관해기 궤양성 대장염의 재발

대한소화기학회지 2008;52:52-55 □ EDITORIAL □

연락처: 장병익, 705-717, 대구시 남구 대명동 317번지 영남대학교 의과대학 소화기내과학교실 Tel: (053) 620-3831, Fax: (053) 654-8386 E-mail: jbi@med.yu.ac.kr

Correspondence to: Byung Ik Jang, M.D.

Division of Gastroenterology, Departmant of Internal Medi- cine, Yeungnam University College of Medicine, 317, Dae- myeong-dong, Nam-gu, Daegu 705-717, Korea

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관해기 궤양성 대장염의 재발

영남대학교 의과대학 소화기내과학교실

김경옥ㆍ장병익

Relapse of Ulcerative Colitis in Remission

Division of Gastroenterology, Departmant of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea

궤양성 대장염은 명확한 원인이 밝혀지지 않은 만성적인 경과를 보이는 질환으로 임상양상이 동일하지는 않으며 서 양의 경우 그 발생빈도는 인구 10만 명당 0.9명에서 15명 정 도로 보고되고 우리나라에서는 그 빈도가 서양에 비해 낮은 것으로 알려져 있다. 최근 20년간 발생빈도가 증가하고 있 으며 아직 이에 대한 명확한 원인이 밝혀지지 않았지만 식 생활의 서구화가 어느 정도 관여할 것으로 생각하고 있다.¹ 면역 체계의 변화가 궤양성 대장염의 임상 경과와 연관이 있으며, 14.5-41%의 환자가 진단 당시 경증이며, 대부분의 환자는 수술 치료를 요하지 않고 약물치료에 잘 반응하는 것으로 알려져 있다.^2-4 치료는 질병의 중증도와 침범 정도 에 따라서 약간의 차이가 있을 수 있어, 경증 혹은 중등도의 경우 5-aminosalicylic acid (5-ASA)를 경구, 혹은 국소 주입으 로 하는 것이 표준이며 5-ASA에 반응을 하지 않을 경우 전 신 독성을 감소시키고, 국소 효과를 높이는 스테로이드 제 제들을 고려해 볼 수 있다.^5,6 중증의 궤양성대장염의 경우 스테로이드 사용이 사망률을 31-61%에서 3% 이하로 감소 시켜 준다고 보고하여 중증의 경우 전신 스테로이드의 역할 을 강조하고 있다.⁷ 이러한 약물치료의 반응률은 국내 한 보 고에서는 75.8%, 서양의 보고에서는 86% 정도로 보고하여 효과는 우수하나 높은 재발률로 인해 그 예후가 좋지는 않 다.^5,7

재발은 대부분의 궤양성 대장염 환자가 겪게 되며, 서양 에서도 그 결과가 다양한데, 15년이 경과하면 96%의 환자

가 적어도 한 번 이상의 재발을 경험하고, 한 보고에 의하면 관해 후 재발까지 중앙 기간이 14.5개월이며, 환자 절반이 관해 후 1년 이내 재발을 경험하며, 대체적으로 5년 후 재발 률을 12.6%에서 72%로 보고하고 있다.^8,9 이렇게 결과가 다 양한 것은 재발 및 관해에 대한 정의나, 유지 요법 방법에서 연구마다 차이를 보이기 때문일 것이다. 국내 연구의 경우 1년 재발률은 30%로 보고되며, 5년 후에는 72%로 보고하고 있다. 일단 재발한 경우의 관해율은 많이 감소하여 30%에 지나지 않는다고 한다.¹⁰

궤양성 대장염에서 재발의 위험인자로는 환자의 연령, 성 별, 진단 당시 침범 범위, 병의 중증도, 적혈구 침강 속도, C-반응 단백 등의 염증표지자, 조직학적으로 점막 고유판에 형질 세포 증가증이 보이는 경우나 이전의 재발 유무 및 횟 수, 관해까지의 기간 등이 고려되고 있다.^11,12 먼저 연령의 경우 50세 미만의 궤양성 대장염 환자가 진단 첫해 재발률 이 높다는 보고가 있는 반면 몇몇 보고에서는 연령과 재발 사이에 연관성이 없었다.^13,14 성별의 경우 5년간의 한 추적 관찰연구에 의하면 유의하게 여자에서 많이 재발이 일어났 으며, 재발은 병변의 침범 범위와는 상관없다는 결론을 내 렸다.¹⁵ 진단 당시 병변 범위가 재발 유무의 유의한 위험인 자는 아니지만, 관해 후 재발까지의 기간에 유의한 차이를 줘 병변 범위가 넓을수록 관해 유지 기간이 짧다는 흥미로 운 결과가 발표되었다.¹⁶ 적혈구 침강 속도의 경우도 여러 연구에서 나온 분석들을 살펴보면 C-반응 단백이나 다른 사

김경옥 외 1인. 관해기 궤양성대장염의 재발 53

이토카인과 마찬가지로 재발을 예측할 수 있는 위험인자로 서는 유의하지 않다는 결과가 많다.⁸ 조직 소견으로 염증세 포의 침윤이나, 점액 탈락, 음와농양 등이 12개월간의 추적 기간 동안 잦은 재발과 관련이 있으며, 현미경 염증 소견이 관해기의 궤양성 대장염 환자의 점막에 보이는 것은 조기 재발의 예측인자가 될 수 있다는 보고도 있다.^8,17

궤양성 대장염 환자의 8.8-66.6%에서 빈혈이 있을 수 있 어 이는 이 질환의 합병증이라기보다는 하나의 증상이며, 이는 질환으로 인한 궤양이나 염증이나 흡수장애에 의한 철 겹핍에 의한 것일 수도 있고, 친염증 사이토카인의 활성화 에 의해 비효율적인 적혈구 생산에 의한 만성 질환에 의한 것일 수도 있다.¹⁸ 빈혈의 정도는 궤양성 대장염뿐 아니라 크론병에서 질환의 중증도를 나타내는 지표이며, 실제 빈혈 이 교정되었을 때 염증성 장질환의 중증도도 호전된다는 보 고도 있다.¹⁹ 빈혈이 궤양성 대장염 재발의 위험인자인가에 대한 연구 결과는 없으나 빈혈은 궤양성 대장염의 중증도를 반영하는 수치이며, 만성 질환에 의한 빈혈의 경우 TNF-α, IL-1 같은 친염증 사이토카인의 활성화의 결과인 점을 고려 한다면 빈혈에 대해 좀더 관심을 가지고 적극적으로 치료할 필요가 있을 것이다. 그 외 재발이나 증상악화를 유발하는 인자로 심리적인 스트레스, 상기도 감염, 항생제나 진통제 같은 약물 복용력, 설사 횟수, 계절 요인, 대장 내시경 검사 등 외적인 요인이 있을 수 있다.^20-22

초기 연구들에 의하면, 궤양성 대장염은 심리적인 질환으 로 정신과 문제를 동반한 환자가 많다는 의견과, 일반 환자 군에 비해 정신과 문제가 더 많지는 않다는 의견 모두가 있

었다.^20,23 상기도 감염에서도, 재발 4주 전 상기도 감염력이

있는 환자에서 2배의 재발률을 보인다는 결과가 있는 반면, 이러한 환자들이 진통제 복용 등이 많기 때문에 상기도 감 염과 재발의 관계를 확실히 할 수는 없다는 보고도 있는데, 이는 비스테로이드 항염증약물의 복용과 재발의 관계를 연 구한 다른 몇몇 연구와도 일치한다.^24,25 항생제 사용도 궤양 성 대장염을 재활성화시킬 수 있는데 이것은 항생제 사용이 항생제 관련 설사나 Clostridium difficile 감염과 관련되거나, 설파제제의 세균대사에 변화를 주는 것과 관련이 있다.¹³ 재발을 억제하기 위해 유지요법이 중요하며, 유지요법으 로 최초로 5-ASA 제제와 위약을 비교하여 치료군에서 21%, 위약군에서 73%의 재발률을 보여 그 효과가 확립된 이후 5-ASA 유지요법이 치료의 근간이 되며, 관해 시 면역억제 제를 쓴 경우 면역억제제는 사용할 수 있으나 스테로이드는 유지요법으로는 효과가 없다.²⁶

5-ASA 제제가 유지요법의 근간이 되기는 하나 용량에 있 어서 하루에 1.2 g과 2.4 g을 사용할 군의 비교에서 재발률 에는 차이가 없으나 관해기간이 2.4 g을 사용한 군에서 유 의하게 길었다는 보고를 포함해서,¹⁶ 그 용법과 용량에 대해

서 여러 연구들이 시도되었다. 명확히 결정된 바는 없으나, 최근 여러 임상 시험에서는 2 g의 설파살라진이나 그에 해 당하는 5-ASA 제제를 가장 추천하고 있다. 치료기간에 대 해서도 가이드라인이 없으나 한 연구에 의하면 3년간 유지 요법을 한 후 재발률을 비교했을 때 위약군의 50%에서 재 발한데 비해 치료군은 12%에서 재발하여 무기한으로 치료 를 지속할 것을 제안하고 있다.²⁷

국내에서 최근 궤양성 대장염이 증가하면서 그 관심도 점 점 증가하고 있는 상황에서 서로 다른 환자 분류군에 대한 적절한 치료 및 경과 관찰 계획을 세우기 위해서는 그 예후 및 임상 경과를 제대로 이해하는 것이 매우 중요하며 이러 한 취지에서 한국인을 대상으로 비교적 장기간 동안을 추적 하여 재발률 및 관련인자를 조사한 박 등의 이번 연구는 의 미가 있을 것이다.²⁸ 박 등은 진단 후 단일 연구기관에서 관 해 후 적어도 1년 이상의 규칙적인 추적 관찰을 한 궤양성 대장염 환자 84명의 임상 경과를 분석하였으며 대상 환자는 관찰기간 동안 유지 요법으로 5-ASA 계열의 약 2.0 g 혹은 면역조절제인 azathioprine을 사용 하도록 하고 평균 6개월 이상을 유지 약물을 복용하였다.²⁸ 직장염을 포함한 좌측대 장염이 63%를 차지하였으며 이는 이전에 한국에서 보고된 다른 연구 결과와 비슷한 결과를 나타냈고 이는 서양의 보 고와도 비슷하였다.^29-31 중앙 추적 기간은 4년(1-9년)이었으 며, 관찰기간 동안 재발은 52명의 환자에서 일어나 62%의 재발률을 보고하였다. 관찰 기간 6년간 매년 재발률은 24%

에서 79%로 증가 추세를 보였으며, 3년이 경과하면 50%의 환자에서 재발하는 것으로 보고하였다. 직장염 중 47%에서, 좌측 대장염에서 67%, 아전 및 전 대장염 환자의 74%에서 재발이 관찰되었으나 유의하지는 않았다. 이번 연구에서는 병변의 범위 외에도 성별, 진단 시 연령, 진단 시 혈색소 및 적혈구 침강속도 등에 따라 분류하여 재발률을 비교하였으 며, 여러 가지 변수들 중에서 진단 당시 혈색소의 감소가 Odds ratio 2.67로 유의하게 재발과 관련된 요소인 것으로 나왔는데, 진단 당시 혈색소가 11 g/d 미만인 11명 중 10명 인 90%에서 재발하였으며 연간 재발률도 11 g/dL 이상인 군에 비해 훨씬 높은 것으로 보고하였다. 비록 단일기관의 후향 연구이며 환자의 순응도를 고려하지 못해 정확한 재발 률을 대변하는 데는 한계가 있지만, 국내에서도 궤양성 대 장염의 재발은 서양과 비교하여 비슷하며 질병의 범위와 관 계 없이 재발이 일어날 수 있으므로 일정 기간 동안의 유지 요법은 필요함을 알 수 있다. 장 침범 범위가 재발에 유의한 관련인자가 아닌 것으로 나온 요인으로 이번 연구에서는 관 찰 기간 동안 질병 범위가 바뀐 것으로 들고 있는데, 박 등 은 대상 환자에서 질병의 범위가 어떻게 변화를 했는지 제 시해 주지는 못하였으나 실제 서양에서는 5-53%에서 경과 관찰 중 질병의 범위가 진행될 수 있다고 하였다.^28,32 질병

54 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 1, 2008

의 범위가 재발과는 유의한 관계를 보이지는 못했지만 진단 당시 아전 대장염 환자중 5명인 6%가 재발로 인한 수술 치 료를 받았는데, 1,161명을 대상으로 25년 추적관찰한 서양 의 연구에서 10년 후 24%에서 시행한 보고와 비교하였을 때 비교적 낮은 것으로 보인다.³² 실제 궤양성 대장염 환자 가 수술을 받게 되는 것은 진단 당시 질병의 침범 범위와 관련이 있고, 서양의 보고보다는 낮은 것으로 되어 있다. 한 보고에서는 그 이유로 서양에 비해 한국인에서 궤양성 대장 염 환자의 약물치료에 대한 반응이 좀더 좋은 것은 아닐까 조심스럽게 결론을 내리지만, 이것은 좀더 장기간, 대규모 전향 연구를 통해 조사해 볼 필요가 있을 것이다.¹⁰ 이번 연구는 그 해석에 있어 몇 가지 주의를 요하는데, 첫 번째 재발과 관련된 위험인자의 분석에 있어 질병의 활성도 는 고려하지 않았는데, 관해 후 궤양성 대장염의 재발 인자 에 대한 많은 연구들 중 대변의 calprotectin이 질병의 활성 도를 반영할 수 있고, 진단 당시 중증도가 재발을 예측할 수 있는 중요한 인자라는 보고가 있으며, 그 외에도 질병의 중 증도와 재발의 관계에 대한 많은 보고들이 있다.³³ 따라서 박 등이 제시한 각 변수들에서 질병 활성도가 다르게 분포 하여 다른 결과가 나올 수도 있을 것이다. 혈색소가 11 g/dL 이하가 유의한 것으로 나온 원인도 빈혈이 질병의 활성도를 나타내는 변수 중 하나였던 것이 요인일 가능성도 배제 하 지는 못할 것이다. 두 번째로 박 등도 언급하고 있지만, 질 병의 침범 범위가 직장에 국한된 경우와 전체 대장을 침범 한 경우에 따라 환자의 순응도나 치료 기간이 차이가 있을 수 있기 때문에 결과적으로 그 영향이 다소 과소 평가 되었 을 수도 있다.²⁸ 앞에서 언급하였듯, 재발을 예측할 수 있는 위험요소 외에도 재발을 유발할 수 있는 원인들에 대한 조 사가 없었는데, 각 환자군 사이에 이러한 요소의 유무와 분 포가 위험도 평가에 적지 않은 영향을 줄 수 있을 것이다.

또한, 단순히 진단 당시 혈색소만을 고려하여 빈혈을 위험 요소로 결과를 유출하였는데, 빈혈의 원인에 대한 세밀한 고찰을 통해, 이러한 빈혈이 교정되었을 때 재발의 위험도 감소하게 되는지, 아니면 궤양성 대장염이 호전되면 빈혈이 같이 좋아지게 되는 것인지 한번 생각해 볼 필요가 있을 것 이다.

후향 연구라 몇 가지 한계가 있으나 이번 논문은 국내에 서 비교적 장기간의 추적관찰을 통해 국내 궤양성대장염 환 자의 재발률을 살펴 보았으며, 서양의 그것과 비슷한 정도 임을 알 수 있었고, 침범 범위나 연령에 관계 없이 재발이 일어 나기에, 유지요법이 필요할 것임을 알 수 있었다는데 의미가 있다. 국내에서도 점차 그 유병률이 증가하고 있는 시점에서 재발 위험인자나 재발을 일으키는 요소에 대한 분 석을 통해 이러한 요소들을 감소시킬 수 있는 방법과 한국 인에서 재발률을 감소시키기 위한 대규모 전향 다기관 연구

가 필요할 것으로 생각한다.

참고문헌

1. Yang SK, Yun SC, Kim JH. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 1986-2005: a KASID study. Inflamm Bowel Dis 2008;14:

542-549.

2. Stonington CM, Phillips SF, Melton LJ, Zinsmeister AR.

Chronic ulcerative colitis: incidence and prevalence in a com- munity. Gut 1987;28:402-409.

3. Langohlz E, Munkholm P, Nielsen OH, Kreiner S. Binder V.

Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Copenhagen from 1962 to 1987. Scand J Gastroenterol 1991;26:1247- 1256.

4. Park SM, Han DS, Yang SK, Hong WS, Min YI. Clinical features of ulcerative colitis in Korea. Korean J Intern Med 1996; 11:9-17.

5. Gionchetti P, Rizzello F, Habal F, et al. Standard treatment of ulcerative colitis. Dig Dis 2003;21:157-167.

6. Thiesen A, Thomson AB. Review article: older systemic and topical glucocorticosteroids and the gastrointestinal tract.

Aliment Pharmacol Ther 1996;10:487-496.

7. Faubion WA, Loft EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sanborn WJ. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study.

Gastroenterology 2001;121:255-260.

8. Bitton A, Peppercorn MA, Antonili DA, et al. Clinical, bio- logical, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:13-20.

9. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Guidelines for the manage- ment of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004;53 (suppl 5):V1-V16.

10. Park SH, Kim YM, Yang SK, et al. Clinical features and nat- ural histoy of ulcerative colitis in Korea. Inflamm Bowel Dis 2007;13:278-283.

11. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, et al. Clinical course during 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Result of large, prospective, population based study in southeastern Norway, 1990-1993. Scand J Gastroenterol 1997;32:1005-1112.

12. Niederau C, Backmerhoff F, Schumacher B. Inflammatory mediators and acute phase proteins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Hepatogastroenterology 1997;44:

90-107.

13. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, Lucas S. Why do patients with ulcerative colitis relapse? Gut 1990;31:179-183.

Kim KO, et al. Relapse of Ulcerative Colitis in Remission 55

14. Leo S, Leandro G, Di Matteo G, Caruso ML, Lorusso D.

Ulcerative colitis in remission: is it possible to predict the risk of relapse? Digestion 1989;44:217-221.

15. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, et al. Ulcerative colitis and clinical course: result of a 5-year population-based fol- low-up study (The IBSEN study). Inflamm Bowel Dis 2006;12:543-550.

16. Paoluzi OA, Iacopini F, Pica R, et al. Comparison of two dif- ferent daily dosages (2.4 vs. 1.2 g) of oral mesalazine in maintenance of remission in ulcerative colitis patients: 1 year follow-up study. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1111-1119.

17. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, Dutt S, Herd ME. Micro- scopic activiry in ulcerative colitis: what does it mean? Gut 1991;32:174-178.

18. Gasche C, Lomer MC, Cavill I, Weiss G. Iron, anemia, and inflammatory bowel diseases. Gut 2004;53:1190-1197.

19. Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(suppl 7A):S44-S49.

20. Engel GL. Studies of ulcerative colitis. III. The nature of the psychologic process. Am J Med 1955;19:231-256.

21. Rampton DS, Sladen GE. Relapse of ulcerative proctocolitis during treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Postgrad Med J 1981;57:297-299.

22. Myszor M, Calam J. Seasonality of ulcerative colitis. Lancet 1984;2:522-523.

23. Vidal A, Gomez-Gil E, Sans M, et al. Life events and in- flammatory bowel disease relapse: a prospective study of pa- tients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2006;101:

775-781.

24. Mee AS, Jewell DP. Factors inducing relapse in inflammatory bowel disease. Br Med J 1978;2:801-802.

25. Rampton DS, McNeil NI, Sarner M. Analgesic ingestion and other factors preceding relapse in ulcerative colitis. Gut 1983;

24:187-189.

26. Misiewicz JJ, Lennard-Jones JE, Connel AM, et al. Control- led trial of sulphasalazine in maintenance therapy for ulcer- ative colitis. Lancet 1965;1:185-188.

27. Dissanayake AS, Truelove SC. A controlled therapeutic trial of long-term maintenance treatment of ulcerative colitis with sulphasalazine (Salazopyrin). Gut 1973;14:923-926.

28. Park BJ, Lee KJ, Hwang JC, Sin SJ, Chung JY, Cho SW.

Relapse rates of ulcerative colitis in remission and factors re- lated to relapse. Korean J Gastroenterol 2008;52:21-26.

29. Back KH, Jun KY. A clinical review of ulcerative colitis. J Korean Surg Soc 1988;35:690-697.

30. Kwon KH, Park CS, Kim BR, Kim CK. A clinical review of ulcerative colitis Korean J Gastroenterol 1984;16:121-127.

31. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis. A long-term fol- low-up study of 1116 patients. Dig Dis Sci 1993;38:1137- 1146.

32. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994;107:3-11.

33. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, et al. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn's disease. Gut 2005;54:364-348.