼® 는 및 을 나타내는 것으로 렇 되 어 었으며, benzothiazolin-2-thione(II) 과 2-alkylmercaptobenzothiazoIe3?IJ：텔는 및 K S f누 아 을 뿔?I한다고 되고 있다. 또한 benzoxazolin

-2-thioneciii) i f 떨®는 모"-^\ 및 si

탓s 밝 이 .켰®되고 있다.

한편 ^-aminosalicylic acid (PAS) 는 1941년 Lehmann미에 외하여 블 ;슘 했 혜 로 처음 뿔 된 이 래 오■놀: 날에도 또는 INAH 및 streptomycin과 하ffl하여 -셋 로 눈*

되고 있다. 그러 나 PAS 는 봤 복 용 으 로 H 한 황a , nmmm 및 l i i 처에서 s a 히 되고 되며 많은 g 이 p r o te in과 | g숭 하 므 로 서 그 ；늘행클이 fpffl해 에 웨* 하

From the College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Korea.

* Graduate School, Sung-Kyun Kwan University.

** II Dong Pharm aceutical Co. Ltd.

기 어려울 뿐만 아니라 ^ 될 6상으로 유사한 ^-aminobenzoic acid와 경쟁적인 antagonist없•래 로서 f능회하므로 * 1 ：을 복용해야 한다는 을 지니고 었다, 이와같은 PAS의 을 «

^ 하 고 자 여 러 좋들에 f t 하여 PAS 의 새 로운 의 숨 과 누ffl 에 M 한 가 훨 되 어 왔다.

Hedgecock23> 와 Hirt2장> 는 o-hydroxy 및 ^-amino group을 월하면 K 텔 f 트ffl 이 된 다고 후g콤하였고 Bretschneider2^*둥은 RAS의 benzene ring외 3, 5 및 6위 치에 ffiife이 일어 나 면 을 상실한다고 IR스초하였다. 그러나 Fujikawa26별 은 PAS외 alkyl ester룔 alkyl 및 aromatic thioureido linkage를 시켰을때 in 에서 RAS에 감수성 인

은 m 황 PAS외 B t t l S 에 » 하여도 후 * 한 롱가 있용을 하고 있고 또한 기 는 RAS의 alkyl ester 와 aromatic carbonyl thioureido linkage 및 heterocyclic carbonyl thioureido linkage를 fe 슘시키 면 in t；27ro에서 RAS 에 한 폭가

있움을 IS품하였다. 그리고 Kakemi좋2®^은 PAS외 alkyl ester는 alkyl group의 탄소 봤가 증가할 수록 분매 계 수가 중가되며 IS SiW 으로 S 했텔의 lipoidlg을 흡용하게 a s 하므로서

in 에서 을 나타낸다고 IK S 하였다.

붉출활은 을 하는 benzoxazolin-2-thione과 PAS 및 RAS의 alkyl ester를 M a n n ic h S li에 따라 측함하므로서 보다 된 J t 텔fFffl을 갖는 을 슴;^하고자 에 클두하여 9 S 의 세로운 Mannich base를 Scheme 1외 과같이 *6'；® 한 찰 Staphyloccocus

와 Escherichia o >//에 p f한 텔 :^ 을 월 f J 한 짧:록 떻 한 을 얻었으므로 이

에 하고자 한다.

A — 특 H ( ^ V - f A — ^

I I I 111

C h a r t 1— Benzoxazole derivatives.

^ O H

A — NH EtOH l ^ ' l l — N C H . N H - < 3 ) - C 0 0 R

\ / ^ y \ + H C H O + H . , N - < ) - C O O R ---* \ / \ \ ~

^ 0 ^ S heat ^ 0 ^ ^ S

R; H or Alkyl group

Schem e 1— Course of the syntheses of 3-(3^-hydroxy-4^-alkoxycarbonylphenyl) aminomethylbenzo- xazolin-2-thiones.

S -털 및 불 롱

3-(N^-³^-hydroxy-⁴^-alkoxycarbonyl) atninometliylbeiizoxazolin-²-tliiones^의*씀벌---

244 M 쏟 ： Benzoxa2olin-2-thione과 P A S 외 A lk y l E ste r과외 M annich Base슴 Vol. 18, No. 4

December, 1974 m m ^ m

Benzoxazolin-2-thione 1 .51g(0. 01 m ole) 과 P A S 또 는 P A S 의 alk yl ester(0. 01 m ole) 을 20 m l 의 E tO H 에 텔 ® 또 는 i병 ® 시 킨 다 움 ；7 에서 시 키 면서 37% form aldehyde7jC i§f빨 2m l를 Jtl하 고 5상 Ptg S 켰 시 킨 다 용 에서 一* « S r H 하 였 다 . ■에 토 겠 된 침 전 을 J i l i i 하여 acetone으 로 하여 T able I 에 된 9 # 을 ■금 ® 하 였 다 .

* 에 서 얻 은 슴 켰 f e S의 융 W ^ 롱 (T able I )는 뒷 볼 이 며 I R 융 W g 용

는 I 의 경 우 , 3700~ 2200(broad, N H , O H , C O O H ) , 1 6 1 5 ( C = 0 ) , 1590,

1 5 4 0 ( C 6 H 4 ) , •슬 # ; S U V 와 I X 는 1；!유? ^cm-i 33 20(N H , O H ) , 1 6 2 5 ( C = 0 ) , 1590, 1540( C6H4) , 1475, 1385(CH2, C H3) , 1240, 1150 (ester lin k a g e )에 서 흡 수 대 를 ES체 할 수 있 었 으 며 i R r S "

융 ? I쳐 에 서 O H와 C = O P f f l 에 7 j< *블 슴 을 하 고 있 다 고 © 1 4된 다 .

Table I —3-(N^-3^-hydroxy-4^-alkoxycabronylphenyl) aminomethylbenzoxazoIin-2-thiones.

NCH2NH-

" 스 o / ' v

/OH -COO R

Tipd. No. R Mp Appearance* Yield Molecular

i% ) formula Calcd. Found

C N C N

I H 263(dec.) Yellowish plate 37.4 C15H12N2O4S 57.69 8.97 58.17 8.87 II CHs 197-199 Gray plate 81.1 C16H14N2O4S 58.89 8.58 58.40 8.40 III _C2H5 190-191 Gray plate 70.2 C17H16N2O4S 59.99 8.23 59.40 8.20 IV CsHtW 183-185 Gray plate 51.8 C18H18N2O4S 61.01 7.90 60.44 7.75 V CsHtO'jo) 194-195 White plate 36.6 C18H18N2O4S 61.01 7.90 60.75 8.09

VI C4H9W 183-184 Gray plate 75.8 C19H20N2O4S 61.94 7.60 61.69 7. 79

VII C4H9OV0) 193-194 Gray plate 54.6 C19H20N2O4S 61,94 7.60 61.84 7.76 VIII C 5H 11W 177-179 Gray plate 80.1 C20H22N2O4S 62.81 7.14 62.24 7.24 IX CsHiiCiVo) 184-185 Gray plate 78.1 C20H22N2O4S 61.81 7.14 62.45 7.21

* Crystals were recrystalized in Me^CO.

tKmti urn

T able 1 에 * / 1 극된 숨 ^ t / B 9 S 에 확 한 속l i 을 P A S 를 로 하여 눈 j g 29) 에 따 라 K ；렬 하 였 다 .

현 ±tb N u trie n t broth m edium .

SC블 ® 해 --- Staphylococcus aureus 및 Escherichia coli.

의 I S l i 을 25m g을 N ,N - dim ethylform am ide 25m l에 하여 N,N-dim e- th y l form am ide로 하여 1ml 수에 l,000jug, lOOjUg, 10j«g이 충 휴 되 도 록 헬 하 였

다 .

l i l 훈 P A S 25m g을 25m l외 N , N -dim ethylform am ide에 시 킨 다 움 N , N-di- m ethylform am ide로 투함획하여 류 Im li수i에 P A S 1,000사g, 100/^g, 10/칠이 숨 휴 되 도 록

246 iP 름 ： BenzoxazoIin-2-thione과 PAS의 Alkyl Estere과의 Mannich B a se & ^ Vol, 18. No.

하 였 다 .

1쭉황'®'을 n u trien t broth m edium 4. 5 m l수에서 48B#Pb1 J출 ® 한 텔 ® 을 하 였 다 - u m m 에 « 한 t?tiS IS 떨 —— « 늦 « 과 을 은 온 i t 몇 SU로 0 .5 m l 씩 에 f t 하 고 여기에 _h I2 n utrien t broth m edium 4 .5 m l썩 을 하여 잘 ® •출 한 찰 ® ® 4 m m 외 Q 술 ;IF를 하여 을 3IH s a 하여 incubator(37° ) 에서 2 0rs1 하 고 SU쏟 로 현 별 및

범 만 으 로 한 하 였 다 .

~ ••&많 t ; H 및 에 ^ 한 흡 의 * 월룰 관찰하여 하였다•

그 ^ 용 는 Table I I 와 같다.

Table I I ——Antimicrobial test of synthesized compounds against Staphylococcus aurctis and Escherichia coli by tube dilution method.

Microorganisms Compd. No.

I II III IV V VI VII V III

IX PAS Solvent

5. aureus E. coli

100/ig/ml 10/ig/ml 100 새 / ml 10 서 g/ml Ipg/ml +

+ + + + + + + + +

+ + + +

+ +

+

+ +

+

+ + + + + + + +

+

+ + +

+ +

+ , absence of growth; presence of growth.

# m

1) Benzoxazolin-2-thione외 슴 ^ 은 V an A lla n 3®녀 에 따 라 하 였 다 . A lk y l p- am inosalicylate의 켰 은 D ra in 2타 및 K ak e m i2®^ 에 따 라 하 였 다 . i® fi( 9 (T < ) 에 서 는 P A S 의 l i J i ^ 황 이 일 어 나 w-aminophen이 이 될 수 있 으 므 로 S 벌 fflffi는 85° l^TF외 f i f f i 를 측 함 이 하 다 (Scheme 2).

2) 에 있어서 찮 ?K I 뤄 ®는 쁘 f f iA S z K 또 는 를 {렸ffl 함이 뿔 ® 6^ 이 나 K .을 에 서 는 를 고 려 하 여 N ,N - dim ethylform am ide를 하 였 다 . ^ 과 병 ;® 를 • 하 였 을 때 N ,N - dim ethylform am ide는 1 0 % ( V / V ) 로서 쭉 ^ 을 t 흐fi"한

텔외 황 # 에 아 무 런 을 주지 않 았 다 .

3) m m . S, 에 하 여 는 f t 루 # 텔 와 K ftT F fflr a 외 관계 를 gg체 하 기

Decem ber, 1974 떤 부 솔 m ²⁴⁷

어 려 우나 표' co/f 에 S ■하여 는 alkyl group외 탄소 f t 가 1글；&[1 할 수록 텔 도 되 는 것으로 ® 흉되었 다.

,NH + CS2 / / \ /

I II

\ / \

0 H

KOH EtOH heast

N

1 II 11

CH3^COOH

SK

- N

II i! <-

\ / \ q / \ s h

Course of the synthesis of benzoxa2^olin-2^-thione.

/OH /OH

/=\ C-H2SO4 \

N - 1 ^ - C O O H + R O H — —— - H N - C > - C 0 heat

Course of the syntheses of alkyl esters of PAS.

Schem e 2

NH

I 11 I

i^{땀 In}

1) 3-(3^-Hydroxy-4^-alkoxy carbonylphenyl) aminomcthylbenzoxazolin-2-thione평웰IS 9# 을 슴j®하였다.

2) 로 되고 있는 ^-aminosalicylic acidCPAS) 륨 로 하여 탈 에 f t 하여 K ® ；차 을 별f?한fe롱 S. 체m a 에 f f 라여 3-(3니iydroxy-4Miydroxy carbonyIphenyl)aminomethylbenzoxazolin-2-thione, 3^-(3^{^-hydroxy-}4^-methoxycarbonyIph- enyl) aminomethylbenzoxazolin-2-thione^ 3^-(3^{^-hydrox-}4^-uo-butoxycarbonylphenyl) aminomethylbenzoxazolin-2-thione-g： 에 서, 3- (3^{^-hydroxy~}4^-ethoxycarbonyl phenyl) aminomethylbenzoxazolin-2-thione, 3-(3^-hydroxy-4^-?^-propoxycarbonylphenyl) aminomethyl benzoxazolin-2-thione, 3-(3^-hydroxy-4^-«-amoxycarbonylphenyl) aminome- thylbenzoxazolin-2-thione^ 3-(3^-hydroxy-4^-zVo-amoxycarbonyIphenyI) aminomethyl ben- zoxazolin-2-thione은 PAS와 같은 10채 / ml 에서 벌외 i f 텔울 ffilh하며, E, coli^] ^{f 남하}

여 는 3-(3^-hydroxy-4^-/^o-butoxycarbonylphenyl)aminomethylbenzoxazolin-2-thione, 3-(3^- hydroxy-4^-«'amoxycarbonyIphenyl)aminomethyIbenzoxazolin-2-thione^ 3-(3^-hydroxy-4^

-wo-amoxycarbonyIphenyl)aminomethylbenzoxazolin-2-thione-g- l^g/m l i출®에 서, 3-(3^- hydroxy-4^-methoxycarbonylphenyI)aminomethylbenzoxazoIin-2-thione, 3-(3^-hydroxy -4^{^-}

ethoxycarbonylphenyl)aminomethylbenzoxa^^ RAS와 같은 에서

« 외 « « 을 ffiih함을 Sgftl하였다.

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^ 를 활 f f 함에 있어 S 쓸 를 융 * 하 여 주신 ■털텔: ^ 부 1갖 후 i s e 황 j찾님과 ^ 홈»

^ 및 확 을 도 와 주신 서 울 ::*:루 1?농 했 루 *K획 에 게 i f « 를 풍 한 다 .

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