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서 론
오늘날 직장암으로 근치적 절제술을 시행할 때 괄약근을 보존할 수 있는 경우가 많아졌다. 그러나 이 술식은 항문직 장의 기능이 만족스럽게 유지되어야만 수용될 수 있다. 저 위전방절제술 후 환자의 20∼25%는 잦은 배변, 배변 긴박 감, 소량의 변 흘림, 변 성질 감별 곤란 등의 변 자제력 손상 을 심각히 호소한다.(1,2) 이러한 손상의 기전에는 직장 용 적 감소, 내괄약근 긴장도 감소, 직장항문 억제반사 소실 등 다양한 요인이 작용하는 것으로 생각하고 있으며, 약 6개월 후에는 대개 증상이 현저히 호전된다. 섬유질 식이 및 팽창 제, 괄약근 운동 등이 항문직장 기능 개선에 도움이 되나 이런 조처에도 만족스런 호전이 없는 환자들은 조속히 증 상이 완화되길 바란다.
지사제인 loperamide는 만성 설사에 동반된 변실금 증상 개선 효과가 있으나 고형 변실금 때에도 효과가 있는지는 명확히 밝혀져 있지 않다. 고양이나 주머니쥐(opossum)를 사용한 동물실험에서는 loperamide가 내괄약근 긴장도를 증 가시켰다고 한다.(3,4) 그리고 변실금 환자에서 휴식기 항문 압을 증가시켰다고 하며(5) 회장루 부전,(6) 우측결장반절 제술 후 설사,(7) 회장항문문합(8) 및 회장낭항문문합(9) 후 빈번한 배변에 효과가 있었다고 한다. 그리고 소장과 대장 의 통과시간을 지연시키나 항문괄약근에 대한 효과는 없다 는 보고도 있다.(10) 그러나 아직까지 저위전방절제술 후 발
Loperamide와 Diazepam의 저위전방절제술 후 지속되는 변실금 개선 효과
충북대학교 의과대학 외과학교실 김 태 수․이 상 전
책임저자：이상전, 충북 청주시 흥덕구 개신동 12번지 ꂕ 361-763, 충북대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 043-269-6360, Fax: 043-266-6037
E-mail: [email protected]
접수일：2005년 3월 8일, 게재승인일：2005년 4월 8일
Loperamide or Diazepam Improves Long-last- ing Fecal Incontinence after Low Anterior Resection of the Rectum
Tae-Soo Kim, M.D. and Sang-Jeon Lee, M.D.
Purpose: Some patients who underwent low anterior resec- tion of the rectum do not show satisfying improvement in their anorectal function despite of long-term conservative management. The aim of this prospective study was to eval- uate whether loperamide or diazepam could improve anorec- tal symptoms.
Methods: Fifty-two patients who continued to complain of problems with their anorectal function at least 6 months (mean: 1 year and 2 months) after the operation were re- cruited. The patients were randomly divided into two groups, and 2 mg of loperamide (loperamide-group, n=24) or diaze- pam (diazepam-group, n=28) was given orally three times a day for 4 weeks. Standardized interviews concerning ano- rectal function and anorectal physiologic studies were per- formed before medication, at the fourth week of medication, and 4 weeks after withdrawal from the medication.
Results: In both groups during the medication, daily stool frequency, the number of patients with urgency to defecate, and incontinence score significantly decreased, and maximal resting pressure and urge sensation volume significantly increased. In the diazepam-group, the decrease in daily stool frequency, the number of patients with urgency to defecate, and the increase in urge sensation volume continued after withdrawal from the medication.
Conclusion: Loperamide or diazepam could improve the long-lasting fecal incontinence symptoms after low anterior resection in patients with rectal cancer. In the process, the
increase in maximal resting pressure and urge sensation volume seemed to contribute to a significant degree. (J Korean Surg Soc 2005;68:498-504)
Key Words: Loperamide, Diazepam, Fecal incontinence, Low anterior resection
중심 단어: Loperamide, Diazepam, 저위전방절제술, 변실금
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Department of Surgery, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Korea
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 생한 변실금 증상의 개선 효과에 대해서는 보고된 바 없다.
한편 Kusunoki 등(11,12)은 뇌의 억제성 신경 전달물질인 GABA (γ-aminobutyric acid)의 수용체가 내괄약근에도 존 재한다고 하였다. 그는 회장항문문합 환자에서 valproate sodium을 경구 복용하여 손상된 변 자제력이 개선되었고 휴식기 항문압도 증가하였다고 보고하였는데 valproate sodium이 흥분성 GABAA 수용체를 활성화시켜 GABA의 활 동도가 높아져서 내괄약근이 수축되고 휴식기 항문압이 증 가할 것을 추정하였다. 그러나 valproate sodium이 장 운동기 능에 어떤 효과가 있는지는 알려진 바가 없다. 그리고 diazepam은 benzodiazepine계 약물로서 뇌에서 GABA 수용 체를 직접 자극하여 신경계에 대한 효과를 나타내어 진정, 수면, 항 불안, 항경련 및 근육 이완 효과가 있다.(13) 변실 금 증상에 대한 diazepam의 효과는 거의 알려져 있지 않으 나 valproate sodium과 유사하게 GABA 수용체를 자극할 수 도 있다고 가정해 볼 수 있다. 저자들은 이미 치핵절제술 직후 잦은 배변이나 잔변감을 호소하는 환자에서 diazepam 을 경구 복용하여 호전시킨 임상 경험을 갖고 있으나 아직 까지 저위전방절제술 후 발생한 변실금 증상 개선에 대한 효과 유무에 대해서는 보고된 바 없다.
따라서 본 연구에서는 직장암으로 저위전방절제술을 시 행한 후 장기간 경과 후에도 변 자제력 손상을 심각히 호소 하는 환자들을 대상으로 변실금 증상에 효과가 있을 것으 로 기대하는 loperamide나 diazepam을 경구 투여한 후 변실 금 개선 효과가 나타나는지 여부를 임상적 평가와 항문직 장 기능검사로 추적하고자 하였다.
방 법
1) 대상
1997년 1월부터 2002년 6월까지 충북대학교병원 외과에 서 직장암으로 저위전방절제술을 시행한 지 6개월 이상이 경과하였어도 변실금 증상을 호소하는 환자로서 문합부 협 착이 없고 섬유 식이 및 팽창제, 괄약근 운동 등의 치료를 하였으나 빈번한 배변, 배변 긴박감 등의 증상이 지속되었 던 자중에서 무작위로 선정한 52명을 대상으로 하였다.
성별은 남자 23명, 여자 29명이었고 연령은 36∼76세(평 균 58세)였다. 수술 후 경과 기간은 6개월∼5년 11개월(평균 1년 2개월)이었다. 항문연에서 문합부까지 거리는 1.5∼6.3 cm (평균 4.1±1.5 cm)였다. 문합 방법은 단단 자동문합 5예, 이중 자동문합 36예, 경항문 결장항문 수기문합 11예였다.
그리고 문합부 보호를 위한 일시적 회장루나 결장루를 시 행한 자는 없었으며 술 후 방사선을 조사한 경우는 lopera- mide 투여군에서는 11명, diazepam 투여군에서는 14명 있었 다.
본 연구는 본원 임상시험윤리위원회를 거친 후 환자의 동의를 얻어 진행하였다.
2) 방법
대상 환자 52명을 무작위로 2군으로 나누어 24명에게는 loperamide를 그리고 28명에게는 diazepam을 각각 2 mg씩 매일 3회 4주간 복용하게 하였다.
(1) 수술 수기: 저위전방절제술은 직장 및 S자 결장을 절 제하고 경우에 따라 하장간막 동맥을 기시부에서 결찰하였 다. 자율신경은 모두 보존하였으며 하부 직장에 암이 위치 한 경우에는 직장간막을 모두 절제하였다. 결장-직장 문합 은 잔여 직장의 길이나 체형에 따라 Premium CEEAⓇ (외경 31 mm, Autosuture, USA)를 사용한 단일 자동문합, Premium CEEAⓇ와 Proximate AccessⓇ (길이 55 mm, Ethicon, USA)를 사용한 이중 자동문합, 혹은 경항문 결장항문 수기문합을 시행하였다.
(2) 임상적 평가: 투약 전과 투약 4주 째 그리고 투약 중단 4주 후에 임상적 평가를 하여 1일 평균 배변횟수, 15분 이상 변을 참을 수 있는 능력, 변 성상 (가스, 고형변) 감별 여부, 실금 빈도 및 내용 등을 조사하였다. 이를 토대로 증상의 정도와 빈도를 모두 감안하는 Pescatori 등(14)의 방법에 따 라 변실금 지수를 산출하였다. 즉 실금 정도는 가스 및 점 액, 묽은 변, 고형 변을 각각 1, 2, 3점으로 정하고, 실금 빈 도는 매달 1회 이상, 매주, 매일을 각각 1, 2, 3점으로 정한 뒤 이 두 가지 점수의 합을 전체 변실금 지수로 하였다.
(3) 항문직장 기능검사: 투약 전과 투약 4주 째 그리고 투 약 중단 4주 후에 항문내압검사, 직장 용적 및 유순도, 대장 통과시간을 측정하였다.
① 항문내압검사; 측정 기기로 고압, 저유순도 체계를 사 용하였다(Arndorfer Medical Specialties Inc., Greenvale, WI, USA).
a. 내압 측정: 8개의 관류 측공이 같은 수준에 45도 간격 으로 배열되어 있는 유연성 폴리비닐 카테타(외경 5.5 mm;
관류 속도 0.5 ml/minute; VMC8 model, Zinetics Medical, Inc., Salt Lake City, UT)를 0.5 cm 간격으로 빼내는 정지견인법 을 사용하였다. 측정치는 Polygram Lower GIⓇ (Synectics Medical, Stockholm, Sweden)를 이용하여 획득하였다.
b. 직장항문 억제반사: 8개의 관류 측공이 나선형으로 5 mm 간격으로 배열되어 있는 유연성 폴리비닐 카테타 끝에 풍선을 부착시킨 후 풍선을 항문연 5 cm 상방에 삽입시켰 다. 모든 채널에서 항문압이 잘 측정되는 것을 확인한 후 풍선에 공기를 갑자기 주입하고 배출시키는 방식으로 휴식 기압이 뚜렷이 하강될 때까지 주입 양을 15 ml씩 늘려나갔 으며(15, 30, 45, 60 ml) 휴식기압이 20% 이상 하강할 때 양 성으로 판정하였다.
② 직장 용적 및 유순도
a. 직장 용적: 항문연 상방 5 cm에 풍선을 삽입시킨 후 공기를 서서히 주입하였다. 직장에 무엇이 들어 있다고 처 음 느낄 때 용적(초기 지각용적: sensory threshold volume),
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 배변 긴박감을 느낄 때 용적(긴박감 용적: urge sensation
volume), 그리고 변을 최대한 참을 때 용적(최대 인내용적:
maximal tolerated volume)을 측정하였다.
b. 유순도: 카테타 끝에 풍선을 부착시킨 후 3-way를 통해 풍선 내에 공기를 25 ml씩 점진적으로 주입하면서 동시에 풍선 내 압력을 측정한다. 압력-체적 곡선을 도시하여 직선 부분의 경사도를 읽어서 유순도를 구하였는데 본 연구에서 는 Microsoft사의 ExcelⓇ을 이용하여 계산하였다.
③ 대장통과시간; loperamide는 소장 통과시간을 감소시 킨다고 알려져 있어 대장통과시간을 방사선 비투과 표지법 으로 측정하기에는 정확성이 많이 떨어질 것으로 생각되어 diazepam 투여군에서만 대장통과시간을 측정하였다. 또 직 장-S자결장이 절제되었고 문합 후 좌측 대장의 위치가 변하 였기 때문에 사진에서 보이는 가스 음영의 위치로 대장 구 획을 정확히 구분할 수는 없다고 생각되어 전체 대장통과 시간만 고려하기로 하였다. 표지로서 캡슐당 표지 20개씩 내포하고 있는 St. Mark 병원형을 사용하였다. 3일간 동일 한 시각에 캡슐 1개씩 복용하고 제4일 및 7일째에 역시 동 일한 시각에 단순 복부사진을 촬영하였다.(15) 대장통과시 간은 다음과 같이 Arhan 등(16)이 기술한 공식에 따라 계산 하였다.
평균 대장통과시간=1/N∑j
i = 0ni[1/2 { t ( i + 1)- t( i - 1)}]
여기서 N은 투여한 표지의 수, ni은 제 ti일째에 촬영한 사진에서 보이는 표지의 수, 1/2{t(i+1) - t(i-1)}은 촬영일 사이의 간격, j는 촬영한 사진의 수를 나타낸다. 즉, 제 4일 과 제 7일째 복부사진에서 잔여 표지 수를 세어 1.2를 일률 적으로 곱하였다.
(3) 통계 처리: 모든 통계수치는 평균±표준편차로 표현하
였으며 유의성 검정은 paired t-test나 Fisher's exact test로 하 였다. 처리 결과 P-value가 0.05 미만일 때 유의하다고 판정 하였다.
결 과
1) 임상 양상(Table 1)
(1) Loperamide 투여군: 배변 횟수는 투약 전 6.7±0.4회 였는데 투약 중에는 3.9±0.5회로 유의하게 감소하였다가(P
＜0.05) 중단 후에는 5.4±0.3회로 다시 증가하였다(P＜
0.05). 배변 긴박감을 호소했던 환자는 투약 전 17명에서 투 약 중 8명으로 유의하게 감소하였으나(P＜0.05) 중단 후에 는 14명으로 증가하였으나 통계적 유의성은 없었다(P＞
0.05). 변의 성상을 감별할 수 있었던 환자는 투약 전 20명, 투약 중 22명, 그리고 중단 후 21명으로 유의한 변화가 없었 다. 변실금 지수는 투약 전 4.2±0.6에서 투약 중에는 2.8±
0.3으로 유의하게 감소하였으나(P＜0.05) 중단 후에는 4.0±
0.2로 다시 증가하였다(P＜0.05).
(2) Diazepam 투여군: 배변 횟수는 투약 전 평균 6.3±0.5 회였는데 투약 중에는 4.4±0.3회로 유의하게 감소하였으며 (P＜0.05) 중단 후에도 4.8±0.5회로 유의한 변화가 지속되 었다. 배변 긴박감을 호소했던 환자는 투약 전 22명에서 투 약 중 16명으로 유의하게 감소하였는데(P＜0.05) 중단 후에 도 15명이 호소하여 이러한 효과가 지속되었다(P＜0.05). 변 의 성상을 감별할 수 있었던 환자는 투약 전 25명, 투약 중 23명, 그리고 중단 후 25명으로 유의한 변화가 없었다. 변실 금 지수는 투약 전 4.0±0.4에서 투약 중에는 3.1±0.3으로 유의하게 감소하였으나(P＜0.05) 중단 후에는 3.6±0.5로 약 간 증가하였으나 통계적 유의성은 없었다(P＞0.05).
Table 1. Clinical features of anal continence (Mean±SD)
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Group Before medication During medication After withdrawal ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Stool frequency (times/day) Loperamide 6.7±0.4 3.9±0.5* 5.4±0.3†
Diazepam 6.3±0.5 4.4±0.3* 4.8±0.5*
Urgency‡ Loperamide 17/24 8/24§ 14/24
Diazepam 22/28 16/28§ 15/28§
Discrimination (+)∥ Loperamide 20/24 22/24 21/24
Diazepam 25/28 23/28 25/28
Incontinence score Loperamide 4.2±0.6 2.8±0.3¶ 4.0±0.2**
Diazepam 4.0±0.4 3.1±0.3¶ 3.6±0.5
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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
2) 항문내압(Table 2)
(1) loperamide 투여군: 최대 휴식기압은 투약 전 48±
13.6 mmHg에서 투약 중 61±11.4 mmHg로 유의하게 증가 하였으나(P＜0.05) 중단 후에는 53±16.4 mmHg로 다소 감 소하였다. 최대 수축기압은 투약 전과 중 그리고 중단 후에 서로 유의한 변화가 없었다. 고압력대 길이도 투약 전과 중 그리고 중단 후에 유의한 변화가 없었다. 직장항문 억제반 사가 양성이었던 환자는 투약 전 8명이었는데 투약 중 11명 으로 증가하였으나 통계적 유의성은 없었고(P＞0.05), 투약 중단 후에는 9명이 양성 반응을 보였다.
(2) Diazepam 투여군: 최대 휴식기압은 투약 전 51±14.7 mmHg에서 투약 중 60±12.6 mmHg로 유의하게 증가하였 으나(P＜0.05) 중단 후에는 55±15.2 mmHg로 다소 감소하 였다(P＞0.05). 최대 수축기압은 투약 전과 중 그리고 중단 후에 서로 유의한 변화가 없었다. 고압력대 길이도 투약 전 과 중 그리고 중단 후에 유의한 변화가 없었다. 직장항문 억제반사가 양성이었던 환자는 투약 전과 중에 동일한 환 자 10명이 양성이었는데 중단 후에는 12명이 양성 반응을
보였으나 통계적 유의성은 없었다(P＞0.05).
3) 직장 용적 및 유순도(Table 3)
(1) Loperamide 투여군: 초기 지각용적은 투약 전과 중 그리고 중단 후에도 유의한 변화가 없었다. 긴박감 용적은 투약 전 95±21.5 ml에서 투약 중 109±22.3 ml로 유의하게 증가하였는데(P＜0.05) 투약 중단 후에는 102±24.6 ml로 다소 감소하였다. 최대 인내용적과 직장 유순도는 투약 전 과 중 그리고 중단 후에도 유의한 변화가 없었다.
(2) Diazepam 투여군: 초기 지각용적은 투약 전과 중 그 리고 중단 후에도 유의한 변화가 없었다. 긴박감 용적은 투 약 전 92±19.4 ml에서 투약 중 108±20.1 ml로 유의하게 증가하였는데(P＜0.05) 투약 중단 후에도 106±18.7 ml로 유의한 변화가 지속되었다(P＜0.05). 최대 인내용적과 직장 유순도는 투약 전과 중 그리고 중단 후에도 유의한 변화가 없었다.
4) 대장통과시간(Table 4)
Diazepam 투여군에서 측정한 평균 대장통과시간은 투약
Table 3. Neorectal capacity and compliance (Mean±SD)
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Group Before medication During medication After withdrawal ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Sensory threshold volume (ml) Loperamide 27±8.8 24±6.2 29±9.4
Diazepam 28±9.8 32±7.3 30±9.7
Urge sensation volume (ml) Loperamide 95±21.5 109±22.3* 102±24.6
Diazepam 92±19.4 108±20.1* 106±18.7*
Maximal tolerated volume (ml) Loperamide 140±53.5 137±42.4 146±37.6
Diazepam 125±45.2 142±39.1 140±39.2
Rectal compliance (ml/mmHg) Loperamide 5.2±0.7 5.0±1.2 5.1±0.6
Diazepam 4.9±0.8 5.2±0.5 5.4±0.8
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Loperamide: n=24; Diazepam: n=28; *P＜0.05 vs. before medication (paired t-test).
Table 2. Anorectal manomertic findings (Mean±SD)
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Group Before medication During medication After withdrawal ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
MRP (mmHg) Loperamide 48±13.6 61±11.4* 53±16.4
Diazepam 51±14.7 60±12.3* 55±14.2
MSP (mmHg) Loperamide 132±28.5 136±38.7 142±31.3
Diazepam 134±41.2 132±31.4 135±28.6
HPZ length (cm) Loperamide 3.1±0.4 3.3±0.6 3.1±0.3
Diazepam 3.2±0.6 3.2±0.3 3.1±0.5
RAIR (+) Loperamide 8/24 11/24 9/24
Diazepam 10/28 10/28 12/28
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Loperamide: n=24; Diazepam: n=28; MRP = maximal resting pressure; MSP = maximal squeeze pressure; HPZ = high pressure zone; RAIR
= rectoanal inhibitory reflex number of positive patients/total number of patients examined; *P＜0.05 vs. before medication (paired t-test).
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
전과 중 그리고 중단 후에 서로 유의한 변화가 없었다.
고 찰
저위전방절제술 후 20∼25%에서는 항문직장 기능 손상 을 심각히 호소하나,(1,2) 6개월 정도 경과하면 대개 증상이 호전된다.(17)본 연구 대상이 된 환자는 문합부 수준이 매 우 낮아 직장용적이 아주 적은 경우로서 섬유 식이 및 팽창 제, 괄약근 강화 운동에도 만족스런 증상 호전이 없었던 경 우이다.
변실금에 대한 약물치료는 종래에는 loperamide와 같은 경구 지사제에 국한되어 있었다. Loperamide는 만성 설사에 동반된 변실금 증상 개선 효과가 있다고 알려져 있으나 고 형변 실금 때에도 효과가 있는지는 명확히 밝혀져 있지 않 다. 소장과 대장의 통과시간을 지연시키나 항문괄약근에 대한 효과는 없다는 보고도 있다.(10) 게다가 아직까지 저 위전방절제술 후 발생한 변실금 증상의 개선 효과에 대해 서는 보고된 바가 없다. 이 약제는 아편 유사 물질로서 meperidine 유도체이지만 진통 작용은 거의 없고 지사제로 사용되는 약물이다. Loperamide는 경구 복용 후 약 80%는 위장관과 장간순환에 국한되고 거의 대부분 장벽의 종근과 근신경총에 집중되어 분포하기 때문에 전신적 효과는 거의 없으며 혈관-뇌 장벽을 건너가지도 않는다. 약리 기전으로 장관신경계(enteric neuron)로 부터 아세틸콜린의 방출을 약 화시키며(18) 아편양 수용체를 활성화시키고 프로스타글란 딘의 내인성 방출을 감소시키거나(19,20) 칼슘 통로를 봉쇄 한다.(21) 또 μ-아편수용체를 통해 장 평활근에 직접 작용 하여 연동운동을 억제하며 소장 통과시간을 지연시킨 다.(22) 이는 소화간 이동성운동복합체(interdigestive MMC) 의 phase II 를 억제하고 phase III를 자극하여 장 추진 운동 을 억제하기 때문인 것으로 추정하고 있다.(19,23) 그리고 장의 δ-아편 수용체를 흥분시켜 장액 분비도 감소시킨 다.(24) 본 연구에서도 loperamide 투여군에서 배변 빈도가 감소되었는데 이는 장관에서의 분비가 감소되는 한편 장 통과시간이 지연되어 수분 흡수가 증가하여 변이 굳어지고 양과 무게가 감소하기 때문으로 생각한다. 또 loperamide는 시험관내에서는 내괄약근에 아무런 효과가 없거나 억제 효 과가 있으나 생체에서는 휴식기 항문압을 증가시킨다는 보 고가 있는데(5) 본 연구에서도 최대 휴식기 항문압이 증가 되었다. 기전으로는 아세틸콜린의 영향력 감소와 관련이
있거나 loperamide가 아세틸콜린 방출을 억제하여 내괄약근 긴장도를 억제하는 신경뉴론에 콜린성 입력을 감소시켜 긴 장도를 높일 것으로 추정해 볼 수 있겠다. 시험관내와 생체 에서 이렇게 효과에 차이가 있는 원인으로는 loperamide의 내괄약근에 대한 주 효과가 내괄약근 평활근의 아편양 수 용체에 대한 국소적 효과보다는 장신경계(ENS)를 통해 매 개되기 때문일 것으로 추정할 수 있다. 그리고 본 연구 결과 에서 배변 긴박감이 감소되고 배변 긴박감 용적도 증가하 였는데 이의 기전으로 변이 좀더 굳어진 것과도 관련이 있 겠으나 loperamide의 아세틸콜린 억제 효과로 인해 신 직장 (수술로 끌어내린 결장)의 종근층 긴장도가 감소되었을 것 으로 추정된다.
그러나 본 연구 결과에서 긴박감의 감소와 긴박감 용적 의 증가에도 불구하고 신 직장의 유순도가 증가되지 않은 이유로는 직장 유순도를 측정하는 기법상의 문제점 때문이 아닐까 생각한다. 변 자제를 유지하기 위해 직장은 근위부 에서 유입되는 변을 수용하여 저장하는데 실제로 직장이 변으로 차게 되면 직장 벽은 수용성 이완이 일어나 직장 내압이 팽창 이전 상태로 복귀한다. 이러한 직장 벽의 팽창 도를 직장 유순도로 표현하는데 일반적으로 사용하는 측정 기법은 유순도가 낮은 풍선을 직장 내에 삽입한 후 연속적 으로 공기나 온수를 풍선 내에 주입하면서 압력-체적 곡선 을 도시하여 경사도를 구하는데 이는 직장 내압의 단위 변 화당 체적 변화 정도를 나타낸다. 그런데 직장은 폐쇄 공간 이 아니라 상부가 열려 있는 상태이며 직장의 크기나 풍선 을 팽창시켰을 때 직장의 종축을 따라 얼마나 길게 팽창되 느냐에 따라 측정치가 상당히 달라질 수 있다.(25) 압력조 절기(barostat)를 이용하여 신 직장 벽의 긴장도를 직접 측정 하면 좀더 명확히 규명될 수 있을 것으로 생각하나 이는 고가 장비라서 국내에서는 이용하기 어렵다는 제약이 있 다. 종근층 긴장도가 현저히 감소하면 초기 지각용적도 증 가될 가능성이 있는데 본 연구에서도 투약 중 약간 증가하 기는 하였으나 유의성은 없었다.
Göke 등(26)은 건강인에서 loperamide을 투여하였을 때 최초 지각용적과 배변 긴박감 용적이 유의하게 증가하였으 나 휴식기 항문압과 수축기압은 변화가 없었다고 하였으 며, Read 등(5)은 만성 설사와 배변 긴박감, 변실금 증상이 있는 환자에게 loperamide을 투여한 결과 휴식기뿐 아니라 수축기 항문압도 증가하였다고 하였다. 본 연구에서 최초 지각용적에 유의한 변화가 없었고 최대 휴식기압은 유의하 Table 4. Colon transit time in diazepam medication group (Mean±SD)
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Group Before medication During medication After withdrawal ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Transit time (hour) Diazepam 19.3±2.8 21.0±4.3 21.4±2.6
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Diazepam: n=28.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 게 증가하였으나 최대 수축기압은 별 변화가 없었다. 이러
한 차이는 본 연구에서는 대상이 저위전방절제술을 시행 받은 환자로서 정상적인 직장이 아니라 신 직장인데 이의 전체 혹은 상부가 수술로 끌어내린 결장으로 구성되어 있 으며 항문 괄약근도 수술 때 어느 정도 외상을 받았을 수 있기 때문에 이들 보고와는 차이가 있을 것으로 생각한다.
배변 횟수 뿐 아니라 긴박감과 변실금 지수가 감소하고 기 능 검사에서도 휴식기 항문압과 긴박감 용적이 증가한 결 과로 추정해 볼 때 loperamide는 지사 효과 외에도 변 자제 기능에 직접적인 효과가 있음을 시사한다. 그리고 투약 중 단 후에 이러한 효과가 소실되었다는 것은 loperamide 그 자 체로 인한 효과로 간주할 수 있겠다.
한편 diazepam은 benzodiazepine계 약물로서 뇌에서 GABA 수용체를 직접 자극하여 신경계에 대한 효과를 나타 내어 진정, 수면, 항 불안, 항경련 및 근육 이완 효과가 있다.
변실금 증상에 대한 diazepam의 효과는 알려져 있지 않으나 저자들은 이미 치핵절제술 직후 잦은 배변이나 잔변감을 호소하는 환자에서 diazepam을 경구 복용하여 호전시킨 임 상 경험을 갖고 있다(미 출판). 따라서 저위전방절제술을 시행받은 환자 중 장시일이 경과한 후에도 변 자제력 손상 을 심각히 호소하는 경우에도 diazepam이 효과가 있을 지 모른다는 기대를 갖고 연구를 시행하였다.
본 연구에서 diazepam 투여군은 loperamide 투여군과 유 사하게 배변 횟수, 배변 긴박감 및 변실금 지수가 감소되고 최대 휴식기압과 배변 긴박감 용적이 증가되었는데 lopera- mide와는 달리 배변 횟수 및 배변 긴박감 감소와 긴박감 용 적 증가는 투약 중단 후에도 그 효과가 지속되었다. 배변 횟수와 배변 긴박감이 감소하고 배변 긴박감 용적도 증가 한 기전으로는 diazepam 투여 때와 유사하게 신 직장 벽의 긴장도가 감소하였기 때문으로 추정할 수 있겠으나 이러한 효과가 투약 중단 후에도 지속되는 것을 설명하기는 힘들 다. diazepam이 안정제라는 사실과 치핵절제술 후에도 잦은 배변이나 잔변감을 해소시켰다는 저자들의 임상 경험을 고 려해 볼 때 심리적 안정 효과도 어느 정도 기여하였을 것으 로 생각한다. 또 시일이 경과함에 따른 자연적 회복 현상도 어느 정도 기여하였을 것으로 추정된다. 또 휴식기 항문압 이 유의하게 증가한 것은 아마도 valproate sodium과 유사하 게 흥분성 GABAA 수용체를 활성화시켜 GABA의 활동도가 높아져서 내괄약근이 수축되기 때문이 아닐까 추정해 본다.
결 론
직장암으로 저위전방절제술을 받은 후 장기간 경과 후에 도 항문직장 기능이 만족스럽게 회복되지 않은 환자에서 loperamide나 diazepam 경구 복용은 저위전방절제술 후 장 기간 지속되는 변실금 증상을 개선시키는 효과가 있을 것 으로 생각한다. 이에는 최대 휴식기압과 배변 긴박감 용적
의 증가가 관여할 것으로 추정한다.
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