노화방지를 위한 성장호르몬 및 성장호르몬 분비 촉진제 치료의 실제
홍 은 경
한림대학교 의과대학
서 론
20세기에 접어들면서 국내에서도 65세 이상에 속하는 노인인구가 급격히 증가하고 있다. 이에 따라 고령화 관련 질환에 대한 의료비 지출 증가로 발생된 부담을 줄이고, 전반적인 삶의 질 향상을 위해 개인 및 국가적 차원으로 질환 발생 후 치료에서 예방적 접근으로 변화된 관리가 시도되고 있다. 하지 만 노인성 질환의 예방적 관리에서 우선 먼저 생각하여야 할 중요 사항은 이러한 질환의 밑바닥에 노 화라는 근본적 취약점이 있다는 것이다.
우리 몸이 노화되어 가는 원인은 여러 가지 요인이 복합적으로 작용하는데 그 중에서도 호르몬의 영향(성장호르몬, 성호르몬, 멜라토닌, 부신피질 호르몬)과 음식의 대사과정에서 발생하는 세포의 산화 작용이 대표적으로 알려져 있으며, 그 외에도 스트레스, 환경 요인, 유전자 등이 노화를 촉진하는 요소 에 속한다. 이러한 원인들은 세포내의 DNA, 미토콘드리아, 세포막 등을 서서히 손상시키고 이러한 세 포의 손상은 여러 신체장기에 영향을 미쳐 결과적으로 체지방 증가(비만), 피부 탄력 감소, 주름, 피로, 근육량 감소, 머리카락 빠짐, 혈당 조절기능 감소, 혈압상승, 관절염, 골다공증, 면역력 감소, 기억력 감 소 등과 같은 노화의 전형적 증상을 발생시킨다.
대표적 노화관련 호르몬인 성장호르몬의 분비저하는 여성호르몬과 같이 급격히 발생하지 않고 서서 히 감소되므로 증상 또한 급격히 발생하지는 않지만 남녀 모두 40세가 넘어가면서 성장호르몬의 감소 와 더불어 다양한 갱년기증상을 포함한 여러 가지 노화증상이 동반될 수 있다.
현재까지 노화를 정도별로 정확히 진단해 내는 객관화된 진단방법이 없기 때문에 여러 노화방지 약 물에 대한 효과는 일부 의문시되고 있지만, 그중 성인 성장호르몬 결핍 환자에서 성장호르몬 보충 치 료법은 세계 각지의 다양한 연구결과로 인해 어느 정도 과학적인 효과 인정이 되고 있는 실정이다. 이 러한 이유로 많은 노화방지 클리닉에서 성장호르몬 보충요법을 실시하고 있으며 미국의 FDA도 성장 호르몬을 노화방지물질로 공식 인정하였다.
노화에 의한 성장호르몬 결핍시 발생할 수 있는 다양한 임상증상들의 성장호르몬 투여 후 변화를 살펴보면 다음과 같다.
성장호르몬 치료에 따른 노화 관련 질환 및 증상의 개선 효과
1. 심혈관 질환
성인의 성장호르몬 결핍증 환자를 대상으로 한 연구 결과에서 성장호르몬 결핍 환자는 좌심실 근육 량 감소, 심근세포 단축, 심박출량 감소 등으로 인해 운동기능이 20~25% 감소하였고, 동맥경화증 발 생으로 정상인에 비해 심혈관 사망률이 2배 증가하였다.
이러한 환자에서 성장호르몬 치료는 심혈관계 위험도 감소, 심장 구조와 기능 향상, 심근 수축력 증 가, 심장 박출량의 증가 및 운동능력의 증가 효과를 얻을 수 있고, 지질대사장애를 호전(총 콜레스테롤 과 저밀도지단백 감소)시키는 결과를 초래하였다.
2. 체지방 및 제지방량
성장호르몬은 중성지방을 글리세롤과 유리지방산으로 가수분해시키는 반인슐린 작용을 가지고 있으 므로 투여시 지방분해를 증가시키며, 지방세포에서 간으로 지방산의 운반을 자극하고 지방조직에서 유 리지방산의 흡수를 억제시켜서 비만에 효과를 나타낸다. 체지방이 증가할수록 혈중 유리지방산이 증가 하게 되고, 증가된 유리지방산이 성장호르몬분비세포에 작용하여 성장호르몬 분비감소를 유발하게 됨 으로써 비만은 악화될 수 있다.
또한 52주 성장호르몬 치료 시 근육량이 증가하고, 정적인 운동의 근력과 동적인 운동의 근력이 의 미 있게 증가하였다는 보고가 있다. 1990년 위스콘신 의과대학에서 60～80세 사이 성장호르몬 부족을 동반한 남성 21명을 대상으로 일주일에 3번 총 6개월 간 성장 호르몬을 주사한 결과 대조군에 비해 지방 14.4% 감소, 근육 8.8% 증가, 피부두께 7.1% 증가하는 결과를 얻었다.
성장호르몬은 특히 복부지방을 효과적으로 감소시켜서 노화에 따라 발생 가능한 복부비만 치료 및 예방에 유용할 뿐 아니라 성인병의 예방 및 치료에도 관여할 것으로 기대되며, 근육량 및 근력의 증가 로 삶의 질 향상 또한 기대된다.
3. 골다공증
성장호르몬 치료 시에 골밀도는 골교체율의 증가로 처음 6개월에는 골밀도가 감소하지만 이 후 점 차 증가하여 일년 후에는 전반적인 골밀도 증가를 초래한다는 보고가 있고 따라서 골다공증 치료 목 적으로 사용하려면 1년 이상의 장기간 치료가 필요하다.
4. 관절염
일부 관절염 환자에서 성장호르몬 치료 시 통증의 감소와 운동기능의 향상이 관찰된다. 이는 성장 호르몬이 세포외액을 유지시켜 관절 활액을 증가시키고 근력을 향상시키는 효과에 기인하는 것으로 여겨지나, 이에 대해서는 보다 많은 연구가 필요한 상태이다. 또한 성장호르몬은 연골 재생 능력이 있 는 것으로 보고되고 있으며 이러한 작용은 노인의 골 관절염, 류마치스성 관절염 환자의 염증과 관절 통증 완화 효과를 가져 올 수 있다.
5. 신장의 노화
노화가 진행함에 따라 신혈류양과 신사구체 여과율은 감소되고 혈중 요소는 증가하지만, 성장호르 몬 치료는 이를 부분적으로 회복시키는 효과가 있다.
6. 피부의 노화
성장호르몬 결핍증 환자는 피부 두께와 피부의 콜라겐이 감소하여 피부의 노화가 일찍 발생한다.
또한 사지의 피하지방은 복부지방과는 달리 감소되어 있어서 피하의 정맥과 실핏줄들이 두드러져 보 이며, 한 연구에서는 성장호르몬의 치료 후 약 7% 정도의 피부 두께 증가를 관찰하였다. 또한 성장호 르몬 결핍증 환자는 운동시 땀 배출에 의한 체온조절 작용이 약화되어 있다는 보고도 있다. 따라서 성 장호르몬 보충요법시 환자들은 몸이 약간 덥다는 느낌과 함께 피부가 매끄러워지며 탄력을 유지하고 주름살이 펴지는 효과를 얻을 수 있다.
7. 면역기능의 감소
성장호르몬은 IGF-1을 통해서 세포 매개 면역반응이나 체액 면역반응 모두에 관여하고 있으며, 혈액 내에서 면역작용에 관여하는 T세포, B세포, NK 세포와 단핵구는 모두 IGF-1 수용체를 가지고 있다.
성인의 성장호르몬 결핍증은 심한 면역저하를 일으키지는 않으나 일부 동물 실험에서 성장호르몬 부 족시 면역기능저하가 동반되었으며 성장호르몬 투여 후 개선되었다. 노화의 진행에 따라 인체는 바이 러스 및 스트레스와 같은 외부 충격에 대응하는 능력이 약화되며 내외상에 의한 바이러스 감염에 대 한 방어능력과 외과적 창상 등의 치유 시간 지연 등도 관찰 할 수 있으며, 이 또한 성장호르몬 치료를 통하여 면역 능력 증대와 함께 호전 효과를 볼 수 있다.
8. 악성 질환
자궁암, 저혈당을 동반한 간암과 대장암 환자 등에서 혈중 IGF-1의 수치가 감소되어 있음이 관찰된 다. 동물실험에서는 성장호르몬 치료가 간암의 진행을 억제하며, 전립선암의 폐로의 전이를 억제하는 효과가 있다고 보고하였다. 이는 성장호르몬의 면역기능 강화 효과로 성장호르몬 치료가 암에 대한 저 항력 증가에 의한 결과로 생각되나, 보다 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
9. 삶의 질과 수명
성장호르몬은 엔돌핀과 도파민 분비를 자극하여 우울증과 불면증, 노인의 소외감 등 정신적인 측면 들의 개선효과가 있다. 또한 단기간의 기억력(short term memory) 향상, 기력 회복, 신진대사 촉진, 정서 적 안정감의 회복, 기억력 증가, 숙면 유도 등을 통하여 삶에 활력을 줌으로써 노화방지와 삶의 질 (Quality of Life) 개선을 얻을 수 있다. 이와 같이 성장호르몬 보충치료는 노화에 따라 발생하는 심혈관 질환, 골다공증, 비만, 근력감소, 뇌 기능저하, 면역기능 저하 및 피부의 노화 등을 개선함으로써 수명 연장에 일부 영향을 줄 수 있을 것으로 생각되지만 객관적인 평가를 위해서는 보다 많은 시간과 노력 이 요구된다.
성장호르몬 보충요법
1. 시작연령
성장호르몬 치료시기 결정에서 연령의 제한은 없다. 일반적으로 30~40세 사이에 노화가 시작되며 성장호르몬이 감소되는 시기이므로 이 시기 이후 성장호르몬 결핍증 증상이 발현되고 고령화에 따라 증상이 심해질수록 치료 효과는 보다 커질 수 있다.
2. 검사방법 및 진단기준
1) 환자의 임상증상 발현과 주치의의 판단으로 성장호르몬 결핍증에 대한 진단이 시작된다.
2) 성장호르몬 자극검사
—인슐린 자극 검사: 체중 kg당 0.1~0.15 단위의 속효성 인슐린을 정맥주사한 후 30분 간격으로 2 시간 동안 혈당과 성장호르몬 수치를 측정하여 저혈당이 발생한 경우 성장호르몬 최고 수치가 5 μg/L 미만이면 성장호르몬 결핍증으로 진단한다. 가장 많이 이용하고 정확하긴 하지만 저혈당 등의 부작용과 의사가 계속 관찰해야 하는 어려움이 있어서 개원 가에서 쉽게 시행하기는 어려 운 검사이다.
—L-Dopa 자극검사: 공복에 L-Dopa 500 mg을 경구 투여한 후 혈중 같은 방법으로 진단한다. 비교 적 부작용이 적으며 쉽게 시행할 수 있는 방법이나 저혈압, 어지럼증 및 구토 등의 증상이 발 생할 수 있다.
—그 외 arginine, GHRH, clonidine, glucagon 자극검사 등이 있다.
3) 기타: 삶의 질에 대한 설문지 조사, 지방 및 근력의 측정, 혈중 IGF-1의 농도, 생화학검사, 일반혈 액검사 및 갑상선 기능 검사를 시행하고, 골밀도 측정 및 골표지자 검사도 시행하면 도움이 될 수 있다. 당뇨병 환자인 경우 안저검사를 반드시 시행하여 증식성 망막증의 위험을 배제하여야 한다.
3. 용량의 결정 및 치료평가
1) 투여시간: 성장호르몬은 야간에 깊은 수면중 가장 많은 분비가 이루어지므로 이를 맞추어주기 위해 밤 9시에서 10시 사이(취침전 30분)에 맞는 것이 좋다.
2) 투여량 및 방법: 성장호르몬 치료의 가장 흔한 부작용인 부종을 예방하기 위해서는 첫 치료 일 주 정도는 일일 0.4~0.5 단위로 시작하고, 평균유지 용량은 남자의 경우 일일 0.8~1.2 단위, 여자의 경 우 1.2~1.6 단위가 일반적으로 많이 사용된다. 부종이 발생하는 경우 0.4~0.5 단위정도 줄여 사용하며, 부종이 지속되는 경우에는 2~3일간 소량의 이뇨제를 사용할 수 있다. 투여 방법은 주 6회 인슐린 주 사부위와 동일한 곳에 피하주사 하며 가능하면 토요일이나 일요일에 쉬는 것이 좋다.
3) 경과관찰: 치료 시작 전, 치료 시작 후 3개월까지는 매 3~4주마다 인슐린량 성장인자-l(IGF-1)을 측정하여 성장호르몬 용량을 조정하며, 이후 최소 3개월 단위로 측정하는 것이 좋다.
4) 약물 상호작용: 폐경 여성에서 여성호르몬 요법을 받는 환자인 경우 경구용 여성호르몬제는 성
르몬과 성장호르몬의 상승효과로 성장호르몬 사용량이 감소하게 된다. 그러므로 여성에 비해서 남성에 서 성장호르몬 필요량이 대부분 적다.
4. 치료후 증상 개선 정도
성장호르몬 치료 시작 후 일반적으로 1~3개월 이내에 다양한 증상이 개선되었고, 6개월간의 지속적 인 치료 과정 중 이러한 증상 개선은 계속 증가하는 경향이 있다고 보고되었다.
1개월 정신적 건강 개선, 활력증가, 낙천적인 태도, 갱년기 불면증 개선, 스태미나 증가
2개월 근육량 감소의 회복, 피부탄력성 증가, 손톱의 성장, 성기능 보강
3개월 머리카락의 성장, 성욕의 회복, 근육량 증가, 신체의 유연성 증가, 관절통 감소
5개월 복부비만의 게선, 피하지방의 감소, 피부두께의 증가, 체중감량, 피부 주름살 감소
6개월 시력개선, 시야 확대
5. 사용 금기증
1) 현재 활동성인 암이 있는 경우 2) 뇌압이 높은 경우
3) 당뇨병성 증식성 망막증 환자 4) 임신부
6. 부작용
성장호르몬에 의한 부작용은 대부분이 일시적이어서 투여를 중단해야 하는 경우는 거의 없다. 가장 흔한 부작용으로는 부종, 관절통, carpal tunnel 증후군, 근육통으로 약 3～5%에서 생길 수 있지만 이들 부작용은 용량을 감소시키거나 단기간의 이뇨제 사용으로 쉽게 해결 할 수 있으며 최소용량으로 치료 를 시작하고 서서히 증량하면 부작용 발생 빈도를 줄일 수 있다.
감기와 같은 상기도 감염 증상도 발생 할 수 있는데, 이는 성장호르몬이 ACTH를 저하시켜서 혈중 cortisol 수치를 감소시킴으로 유발되는 것으로 여겨진다. 이러한 경우 대부분 저절로 호전되지만, 호전 이 없는 경우 hydrocortisone이나 cortisone acetate를 일일 생리학적 용량(20~30 mg/day)으로 3~4회 분복시 키면 치료될 수 있다.
지금까지의 연구결과에 의하면 성장호르몬 치료가 종양의 발생률을 증가시키지는 않는 것으로 보고 되고 있다.
7. 기타 성장호르몬
스프레이 형태의 성장호르몬도 있으나 가격이 비싸고 효과가 적다는 보고가 있다. 하루에 아침, 점 심, 저녁 3회에 걸쳐 혀 밑에 뿌려주고 한번 뿌릴 때마다 2～3회씩 스프레이 한다.
성장호르몬 분비 촉진제(GH secretagogue)
1976년 Bowers 등이 일부 마약류(opiate)가 성장호르몬 분비를 증가시킬 수 있다는 것을 발견한 이래 1981년 시상하부성 성장호르몬 분비 자극호르몬인 GHRH (growth hormone releasing hormone)와는 다른 뇌하수체성 성장호르몬 분비자극 합성 펩타이드를 발견하였다(GHRPS). 이후 최근 세계 각지에서는 합 성 성장호르몬 분비 촉진제를 이용한 연구들이 활발히 진행되고 있으며, 기존에 알려진 다양한 호르 몬, 신경단백(neuropeptide), 신경전달물질(neurotransmitter) 등 또한 인체 내에서 발생하는 여러 가지 신호 에 의해 성장호르몬 분비를 조절한다.
1. 헥사렐린(hexarelin)
초기에 개발된 합성 성장호르몬 분비 촉진제로 피하 또는 혈관으로 투여한다.
2. MK-677
비만한 사람을 대상으로 8주간의 치료 결과 혈중 IGF-1 농도를 40% 증가시킨 것으로 보고되었고, 다른 연구에서는 골밀도를 증가시켰다는 보고도 있다.
3. GHRP(growth hormone releasing peptide)s
GHRP-2(GPA-748)는 경구로 투여하는 성장호르몬 분비 촉진제로 ghrelin agonist로 작용한다. GHRP-6 또한 성장호르몬 분비촉진제로 알려져 있다.
4. Ghrelin
성장호르몬 분비 촉진제 수용체(GHS-R) ligand로 백서 위장관에서 분리한 28개 아미노산으로 구성되 어 있다. 강력한 성장호르몬 분비촉진제로 최근 많이 연구되고 있으며 주로 음식물섭취와 관련된 성장 호르몬 분비작용에 관여한다.
5. NN703
83명의 성인성장호르몬 결핍증 환자를 대상으로 1주간의 경구 투여 전후 성장호르몬 분비 측정 결 과 11%의 환자에서 치료반응이 관찰되었다.
6. JMV 1843
EP-51389 유도체중 제 7번 합성물로 경구 투여 가능한 합성 성장호르몬 분비 촉진제이다. 비글견에 서의 실험 결과에서 유도체중 가장 강력한 성장호르몬 분비 작용을 보였다.
7. L-692, L-585
돼지 뇌하수체를 이용한 GHRH와의 비교 연구에서 각각 10 μM을 2분간 자극시 성장호르몬 분비는
8. 기타
일부 단백질 식이에 의해 성장호르몬 분비가 증가될 수 있다는 내용은 잘 알려져 있다. 최근 수퇘 지에 NMA(n-methy-d,l-aspartate)를 투여한 실험에서 성장호르몬 분비가 증가함을 확인할 수 있었고, 국 내에서 상품화되어 사용되는 몇몇 성장호르몬 분비 촉진제에도 아르기닌, 오르니친, 나이아신, 타이로 신, 글루타치온, 메치오닌 등의 아미노산 성분이 포함되어 있다.
결 론
모든 질환의 가장 이상적인 치료는 예방이다. 성장호르몬은 노화에 의해 발생할 수 있는 질환에 대 한 치료 및 예방에 효과를 보이며, 성장호르몬의 발견으로 인해서 많은 성장호르몬 결핍증 환자의 삶 의 질을 개선시켜 줄 수 있다는 점에서 권장할만하다.
하지만 성장호르몬은 과거 가격이 비싸다는 문제점과 부작용에 대한 막연한 두려움 때문에 쉽게 이 용하기 어려운 치료법이었으나, 최근 성장호르몬의 대량 생산으로 인한 가격의 저하와 많은 연구결과 에서 부작용에 대한 의문들이 해결됨으로서 그 활용범위가 넓어지고 있다.
또한 다양한 성장호르몬 분비 촉진제들에 대한 지속적인 연구 결과들이 발표되고 있지만 이들은 전 반적으로 작용이 약한 것으로 보여지며, 대부분 경구 복용이 가능하고 심각한 부작용이 없다는 장점이 있다.
하지만 아무리 좋은 음식이나 약이라도 적절하게 이용되지 못하고 과다하게 쓰여진다면 사용하지 않는 것보다 못하다는 말을 한번쯤 새길 필요가 있을 것으로 생각되고, 보다 많은 연구로 편리하고 효 과적인 약제의 개발 또한 앞으로 해결해야 될 과제이다.
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