Abstract : Oral anticoagulation therapy with warfarin is effective in the prevention of stroke during atrial fibrillation, but it needs careful monitoring because of its narrow therapeutic range and complexity of interaction with other medications. Propafenone is an antiarrhythmic agent classified in the class I c category. A previous study provided clinical evidence for a possible interaction between warfarin and propafenone. The addition of propafenone can potentiate the anticoagulant effect of warfarin so the previous study recommended a close monitoring and reduction of warfarin dosage when co-administered with propafenone. However, no reports have established an appropriate warfarin dosage guideline. Therefore, this study was conducted to determine the appropriate dosage of warfarin when co-administered with propafenone in regards to developing a practical guideline.
A retrospective analysis was done for all patients who received propafenone, seen by the anti- coagulation service (ACS) at Samsung Medical Center from January 1, 2008 to January 31, 2011.
Patients who had consistent therapeutic INR values (1.8-3.2) with the same dose of warfarin for at least 1 month and who had not received any drugs known to alter INR values or interact with warfarin were included in the study.
Warfarin과 Propafenone 병용 시 용량 조절 기준 설정
�
삼성서울병원 약제부
Proposal for Warfarin Dosage Guideline
during Warfarin-Propafenone Combination Therapy
Seon Mi Park�, Kyoung A Min, Yong Won In, Young Mee Lee
Department of Pharmacy, Samsung Medical Center, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul, 135-710, Korea
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배경 및 목적
Warfarin은 경구용 항응고제로 정맥성 혈전색전 증의 예방 및 치료, 인공판막치환술을 받은 환자와 심방세동 환자의 전신성 색전증 예방, 말초동맥질환 환자의 급성심근경색 예방 및 뇌졸중의 발생 또는 재 발 방지를 위해 사용되고 있다.1)이 약은 vitamin K antagonist로 작용하며 vitamin K dependent coagulation protein인 factor II, VII, IX, X의 활 성을 억제하여 항응고 효과를 나타낸다.2)Warfarin 은 International Normalized Ratio (INR)를 통 해 항응고 효과를 평가하며, 안전하고 유효한 치료를 위해서는 INR을 치료 영역 내로 유지하는 것이 중요
하다.1,3,4)INR이 치료 범위 아래로 내려갈 경우 혈전
색전증이 발생할 수 있고, INR이 치료 범위보다 높 아질 경우 출혈 부작용의 빈도가 높아지며, 특히 INR 4.0 이상이 될 경우 뇌출혈의 위험이 현저하게 증가한다.5-7) Warfarin의 항응고 효과에 영향을 주 는 요인으로는 약물상호작용, warfarin의 약물동태 에 영향을 줄 수 있는 질환의 유무, 위장관에서의 비 타민 K 흡수에 영향을 주는 인자, vitamin K dependent coagulation protein의 생성 및 대사 에 영향을 미치는 생리적 요소, warfarin 대사와 관 련된 CYP2C9와 VKORC1 유전자 변이 등이 알려져 있다. 특히 warfarin과 상호작용이 있는 약물을 병 용할 경우 혈전색전증 또는 출혈 부작용의 발생 위험 이 증가하므로, 항응고 치료를 받는 환자가 새로운 약물을 복용할 경우 주의가 요구된다.8-13)
A total of twenty four patients met the inclusion criteria. The 1st ACS follow-ups were per- formed on day 7.63±3.85 and increases in INR were observed. The reduction rate in the warfarin dose for maintaining therapeutic INR was 10.08±6.79%. There was a significant difference in the reduction of the warfarin dose between the baseline and the 1st ACS follow-up. No significant differences were observed in the reduction of warfarin dose between the 1st ACS follow-up and 2nd ACS follow-up. Although no major bleeding was observed in the study group, 2 cases of minor bleeding (bruise and gingival bleeding) occurred during the study period. Based on these findings, we recommend a 10-15% reduction in the dose of warfarin at the time propafenone treatment is started and INR values should be determined on day 7-10 to ensure that therapeutic INR levels are maintained.
This study provides a clinically available warfarin dosage guideline in the concomitant use of propafenone and warfarin. In addition, based on the results of this study, additional prospective study should be needed.
[Key words] Warfarin, Propafenone, Drug interaction, INR (International Normalized Ratio) 투고일자 2013. 1. 11; 심사완료일자 2013. 1. 18; 게재확정일자 2013. 2. 19
�교신저자 박선미 H∙P:010-4773-4154 E-mail:seonmi627.park@samsung.com
심방세동은 가장 일반적인 부정맥의 형태로14)뇌졸 중의 독립적인 인자로 작용하며,15) 심방세동 환자에 서 허혈성 뇌졸중의 위험은 6배 증가한다고 보고되 어 있다.16) 심방세동 환자의 warfarin 치료는 낮은 비율의 출혈 합병증을 나타내면서 효과적으로 허혈 성 뇌졸중과 전신성 색전증의 위험을 감소시킨다.17)
Propafenone은 class Ic 계열의 항부정맥제로 심 방세동을 비롯하여 심방조동, 발작성상실성빈맥, 심 실성부정맥 등의 적응증에 사용되고 있는 약물이다.
Propafenone은 Na+ channel을 blocking하는 것 을 주작용으로 하여 항부정맥 효과를 나타낸다.18-20)
기존의 연구에서 warfarin과 propafenone 병용 시 상호작용에 의해 warfarin의 항응고 효과가 상 승하는 것으로 밝혀졌으며, 이에 두 약물 병용 시 모 니터링을 면밀히 하고, warfarin 용량을 조절할 것 을 권고하고 있다.21) 그러나 두 약물을 병용할 경우 임상적으로 적용할 수 있는 warfarin의 용량 조절 기준은 없는 실정이다.
본 연구는 안정적으로 warfarin 치료를 받고 있던 중 propafenone이 추가된 환자를 대상으로 병용 후 의 항응고 효과(INR)를 평가하고 warfarin의 용량 변화를 분석하여, 두 약물의 상호작용을 확인하고 병 용 시 임상적으로 적용할 수 있는 warfarin의 용량 조절 기준을 설정하고자 하였다.
연구방법 1. 용어의 정의
본 연구에서 사용된 용어의 의미 및 정의는 다음과 같다.
가. Baseline warfarin 용량(mg/week)
Propafenone 병용 전 1개월 이상 동일한 용량의 warfarin 복용으로 치료 영역 내의 INR을 유지하고 있었을 때의 warfarin 용량으로 정의한다.
나. Warfarin 감량률
Baseline warfarin (WFR) 용량 및 propafenone
(PRPA) 병용 시의 warfarin 용량을 이용하여, 다음 의 식을 통해 계산하였다.
다. TWD(Total weekly warfarin dose)
1주일 동안 복용한 warfarin의 총 용량으로 정의 한다.
라. Major bleeding
치명적이고 사망을 초래할 수 있는 두개내출혈 (intracranial hemorrhage), 경막하출혈(subdural hemorrhage), 복막후출혈(retroperitoneal hem- orrhage) 혹은 hemoglobin 2 g/L 이상의 감소, 수 혈이나 입원이 필요한 정도의 출혈로 정의하였다.22)
마. Minor bleeding
Bruise, epistaxis, ecchymosis, gingival bleeding, conjunctival hemorrhage, micro- scopic hematuria 등 major bleeding을 제외한 모든 출혈로 정의하였다.
2. 연구 대상 및 기간
가. 연구 대상
2008년 1월 1일부터 2011년 1월 31일까지 삼성서 울병원 항응고약물상담실(Anticoagulation Service, ACS)에 의뢰되어 warfarin을 복용하던 중 propafenone 처방이 추가된 환자 68명을 대상 으로 하였다.
나. 제외 기준
다음 사항에 해당하는 경우는 연구 대상에서 제외 하였으며, 환자 중에는 제외 기준이 중복되는 경우가 있었다.
1) Propafenone 추가 전 warfarin 용량 변화 없 이 안정적으로 치료 영역 내의 INR을 유지한 기간이 1개월 미만인 경우(34명)
WFR감량률(%) =
Baseline WFR용량 X 100 Baseline WFR용량 - PRPA병용시 WFR용량
2) 연구 기간 중 propafenone 이외에 항응고 효과 를 변화시킬 수 있는 다른 약물이 새롭게 추가된 경 우(propylthiouracil, levothyroxine)(2명)
3) 연구 기간 중 항응고 효과에 영향을 주는 음식 또 는 건강기능식품을 복용하거나 음주를 한 경우(5명)
4) Amiodarone을 복용하던 환자가 propafenone 으로 약제가 전환된 경우(3명)
5) 낮은 복약 순응도 혹은 상담 불이행 등으로 정확 한 INR의 측정이 불가하였던 환자(5명)
3. 연구 방법
가. 자료 수집
자료 수집은 대상 환자의 항응고약물 상담 기록지 와 전자의무기록(EMR)의 후향적 분석 및 검토를 통 해 이루어졌다. 대상 환자의 나이, 성별, warfarin 적응증, target INR, 동반 질환, propafenone 병 용 전의 baseline warfarin 용량 및 INR, 복용한 propafenone 용량, propafenone과 warfarin 병 용 후의 시간 경과에 따른 warfarin 용량 변화 및 INR 변화, 그 외의 병용 약물에 대한 자료를 수집하 였다. 두 약물 병용 기간 동안의 출혈 부작용 발생 여 부에 대한 조사도 이루어졌다.
나. 적정 항응고 치료 영역
INR 검사의 표준 편차를 고려하여 target INR±
0.2를 적정 항응고치료 영역으로 인정하여,4,23) 대상 환자의 항응고 효과(INR)를 평가하였다.
다. Propafenone 병용 시 warfarin 용량 조절 기준 설정
Propafenone과 warfarin 병용 시, 병용 기간에 따른 warfarin 감량률(%)을 고려하여 warfarin의 용량 조절 기준을 설정하였다.
라. 출혈 부작용 평가
연구 기간 중 대상 환자에게 나타난 출혈 부작용을 major bleeding과 minor bleeding으로 나누어 평 가하였다.
마. 통계학적 분석
Propafenone과 warfarin의 병용 기간에 따른 warfarin 감량률의 차이를 보기 위해 Wilcoxon's signed rank test를 이용하였으며, propafenone 용량에 따른 warfarin 감량률의 차이를 보기 위해 one-way ANOVA를 이용하였다. 모든 통계 처리 는 SPSS software ver 12.0을 통해 이루어졌으며, p value가 0.05 미만일 때 유의성이 있는 것으로 평 가하였다.
연구결과
1. 대상 환자의 특성
2008년 1월 1일에서 2011년 1월 31일 사이 삼성서 울병원 항응고약물상담실에 의뢰되어 warfarin을 복용하던 중 propafenone 처방이 추가된 환자는 68명이었으며, 이 중에서 제외 기준에 해당되는 환 자 44명을 제외하고 최종적으로 총 24명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다.
대상 환자의 특징은 Table 1과 같다. 연구 대상 환자 24명의 평균 연령은 57.49±9.61세(range 37-81)였 으며, 이중 50대와 60대가 각각 8명씩으로 33.3%씩 을 차지했고, 40대가 5명(20.8%), 30대, 70대, 80대 환자는 각각 1명(각 4.2%)이었다. 대상 환자의 성별은 남자가 18명(75%), 여자는 6명(25%)로 남자 환자의 비율이 더 높았다. 대상 환자 24명 전체가 심방세동을 적응증으로 warfarin을 복용하고 있었으며, 이 중 1 명의 환자는 심방세동과 폐색전증(pulmonary thromboembolism) 2개의 질환을 적응증으로 war- farin을 복용하고 있었다. 24명의 대상 환자 전체가 2.0-3.0을 target INR로 하여 항응고약물 상담실에 의뢰되어 warfarin을 복용하였다. Warfarin과 propafenone 만을 복용한 환자는 15명, 그 외의 다른 약물을 병용한 환자는 9명이었으며, 병용 약물로는 diltiazem, losartan, hydrochlorothiazide, ator- vastatin, irbesartan, trimetazidine, amlodipine, domperidone, dimenhydrinate, codeine, ambroxol, metoclopramide, levocetirizine,
eprosartan이 있었고 이 약물들은 연구 기간 동안 중 단되거나 추가되지 않고 유지되었다.
Propafenone 처방이 추가되기 전, 평균 base- line warfarin 용량은 TWD로 계산 시 32.65±
12.97 mg (range 10-70) 이었으며, 평균 INR은 2.47±0.26(1.95-2.86)이었다. Propafenone 처 방 용량은 300 mg/day를 복용한 환자가 10명 (41.7%), 450 mg/day를 복용한 환자가 10명
(41.7%), 600 mg/day를 복용한 환자가 4명 (16.7%)로 조사되었다.
2. Propafenone 병용시 항응고 효과(INR) 및 warfarin 용량 조절 현황
대상 환자의 ACS follow-up 기간에 따른 INR 변화와 warfarin 용량 변화 및 감량률을 Table 2 Age(yr) (mean±SD(range))
Gender (No.of patients(%)) Male
Female
Indication for warfarin (No. of patients(%)) Atrial fibrillation
Target INR (No.of patients(%)) 2.0-3.0
Baseline warfarin dose (TWD:mg) (mean±SD(range)) Baseline INR (mean±SD(range))
Propafenone dose (No.of patients(%)) 300mg/day
450mg/day 600mg/day Concurrent medication
Diltiazem
Diltiazem+Losartan
Diltiazem+Hydrochlorothiazide Atenolol
Atorvastatin+Irbesartan+Trimetazidine+Amlodipine +Hydrochlorothiazide+Domperidone
Dimenhydrinate+Codeine+Ambroxol+Metoclopramide +Levocetirizine+Eprosartan
None
Characteristics
57.49±9.61 (37-81)
18 (75) 6 (25)
24 (100)
24 (100) 32.65±12.97 (10-70) 2.47±0.26 (1.95-2.86)
10 (41.7) 10 (41.7) 4 (16.7)
4 1 1 1
1
1
15 Value Table 1. Clinical characteristics of patients (N=24)
TWD: Total weekly dose/ SD: standard deviation
에 나타내었다. Warfarin과 propafenone 병용 시 작 후 첫 번째 ACS follow-up은 평균 7.63±3.85 일에 이루어졌으며, 이 때 INR이 baseline보다 상 승한 환자는 21명(87.5%)이었고 평균 INR은 baseline이었던 2.47±0.26에서 2.91±0.47로 상 승하였다. 또한 propafenone 병용 전의 baseline 에서는 대상 환자 전체가 치료 영역 내의 INR을 유 지하고 있었으나, propafenone 병용 후 첫 번째 ACS follow-up 시 6명(25%)의 환자가 target INR (1.8-3.2)을 벗어난 것으로 조사되었다. 이 중 INR 값이 3.2 이상 4.0 미만인 환자는 5명 이었으 며, 뇌출혈의 위험이 현저히 증가한다고 보고된 INR 영역인24) 4.0 이상인 환자가 1명이었다. 이러 한 INR 상승에 따라 baseline warfarin 용량 기준 평균 10.08±6.79%의 감량이 대상 환자들에게 적 용되었다. 이후 두 번째 ACS follow-up은 base- line 기준으로 평균 16.88±5.80일, 즉 첫 번째 ACS follow-up으로부터 9.25±3.99일 후에 이루 어졌으며, 이때의 평균 INR은 2.43±0.34로 나타 나 다시 baseline INR과 유사한 값으로 돌아온 것 을 볼 수 있었다. 또한 첫 번째 ACS follow-up시 치료 영역의 INR을 벗어났던 6명의 환자 모두가 다 시 target INR 범위 내로 회복되어, 24명의 대상
환자 전체가 치료 범위 내의 INR을 나타냈다. 두 번째 ACS follow-up시 적용된 warfarin 감량률 은 baseline 기준으로 평균 8.13±5.87%이었다.
세 번째 ACS follow-up은 baseline 기준 평균 29.36±10.29일, 즉 두 번째 ACS follow-up으로 부터 12.86±6.59일 후에 이루어졌으며, 이 때 평 균 INR은 2.33±0.38이었다. 22명의 환자가 치료 범위 내의 INR을 나타냈으며, target INR보다 낮 은 INR 값을 나타낸 환자가 1명, target INR 보다 높은 값을 나타낸 환자가 1명이었다. 세 번째 ACS follow-up 후 2명의 환자가 약제 변경으로 propafenone 복용을 중단하였다. 나머지 22명의 환자에 적용된 감량률은 baseline 기준 9.19±
7.66%였다.
Propafenone 병용 시작 후 첫 번째 ACS follow- up (baseline 기준 평균 7.63±3.85일 후)시 INR 확인 후 적용된 warfarin 용량은 propafenone 병 용 전의 baseline warfarin 용량과 유의한 차이가 있었고(p<0.001), 병용 후 두 번째 ACS follow-up (baseline 기준 평균 16.88±5.80일 후)시 적용된 warfarin 용량 역시 baseline warfarin 용량과 차 이가 있었다(p<0.001). 그러나 병용 후 첫 번째 ACS follow-up 시의 warfarin 용량과 두 번째 ACS Day (mean±SD)
Warfarin TWD (mg) (mean±SD) INR (mean±SD)
Target Upper Lower Warfarin reduction (%)
(mean±SD)
0
32.65±12.97
2.47±0.26 24
0 0
- Baseline
7.63±3.85
29.30±11.88
2.91±0.47 18
6 0
10.08±6.79 1st
16.88± 5.80
29.92±11.70
2.43±0.34 24
0 0
8.13±5.87 2nd
29.36±10.29
30.19±12.27
2.33±0.38 22
1 1
9.19±7.66 3rd ACS follow-up
Table 2. Management of warfarin therapy during propafenone therapy
No.of INR
follow-up 시의 warfarin 용량 사이에는 의미 있 는 차이가 없었다(p=0.137)(Fig. 1).
3. Propafenone 용량에 따른 warfarin 감량률
Propafenone 300mg/day 복용 그룹에서는 평균 9.73±6.26%의 감량이 필요했고, 450mg/day 그룹 의 경우는 평균 11.21±8.18%, 600mg/day 그룹에 서는 평균 8.11±1.89%의 감량률이 각각 적용된 것 으로 조사되었다(Fig. 2). 이 때 propafenone 용량 에 따른 세 그룹간의 감량률에는 통계학적으로 유의 한 차이가 없었다(p=0.752).
4. 출혈 부작용
연구 기간 중 대상 환자에서 major bleeding은 관 찰되지 않았다. 그러나 minor bleeding은 1명에서 2건이 발생하였으며, 1건은 잇몸출혈(gingival bleeding), 나머지 1건은 멍(bruise)이었다. 발생 당 시 2건 모두 치료 범위 내의 INR을 나타내었으며,
별다른 조치 없이 2건의 출혈 부작용은 모두 회복되 었다(Table 3).
고찰
Warfarin은 좁은 치료 범위를 가지는 약물로, 치 료 영역 내의 INR 값이 유지되지 않을 경우 혈전 생 성 또는 출혈 부작용의 발생 비율이 높아지게 된다.
따라서 항응고 치료의 안전성 및 유효성을 보장 받기 위해서는 철저한 모니터링을 통해 치료 영역 내로 INR을 유지하며 warfarin을 투여하는 것이 매우 중 요하다. 그러나 warfarin의 항응고 효과는 여러 가
Fig. 1 Changes in warfarin dose reduction rate during propafenone therapy Bruise
Gingival bleeding Type of Bleeding
1 1 N Table 3. Bleeding events
지 요인에 의해 영향을 받을 수 있고, 이 중 약물 상 호 작용은 INR의 변화를 야기할 수 있는 빈도 높은 원인 중 하나이다.8,25)
심방세동은 뇌졸중의 독립적인 인자로 작용하므 로,14)심방세동 환자는 뇌졸중의 발생을 예방하기 위 해 warfarin 치료를 받게 된다.15) 이에 심방세동 환 자에서 항응고 치료 중 부정맥 약제를 병용하게 되는 경우가 흔하게 발생하며 이러한 경우 약물 상호 작용 의 가능성을 피할 수 없게 된다. 따라서 이러한 환자 군에서 안정적으로 치료 범위내의 INR 유지하며 안 전하고 효과적인 항응고 치료를 하기 위해서는 약물 상호 작용에 대한 연구가 매우 중요하다.
건강한 남성을 대상으로 한 기존의 연구에서 propafeone과 warfarin을 병용 투여했을 경우, warfarin을 단독 복용했을 경우와 비교하여 대상 환자군에서 warfarin의 steady-state일 때의 혈중 농도가 38% 높아지며 prothrombin time 또한 유 의하게 상승하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호작용 이 발생하는 mechanism은 명확하게 밝혀지지 않았 으나, 간에서 일어나는 warfarin의 대사를 변화시
켜 상호작용을 일으키고 warfarin의 축적을 유발하 는 것으로 예측된다.21) 이에 두 약물을 병용하게 될 경우에는 warfarin의 항응고 효과가 항진될 수 있 으므로, 면밀한 모니터링 및 warfarin 용량 조절의 필요성을 제시하고 있다. 그러나 현재 임상적으로 적 용할 수 있는 용량 조절 기준은 없는 실정이다.
본 연구에서 안정적으로 warfarin을 복용하던 중 propafenone 처방이 추가된 환자를 대상으로 두 약 물의 상호작용을 검토해 본 결과, 이전 연구를 통해 밝혀진 바와 같이 두 약물 병용 시 상호작용이 나타 남이 확인 되었으며, 병용 후에는 warfarin의 감량 이 요구되었다.
이러한 상호작용은 두 약물의 병용을 시작하고 첫 번째 ACS follow-up (평균 7.63±3.85일)을 시행 한 시점에서 대부분 발현되어, 평균 INR이 상승하고 (2.47±0.26→2.91±0.47) 치료 범위의 INR을 벗 어난 환자들이 발생하였다(25%). 이에 warfarin의 감량이 필요했으며(평균 감량률 10.08±6.79%), 감 량된 warfarin의 용량은 baseline warfarin 용량 과 비교하여 유의하게 차이가 있었다. Warfarin 감
Fig. 2 The correlation between warfarin dose reduction rate and propafenone dosage (1st ACS follow-up)
량 후 첫 번째 follow-up으로부터 9.25±3.99일 후 에 두 번째 ACS follow-up (baseline 기준 평균 16.88±5.80일)을 시행했을 때에는 치료 범위의 INR을 벗어났던 환자들이 모두 다시 치료 영역 내의 INR을 회복하였다. 두 번째 follow-up 시의 war- farin 용량은 baseline warfarin 용량과는 유의하 게 차이가 있었으나, 첫 번째 follow-up시의 war- farin 용량과는 의미있는 차이가 없었다. 세 번째 follow-up (평균 29.36±10.29일)시 2명이 propafenone 복용을 중단하게 되어 통계학적인 비 교는 불가하였으나, 2명을 제외한 22명의 환자에게 적용된 감량률은 baseline warfarin 용량 기준 평 균 9.19±7.66%로 첫 번째, 두 번째의 감량률과 큰 차이는 없는 것으로 나타났다. 즉, warfarin의 유의 한 감량은 두 약물의 상호작용이 확인되었던 첫 번째 ACS follow-up 시에 행해졌으며, 이후에는 추가적 으로 유의한 감량은 없었던 것으로 나타났다.
그러나, 첫 번째 ACS follow-up시 적용된 감량률 은 5~17%로 (10.08±6.79%) 편차가 큰 것으로 나 타나 실무에 적용할 경우 적절한 감량률을 결정하는 데 어려움이 있을 수 있다. 이에 환자의 baseline INR을 기준으로 하여 세부적으로 살펴본 결과 baseline INR이 1.8-2.5였던 환자군(13명, 평균 INR 2.26±0.15)의 경우에 두 약물 병용 시점에서 8.23±4.25일 후 첫 번째 follow-up을 시행했으며, 이 때 평균 INR은 2.79±0.53였다. 이후 7.00±
6.85%의 감량률이 적용되었으며, 이로부터 10.00±
4.19일 후 두 번째 ACS follow-up을 시행하였다.
Baseline INR이 2.6-3.2였던 환자군(11명, 평균 INR 2.71±0.09)의 경우 6.91±3.18일에 첫 번째 follow-up을 시행하여 평균 INR 3.05±0.33을 나 타내었고, warfarin 13.46±4.89%을 감량하여 이 로부터 8.36±3.55일에 두 번째 ACS follow-up을 시행한 것을 확인하였다.
그러므로 실제 업무에서는 propafenone 병용 전 baseline INR이 2.6 이상이었던 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 상대적으로 높은 감량률과 짧은 follow-up 간격을 적용해야 할 것으로 생각된다.
그러나, INR이 높아지거나 낮아지는 원인은 환자에 따라 매우 다양하고(ex. 복약순응도, 음식 및 약물
상호작용, 질환 등), 환자에게 적용될 warfarin의 용량은 다양한 인자들을 고려하여 항응고약물 상담 을 하는 전문가의 판단에 따라 결정되어야 하는 부분 으로 단순하게 baseline INR의 범위에 따라 감량률 범위를 분류하여 정하기에는 어려움이 있을 것으로 생각된다.
Propafenone 용량과 warfarin 감량률 사이의 상 관관계를 확인하기 위해 propafenone 300 mg/day를 복용한 환자 그룹, 450 mg/day를 복용 한 그룹 그리고 600 mg/day를 복용한 환자 그룹의 warfarin 감량률을 비교하였으나, propafenone 용량에 따른 warfarin 감량률의 유의한 차이는 확 인되지 않았다. 본 연구에서는 propafenone 용량과 warfarin 감량률 사이의 상관관계를 확인할 수 없 었으나, 이는 연구 대상의 수가 충분치 못함에서 기 인하였을 수도 있을 것으로 생각되며, 더 많은 환자 를 대상으로 하여 추후에 연구되어져야 할 것으로 보 인다.
두 약물의 병용 기간 동안 major bleeding은 발 생하지 않았다. Minor bleeding의 경우 1명의 환자 에서 2건이 발생하였으나, 각각 멍(bruise)과 잇몸 출혈(gingival bleeding)이었으며, 경미한 부작용으 로 별다른 조치 없이 2건 모두 회복되었다.
Warfarin과 propafeone 병용 시 발생한 출혈 부 작용에 대해서는 연구된 바가 없어 다른 연구와의 객 관적 비교는 어렵다.
연구 결과를 통해 적절한 항응고 치료 중 propafenone 처방이 추가된 환자에서 적용할 수 있는 warfarin의 용 량 조절 기준을 설정하였다. Warfarin을 복용하던 중 propafenone 처방이 추가될 경우 환자의 baseline INR 및 외래 진료 방문일과 PT 검사 일정의 편의성 등을 고려 하여 두 약물 병용 시작 시점에서 baseline warfarin 용 량의 10-15%를 감량시키고, 7-10일 후 INR을 모니터링 하도록 한다. 이후 주기적인 INR 모니터링을 통해 지속 적으로 warfarin의 치료 효과를 평가할 것을 권고한다 (Fig. 3).
본 연구는 후향적(retrospective) 조사 방법으로 진행되었으며, 조사된 항목 외에 항응고 효과에 영향 을 미칠 수 있는 다른 요인들을 확인하지 못하였다.
본 연구를 통해 설정된 warfarin 복용 환자에서
propafenone 처방이 추가될 경우의 warfarin 용 량 조절 기준에 대한 적절성의 평가가 전향적인 방법 으로 이루어질 필요가 있을 것으로 사료된다.
현재까지의 연구는 warfarin과 propafenone 사 이의 상호작용에 대해서는 보고가 되었으나, 두 약물 을 병용하게 될 경우 임상적으로 적용할 수 있는 warfarin의 용량 조절 기준에 대해서는 연구된 바 가 없었다. 또한 건강한 사람이 아닌 실제 warfarin 치료를 받고 있는 환자를 대상으로 두 약물의 상호작 용을 분석한 연구도 이루어진 바가 없었다. 따라서 본 연구는 warfarin 치료를 받고 있는 환자를 대상 으로 propafenone을 병용 시 나타나는 상호작용을 확인하고, 분석 결과를 통해 warfarin을 복용하던 중 propafenone이 추가된 환자에게 임상적으로 적 용할 수 있는 용량 조절 기준을 설정하였다는데 의의 를 갖는다 하겠다.
결론
본 연구에서는 치료 영역 내의 INR을 유지하면서 안정적으로 warfarin을 복용하던 환자를 대상으로 propafenone 처방이 추가된 경우 상호작용으로 인 한 항응고 효과의 변화 및 이에 따른 warfarin 용량 변화를 분석하였다. 그 결과, warfarin 복용 환자가 propafenone을 병용하게 될 경우 INR이 상승하여, 두 약물 병용 초기에 warfarin의 감량이 필요했다.
Propafenone 용량과 warfarin 감량률 사이의 상 관관계는 본 연구에서는 나타나지 않았다. 두 약물을 병용하는 기간 동안 major bleeding은 발생하지 않 았고, minor bleeding은 2건이 발생하였으나 별다
른 조치 없이 회복되었다.
이러한 연구 결과를 통해 두 약물 병용 초기에 warfarin의 감량 및 면밀한 INR monitoring이 필 요함을 확인할 수 있었으며, 이에 propafenone 병 용 시 적용할 수 있는 warfarin의 용량 조절 기준을 설정하였다.
Warfarin과 propafenone의 병용 시작 시점에서 warfarin의 용량을 baseline warfarin 용량 기준 으로 10-15% 감량하고 7-10일 후 INR을 확인하며, 이후 안전한 항응고 치료를 위해 주기적으로 모니터 링 할 것을 권고한다.
연구 결과를 통해 설정된 propafenone 병용 시의 warfarin 용량 조절 기준은 두 약물을 병용하는 환 자가 보다 안전하고 효과적인 항응고 치료를 할 수 있도록 도움을 줄 수 있을 것으로 사료된다.
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warfarin 용량 10-15% 감량
�
병용 시작 7~10일 후 INR monitoring
Fig. 3 Guidelines for warfarin dose reduction in patients receiving propafenone`
(2000)
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