Evaluation of Warfarin Initiation Regimens in Korean with Deep Vein Thrombosis

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Deep Vein Thrombosis 환자에서 Warfarin 초기용량 5 mg/10 mg의 적절성 평가

장소희, 이진주, 최경희, 이순실, 손인자, 김상준*

서울대학교 병원 약제부, 외과*

Evaluation of Warfarin Initiation Regimens in Korean with Deep Vein Thrombosis

Sohee Jang, Soonsil Lee, Kyung Hee Choi, Inja Son, Sangjoon Kim*

Department of Pharmacy, Department of Surgery*

Seoul National University Hospital 28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea

Abstract : BACKGROUND : Treatment of DVT consists of unfractionated or low-molecular-weight heparin for 5 to 7 days, together with oral anticoagulation with warfarin given for minimum 3 months. It takes several days from starting warfarin to reaching a therapeutic level. A therapeu- tic level means that the blood is anticoagulated enough to treat the thromboembolism, but not too much. Too much warfarin can lead to bleeding complications. So it needs to establish correct warfarin starting dose. But the correct warfarin starting dose is not definitely established in Korea.

METHOD : We retrospectively examined the charts of 49 DVT (Initial dose 5 mg : 14 patient, 10 mg : 35 patients) patients to evaluate the appropriateness of warfarin starting dose 5 mg, 10 mg by 4 criteria. The criteria is time to reach target INR 2.0~3.0, side effect occurring rate, times of maintaining each INR range, dose changing frequency.

RESULTS : There were no differences in time to reach target INR 2.0~3.0 between 2 group (10 mg vs 5 mg : 4.69 ± 1.76 vs 5.50 ± 1.9 day (P=0.166)). But side effect occurring rate (4% vs 0% (P=0.001)), times of maintaining INR greater than 2.0 (P 0.05), frequency of decreasing dose (P=0.001) were higher in 10 mg starting group. Times of maintaining INR less than 2.0 was high- er in 5 mg starting dose (P=0.021).

CONCLUSION : Considering the time to reach target INR 2.0~3.0, it seems to be appropriate to

개요

심부정맥 혈전증(Deep Vein Thrombosis : 이하 DVT)는 심부정맥, 특히 하지에 혈전이 생겨 혈행의 흐름을 방해하는 질환이다. DVT는 재발율이 높고, 폐혈전 색전증 같은 합병증을 일으킬 수 있으므로, 발생 즉시 치료를 필요로 하며, 이는 최소 3~6개월 간의 항응고 치료로 이루어진다.

치료초기에는 미분화 헤파린이나 저분자량 헤파린 으로 시작하고, 이후 warfarin을 투여하여 적절한 INR (International Normalized Ratio)을 유지하 게 된다.

따라서 목표 INR에 도달하는 시간이 짧을 수록, heparin 투여로 인한 비용과 불편함을 줄일 수 있다.

그러나 초기의 과도한 항응고효과는 오히려 복용 초기 출혈이나 피부괴사 등의 부작용을 일으킬 수 있 다.

그러므로 warfarin의 초기용량을 어느 정도로 하 느냐는 중요한 문제로 대두된다.현재까지 우리나라 DVT 환자에서의 적절한 warfarin 초기용량에 대한 nomogram이 확립되어 있지는 않다. 외국의 경우 DVT 환자를 대상으로 warfarin 초기용량으로 5 mg과 10 mg을 투여한 경우를 비교한 논문이 보고 되고 있으나 연구들마다 결과에 차이가 있고, war- farin에 대한 반응이 개인차와 종차가 크기 때문에 국내 환자들에게 그 결과를 바로 적용하기는 어렵 다.

본 연구에서는 2001년 1월부터 2003년 6월까지 서울대학교병원 입원환자 중 항응고치료담당실로 의 뢰된 DVT 환자를 대상으로 warfarin 초기용량 5 mg과 10 mg의 투여 결과를 토대로 각각의 적절성 을 평가함을 그 목적으로 하였다.

연구방법

2001년 1월부터 2003년 8월까지 서울대학교병원 에 입원한 환자 중 항응고치료 담당실로 의뢰된 DVT환자 중에서 heparin 투여 후 warfarin의 초 기용량을 각 5 mg과 10 mg으로 시작한 환자를 대 상으로 하였다. 이 중 최소 3개월 이내에 warfarin 을 복용한 적이 있는 환자(n=10), 복용초기 1주간 하 루 이상 INR을 측정하지 않은 환자(n=52)를 제외하 고 초기용량 5 mg 투여군(n=14), 10 mg 투여군 (n=35)을 대상으로 하였다.

초기용량의 적절성은 일반적으로 사용되는 다음 4 가지 기준으로 평가하였다.

1. Target INR에 도달하는 데까지 걸린 시간 2. 부작용 발현율

3. INR 2.0~3.0에 든 횟수, 3.0~4.0에 든 횟수, 4.0~5.0에 든 횟수, 2.0 미만인 횟수

4. 일주일 이내 용량 조절 횟수

유의성 검증은 SPSS-ANOVA test를 이용하여 신뢰수준 95%로 검증하였다.

결과

목표 INR에 도달하는 시간 및 용량을 증량한 횟수 에서는 두 군간에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났 다. 감량 횟수, warfairn 부작용 발현율, INR 2.0~3.0, 3.0~4.0, 4.0~5.0 범위에 든 횟수는 10 mg 투여군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다.

INR 2.0 이하에 든 범위에 든 횟수는 5 mg 투여 군에서 유의하게 높은 것으로 나타났다.

start warfarin dose both 5 mg & 10 mg. But there were some differences in baseline characteris- tics between 2 groups (baseline INR value, number of patients showing PLT 150K, body weight).

So it needs reinforcing prospective study controlling patient-baseline characteristics.

Kew words : warfarin, starting dose, appropriateness, INR

Mean ± SD 10 mg 군 5 mg 군 P-value

Patient, n 35 14

Mean age, yr 56 ± 14 60 ± 19 0.549

Male/Female, n/n 19/16 7/7 0.10

Cancer, n(%) 4 (11) 5 (36) 0.10

Mean weight, kg 64.22 ± 9.81 58.02 ± 13.52 0.080

Mean BMI 24.22 ± 2.76 22.76 ± 3.99 0.51

D0 INR ≥ 1.3, n(%) 0 (0) 1 7 0.013

PLT 150 K, n(%) 0 (0) 3 21 0.008

Alb 3.0, n(%) 3 (9) 2 14 0.42

Taking medicine increasing INR

, n(%) 6 (17) 2 14 0.52

Abnormal LFT, n(%) 8 (23) 3 21 0.45

Poor Vit K diet

, n(%) 8 (23) 4 29 0.46

Table 1. 투여군별 환자 특성 비교

Mean ± SD Warfarin Warfarin

P-value

10 mg 투여군 5 mg 투여군

Mean time to INR≥2.0 4.69 ± 1.76 5.50 ± 1.99 0.166

Dose increasing frequency 0.63 ± 0.69 0.93 ± 0.83 0.201

Dose decreasing frequency 2.20 ± 0.93 1.21 ± 0.69 0.001

Side effect*, n(%) 4.00 (11.4) 0.00 (0) 0.001

INR <2.0 3.74 ± 1.77 5.07 ± 1.73 0.021

INR 2.0 ~ 3.0 2.60 ± 1.54 1.57 ± 1.28 0.032

INR 3.0 ~ 4.0 0.60 ± 0.95 0.36 ± 0.74 0.040

INR 4.0 ~ 5.0 0.06 ± 0.24 0.000 ± 0.00 0.037

1 : Medicine increasing INR - acarbose, cefazolin, ciprofloxacin, erythromycin, omeprazole, propranolol, ranitidine, ticlopidine

2 : Poor Vit K diet - 금식, 유동식, 죽식

Table 2. 초기용량의 적절성 평가

* Side effect : skin necrosis, bleeding

Table 3. 투여날짜에 따른 warfarin의 투여량 변화

L.D D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7

5 mg 5.00 ± 0.00 4.86 ± 1.41 4.21 ± 1.93 4.32 ± 2.22 4.14 ± 2.21 4.39 ± 2.45 4.39 ± 2.26

10 mg 10.00 ± 0.00 9.17 ± 1.98 5.60 ± 1.67 4.91 ± 1.79 4.97 ± 1.95 4.69 ± 2.60 4.17 ± 2.71

고찰

DVT 치료시 목표 INR에 도달하는 시간이 짧을수 록, heparin 투여로 인한 비용과 불편함을 줄일 수 있으나 초기의 과도한 항응고효과는 오히려 복용 초 기 출혈이나 피부괴사 등의 부작용을 일으킬 수 있 다.

Warfarin은 factor 2, 7, 9, 10, protein C, S의 생성을 저해하는데, 항응고 효과는 factor 2, 출 혈과 같은 부작용은 protein C, S의 감소와 관련된 다. Factor 2 (prothrombin)의 반감기가 96시간이 므로 적어도 4일 이후에 warfarin의 antithrom- botic effect가 나타나게 된다. 그 이전에 INR이 목 표 범위에 도달하더라도 이는 factor 7, 9, 10의 감 소와 관련된 것으로 완전한 antithrombotic effect 를 반영하지 않으며 오히려 protein C, S를 과도하 게 억제하여 부작용을 나타낼 수 있다.

따라서 target INR에 이르는 기간이 최소 4일 이상, 가능한 짧은 시간이내에 도달하도록 하는 warfarin 초기용 량의 결정은 중요한 문제이다.

외국에서 진행된 warfarin의 초기용량 5 mg과 10 mg을 비교한 연구 중 Linda Harrison et. al

, Mark. A. Crowther et. al

, Walter Ageno et.

al

등의 연구에서는 저용량의 warfarin이, Michael J. Kovacs et. al

, Luigi Steidl et. al

에서는 고용량의 warfarin이 더욱 효과적이라는 다 른 결론을 내리고 있다. Warfarin에 대한 반응이 약 화학적 특성상, 종차 및 개인차가 크기 때문에 우리 나라 환자를 대상으로 한 연구가 필요한 실정이다.

본 연구결과를 살펴보면, 두군 간에 적절성 평가 기 준 4가지 항목을 비교한 결과, 목표 INR에 도달하는 데까지 걸린 시간은 약 5일로 유의한 차이가 없었다.

그러나 부작용 발현율에 있어서 10 mg 투여군에서 약 11.4%, 5 mg 투여군에서 0%로 두 군간에 유의한 차이를 나타냈다. 일주일 이내 target INR을 유지 한 일수에서는 10 mg 투여군에서 약 2.5일로 5 mg 투여군 1.5일에 비해 유의하게 높은 것(P=0.001)으 로 나타났다. 일주일 이내 용량 조절횟수에서는 증량 횟수에서는 유의한 차이가 없었으나 감량횟수에서는 10 mg 투여군이 약 2회로 5 mg 투여군 1회보다 유 의하게 높은 것으로 나타났다. 각 INR 범위에 든 횟 수의 경우, INR 2.0 미만인 일수가 5 mg 투여군에 서 약 5일로 10 mg 투여군 약 4일에 비해 유의하게 높은 것을 나타났으며, INR 3.0~4.0 유지기간은 5 mg 군 0.36일, 10 mg 투여군 0.6일, INR 4.0 이상 Table 4. 투여후 날짜에 따른 INR 변화

L.D D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7

5 mg 1.13 ± 0.10 1.23 ± 0.21 1.60 ± 0.63 1.82 ± 0.65 2.01 ± 0.75 2.02 ± 0.65 2.07 ± 0.54

10 mg 1.06 ± 0.08 1.14 ± 0.12 1.76 ± 0.38 2.20 ± 0.52 2.33 ± 0.64 2.43 ± 0.68 2.57 ± 0.65

Fig. 1 - 투여날짜에 따른 warfarin의 투여량 변화 Fig. 2 - 투여 후 날짜에 따른 INR 변화

유지기간은 5 mg 군 0일, 10 mg 투여군 0.06일로 유의한 차이를 나타냈다. 목표 INR 2.0 이상에 도달 하는 시간이 두 군간에 차이가 없으므로, 5 mg 투여 군에서 INR 2.0 미만인 일수가 더 많았던 것은 용량 조절의 확립된 가이드라인이 없었던 것에 기인하였 다.

그러나 이러한 결과는 retrospective study의 한 계인 두 군의 기저특성의 차이로 바로 결론을 내리기 는 어려웠다. 이에 따라 두 군간에 INR에 영향을 미 치는 특성

을 비교해 보았는데 그 결과는 Table 1 과 같다. INR에 영향을 미치는 특성 중 두 군간에 유 의한 차이를 나타내는 것에는 기저 INR value, 낮은 PLT 수치를 보이는 환자의 수였다. 체중은 신뢰구간 90%에서 유의한 차이를 보였다. 그 이외, 연령, 여 성비, albumin 수치, BMI, 투약력, 간기능, 식사 중 의 낮은 Vit. K 함유량에서는 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다.

또한, 각 group에서 3.0 이상의 high INR 및 부 작용을 나타낸 환자와 그 이외 환자 중에서 INR에 영향을 미치는 특성

을 비교할 때 10 mg 투여군 중에서는 연령에서만 유의한 차이 (65.6 ± 14.8 vs 54.5 ± 12.4 (P=0.041))를 나타냈다. 5 mg 투여군 중에서 높은 INR을 보인 환자와 그 이외의 환자 간 에는 모든 특성에서 유의한 차이를 나타내지 않았다.

따라서 목표 INR에 도달하는 시간을 고려시 기저 환 자군 특성과 고령의 환자에서 부작용 및 high INR 발현율 고려시, 높은 baseline INR, 낮은 PLT, 저 체중, 고연령 환자에서는 5 mg을 초기용량으로 투 여하는 것이 적절할 것으로 사료되며 그 이외의 환자 의 경우에서는 초기용량 10 mg투여도 가능할 것으 로 사료된다. 더욱 정확하고 객관적인 결론 도출을 위해 환자군의 특성을 제한한 보완 연구가 필요할 것 으로 생각된다.

참고문헌

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