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무세포 경계층 변화에 따른 미세혈관계 가스교환 예측모델

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● 기계저널

무세포 경계층 변화에 따른 미세혈관계 가스교환 예측모델

미세혈관계(microvasculature)란 미세혈관으로 이루 어진 신체 혈관계의 부분으로서 대략 200마이크론 이 하의 모든 혈관을 이야기한다. 미세혈관계는 소동맥 (arterioles), 소정맥(venules), 모세혈관(capillary)으로 이루어지며, 이러한 혈관들은 우리 몸의 말단부위까지 혈액을 전달하는 이동통로가 된다(그림 1 참조). 혈액 은 혈관을 통하여 평생 우리 몸을 순환하며 각 조직들 의 대사에 필요한 영양소 및 산소(O 2 : oxygen)를 운반 하고 대사 후 생성되는 잔여물(metabolic wastes) 및 이 산화탄소(CO 2 : carbon dioxide)를 수거한다. 그 가운데 산소는 인체가 생명을 유지하는 데 가장 기초가 되는 필수 가스성분이기 때문에 혈액순환의 가장 중요한 첫 역할은 바로 산소의 운반이라 할 수 있다. 산소분자는 혈액의 40-45%를 구성하는 적혈구(Red blood cell)속 헤모글로빈(Hb: hemoglobin)과 분자결합 하여 운반되 며, 혈액양은 각 조직의 산소요구량에 따라 생리적 항 상성(homeostasis)을 유지하며 조절된다. 특정 질병으 로 인해 발생한 혈액순환계 장애는 산소 결핍 등과 같 은 문제로 인한 조직의 괴사 및 기능장애를 초래 할 수 있다. 특히, 미세뇌순환(cerebral microcirculation) 및 미세안구순환(retinal microcirculation)의 경우 비록 국 소적 순환손상(local vascular impairment)일지라도 뇌 기능장애 및 시력상실과 같은 치명적인 장애를 초래할

수 있기 때문에 이러한 미세순환 연구들에 대한 중요도 가 매우 높아지고 있다.

미세혈관계 가운데 근조직(muscle tissue) 내 미세순 환의 경우, 그 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 요소 로는 내피유래이완인자(endothelium-derived relaxing factor)인 산화질소(NO: Nitric Oxide)를 이야기 할 수 있다. 산화질소는 민무늬근세포(smooth muscle cell)를 이완시켜 소동맥의 국소적 혈관확장(local arterial vasodilation)을 유도한다. 보다 직관적 이해를 돕기 위 하여, 우리 몸 혈관의 혈액 흐름을 직경이 고정된 관의

남궁범석 싱가포르 국립대 의공학과 박사후 연구원 ㅣ e-mail : bienb@nus.edu.sg 김 상 호 싱가포르 국립대 의공학과 부교수 ㅣ e-mail : bieks@nus.edu.sg 이 성 재 인제대학교 의용공학과 교수 ㅣ e-mail : sjl@bme.inje.ac.kr 임 도 형 세종대학교 기계공학과 조교수 ㅣ e-mail : dli349@sejong.ac.kr

이 글에서는 무세포 경계층(red blood cell free layer)의 생리학적 중요성 및 미세순환(microcirculation)에서 이루어지 는 가스교환 예측을 위한 수치해석모델(numerical simulation) 개발을 소개하고자 한다.

그림 1쥐 고환올림근(rat cremaster muscle)의 미세혈관계

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흐름(pipe flow)으로 가정하여 계산할 경우 혈액 흐름(Q)은 다음과 같이 Hagen-Poiseuille 식으로부터 예측할 수 있다.

Q=

여기서 DP 는 압력차, L 은 혈관의

길이, l 는 혈액의 점도, d 는 혈관의 직경을 나타낸다. 위 식으로부터 알 수 있듯이 혈액의 흐름은 관의 직경의 네 제곱에 비례하므로 혈관의 수축이완 정도의 미세한 차 이도 혈액 흐름양의 조절에 큰 영향을 준다. 따라서, 근 조직 소동맥의 확장에 가장 큰 영향을 미치는 산화질소 의 농도변화는 미세순환의 항상성 유지에 매우 중요한 요인으로 작용한다. 이러한 산화질소의 농도 및 생체이 용률(bioavailability)은 다양한 요소들에 의하여 영향을 받는데, 조직 내 산소의 농도, 혈관 내피세포의 물리적 자극의 정도, 특히 혈액흐름에 의한 전단응력(shear stress)의 크기, 적혈구의 헤모글로빈에 의해 제거 (scavenging)되는 산화질소의 양에 의해 영향을 받는다.

미세혈액유동에서 무세포 경계층의 형성

미 세 순 환 에 서 관 찰 되 는 중 요 한 혈 류 역 학 적 (hemodynamic) 특징으로는 무세포 경계층(red blood cell free layer)의 형성을 이야기 할 수 있다. 미세혈액 유동에서 적혈구들은 유체의 유동에 의해 전단응력을 받게 되고, 적혈구 막(membrane)에 작용한 전단응력은 적혈구 막이 적혈구의 세포질(cytoplasm)을 감싼 상태 로 회전하게 하여 마치 전차의 궤도와 같은 움직임 (tank-treading motion)을 하도록 한다. 이러한 적혈구 의 응력변형은 적혈구들을 유동의 중심축으로 이동 (axial migration)하는 경향을 갖게 하고 결국 혈액 내 적혈구와 플라즈마(blood plasma) 사이의 상분리 현상 (phase separation)이 나타나게 된다. 이 상분리의 결과 로 혈관벽 주변에는 적혈구 세포가 존재하지 않는 얇은

플라즈마 층류유동층, 즉 무세포 경계 층이 형성된다(그림 2 참조). 무세포 경계층에 영향을 주는 주요인자로는 혈류속도(flow velocity), 적혈구 응집 도(aggregation), 변형능(deforma bility), 용적률(hematocrit) 등이 있으 며, 또한 혈관벽의 신축성(flexibility)에 의해서도 영향을 받는다. 만약 질병에 의해 혈액이 비 정상적인 고응집 상태가 되면 정상보다 두꺼운 무세포 경계층이 형성되고, 적혈구의 변형능이 저하된 경우 이 러한 경화적혈구는 정상 적혈구에 비하여 상대적인 유 동의 중심축으로 이동이 약해지기 때문에 평균적으로 정상보다 얇은 무세포 경계층이 형성된다. 이러한 무세 포 경계층의 동적인 두께변화는 미세혈액유동에서 혈 액유변학적(blood rheology) 변화와 그에 따른 가스교 환과의 상관관계를 규명하는데 핵심적인 지표로서 고 려되고 있다. 무세포 경계층은 미세혈액유동에서 적혈 구와 혈관 내피세포 사이의 확산을 방해하는 장벽 (diffusion barrier)이 될 뿐만 아니라 혈관 내피세포의 전단응력을 결정하는 중요한 인자가 된다. 일반적으로, 두껍게 형성된 무세포 경계층은 적혈구 내의 헤모글로 pd› DP

128lL

미세순환에서 관찰되는 무 세포 경계층의 동적인 변 화는 미세혈관계의 미세혈 액흐름과 가스교환과의 관 계를 이해하는 중요한 지 표가 된다

그림 2세동맥 혈류유동

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무세포 경계층 변화에 따른 미세혈관계 가스교환 예측모델

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● 기계저널

빈에 의한 산화질소의 제거를 방해하여 보다 많은 양의 산화질소가 조직으로 확산되도록 돕지만, 이와 반대효 과로 혈관 내피세포에서는 낮아진 전단응력으로 인해 내피세포로부터 생성되는 산화질소 생산율(production rate)을 감소시킨다. 이처럼 미세순환에서의 가스교환 과 무세포 경계층의 상관관계는 단순화된 선형적 모델 로 표현될 수 없을 뿐만 아니라 무세포 경계층이 혈관 의 형태 및 위치 그리고 혈류의 상태 즉, 시공적 (spatiotemporal)으로 변하기 때문에 수치적 모델화에 어려움이 있다.

미세혈관계 가스교환 수치해석 모델

미세혈관계 가스측정의 실험적 방법들로는 광학적 (optical) 또는 전기화학적(electrochemical) 센서를 이 용한 직접측정 방법이 있다. 하지만 이러한 센서기반 측정의 경우 생체내(in vivo) 동물실험 시 센서의 감도 및 보정(sensitivity and calibration), 주변간섭 노이즈 (artificial background noise)의 제거가 어려우며, 더욱 이 국소적 혈류 변화와 이에 따른 가스변화를 동기화 시키는데 많은 실험적 제한사항이 존재한다. 이를 극복 하기 위한 대안으로 기존의 연구들에서는 다양한 조건 의 수치해석 모델을 제시해 왔고, 이들 가운데에서도 무세포 경계층의 변화와 미세혈관계에서 이루어지는 가스교환, 특히 조직 내 산소와 산화질소의 생체이용률 을 예 측 하 기 위 한 방 법 으 로 유 한 차 분 법 (finite difference method)을 이용한 단순화된 1차원 정상상태 (one-dimensional steady state) 모델들이 주로 제시되 어 왔다(그림 3 참조). 보다 직관적인 이해를 돕기 위하 여 미세혈관계에서 일어나는 산소 및 산화질소의 분포 를 확산 방정식(diffusion equations)으로 나타낼 경우 다음과 같이 표현할 수 있다.

=D¤ ¨—R

여기서, ¨ 는 산화질소의 농도 혹은 산소의 분압분포,

R 은 산화질소와 산소의 생성 및 소모반응, 그리고 D 는 확산계수를 나타낸다(이 글에서는 편의를 위하여 보다 자세한 초기조건 및 경계조건 등은 생략한다.). 기존의 모델들은 혈액유동에서 동적인(transient) 변화를 보이 는 무세포 경계층을 상수(constant value)로 가정하고 또한, 1차원 모델로 단순화함으로써 무세포 경계층의 비대칭성(asymmetry) 및 혈관벽 불규칙성(non- uniformity)등 실제 생체내(in vivo) 미세순환을 자세히 모사하기에 미흡하였다.

이러한 점을 극복하고 보다 실제에 가까운 정보를 제 공하기 위한 방법으로 최근 생체내 무세포 경계층 데이 터를 수치해석모델의 입력 값 및 경계조건으로 한 2차 원 천이 확산 모델(2-dimensional steady state diffusion model)이 제안 되었다. 이 모델에서는 쥐의 고환 올림 근을 외과적 수술기법을 통하여 얇게 편 후 현미경 및 고속카메라를 이용 시간에 따른 세동맥 혈액유동 영상 을 기록하고, 획득된 영상을 디지털 영상편집기술을 통 하여 수치해석 모델영역(computational domain)으로 전환하였다(그림 4 참조). 이 때, 유동중심의 적혈구들 은 균질분포(homo geneous distribution) 한다고 가정

∂¨

∂t

그림 3 세동맥에서 무세포 경계층에 따른 산화질소 및 산소 분압(P

O

2: partial oxygen pressure) 분포 예측을 위 한 1차원 정상상태 확산 모델(1-dimensional steady state diffusion model).

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되었고, 따라서 적혈구 중심유동은 연 속체모델(continuum model)화되어 상 대적으로 적은 해석비용(computing cost)이 발생할뿐만 아니라 미세유동 조건이 실제 실험 데이터를 기반으로

하기 때문에 보다 실제적인 생체내 가스교환 관계규명 에 용이하다는 이점을 갖는다. 또한 이 모델을 통하여 혈관벽의 불규칙성과 무세포 경계층의 비대칭형성이 산소분압 및 산화질소 분포에 어떠한 영향을 미치는지 를 규명하는데 활용 될 수 있다.

결론 및 향후 전망

앞서 소개된 동물실험 데이터 기반의 2차원 확산 모 델은 기존의 단순화된 1차원 모델들에 비하여 보다 나 은 다양한 정보를 제공하지만 몇 가지 모델가정들로 인 하여 그 활용이 제한될 수 있다. 특히, 연속체로 가정된 모델(continuum model)은 적혈구 중심 유동에서 적혈 구들 사이의 개별적 상호작용, 예를 들면 적혈구 간의 충돌(collisions among red blood cells) 그리고 혈관벽

과의 충돌로 인한 척력(vessel wall repulsion force) 등을 관찰하기에는 부 적합하다. 이러한 목적을 위해서는 적 혈구를 개벽 단일 입자로 모델링한 격 자 볼츠만(Lattice Boltzmann)방법 등 이 활용되고 있지만 이 모델 또한 적혈구의 완벽한 물리 적 변형을 수치화하기에는 아직까지 어려움이 존재함 으로, 특히 빠른 유속조건일 때 실제 혈액유동에서는 볼 수 없는 적혈구의 극심한 변형 등이 관찰될 수 있다. 또 한 기존의 모델들이 2차원 이라는 태생적 한계를 가지 고 있기 때문에 향후 3차원 동적 입자기반모델(particle dynamic model)의 개발이 필요하며, 이와 동시에 계산 비용(computing cost) 대비 해석의 신뢰도를 높일 수 있 는 기술의 발전이 함께 이루어져야 할 것으로 생각한다.

마지막으로, 이러한 미세유체유동 수치해석모델을 통 하여 실험 동물의 개체수 및 센서개발 비용감소 효과를 기대할 수 있으며, 나아가 미세혈관계 약물전달 예측이 가능한 모델의 개발을 통하여 신약의 약물 전달효과 평 가 등에 활용할 수 있을 것으로 기대한다.

그림 4생체내 미세혈액유동 영상으로부터 수치해석 모델영역의 획득(좌) 및 모델로부터 예측된 세동맥 주변 산화질소 농도분포 및 산소 분압분포(우)

전산모의해석을 통한 미세

유체흐름에서의 가스교환 예

측은 실험적 제한사항들을

극복할 수 있도록 도와준다

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수치

그림 1 쥐 고환올림근(rat cremaster muscle)의 미세혈관계3저널(3월호).ok  2015.3.4 1:11 PM  페이지38   DK
그림 3 세동맥에서 무세포 경계층에 따른 산화질소 및 산소 분압(P O 2 : partial oxygen pressure) 분포 예측을 위 한 1차원 정상상태 확산 모델(1-dimensional steady state diffusion model).

참조

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