전이성 대장암환자의

접수: 2018년 2월 13일, 승인: 2018년 3월 16일

연락처: 김주신, 54907, 전라북도 전주시 덕진구 건지로 20 전북대학교병원 약제부

Tel: (063) 250-1005, Fax: (063) 250-2227 E-mail: jusin-kim@hanmail.net

Correspondence to: Jusin Kim, PhD

Department of Pharmacy, Chonbuk National University Hospital, 20 Geonjiro, Deokjin-gu, Jeonju 54907, Korea

Tel: +82-63-250-1005, Fax: +82-63-250-2227 E-mail: jusin-kim@hanmail.net

전이성 대장암환자의 5-FU 기반 항암요법 대비 Bevacizumab 병행 치료 시의 부작용 발생빈도 비교

전북대학교병원 약제부¹, 전북대학교병원 지역의약품안전센터², 전북대학교 의과대학 내과학교실³

범진선^1,2ㆍ설미진^1,2ㆍ박미선¹ㆍ안효초¹ㆍ전소연³ㆍ박성주^2,3ㆍ김주신¹

A Comparison of the Frequency of Adverse Events during Parallel Treatment of Bevacizumab with 5-FU Based Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer Patients

Jinseon Beom, PhD

, Mijin Seol, BS

, Miseon Park, MS

, Hyocho Ahn, PhD

, So-yeon Jeon, MD

, Seoungju Park, MD, PhD

and Jusin Kim, PhD

1

Department of Pharmacy, Chonbuk National University Hospital,

Chonbuk National University Hospital Regional Pharmacovigilance Center,

Department of Internal Medicine, Chonbuk National University College of Medicine, Jeonju, Korea

Objective: The aim of this study was review the incidence of adverse events in patients receiving additional

Gastrointestinal adverse events were in 59 cases in the single-group and in 123 cases in the parallel group. Other adverse effects were 2 cases in the single-group and 24 cases in the parallel group. Bevacizumab-specific adverse events were bleeding 14 cases (22.6%, p=0.025), hypertension 4 cases (6.5%), proteinuria 4 cases (6.5%) and thromboembolism 2 cases (3.2%), and the discontinuation of Bevacizumab was 30 cases. Conclusion: The in- cidence of adverse events in the Bevacizumab group was higher than in the 5-FU based group. Bevacizumab-spe- cific adverse events may lead to serious reactions. Therefore it is necessary to make counselling, including educa- tion and prevention remedy for major adverse events in patients receiving chemotherapy with Bevacizumab to re- duce anxiety and improve quality of life. (JPERM 2018;10:24-31)

Key Words: Adverse events; Metastatic colorectal cancer; 5-FU based regimen; Bevacizumab; Patient counseling

서 론

보건복지부와 중앙암등록본부가 발행하는 국가암등록사 업 연례보고서(2015년 암등록통계)에 따르면 우리나라의 2015년 암 조발생률은 인구 10만 명당 421.4명(남자 445.2명, 여자 397.6명)이었으며, 연령표준화 발생률은 인구 10만 명 당 275.8명(남자 301.2명, 여자 266.1명)이다.

통계발표에 따 르면 2015년 가장 많이 발생한 암은 위암(13.6%)이었으며, 이어 대장암(12.5%), 갑상선암(11.7%), 폐암(11.3%), 유방암 (9.0%) 순으로 많이 발생하였으며 성별에 따른 주요암 발생 현황을 살펴보면 남자의 경우 위암, 폐암, 대장암, 간암, 전 립선암 순이며, 여자의 경우는 갑상선암, 유방암, 대장암, 위 암, 폐암 순이었다.

암종별 암 유병률에 대한 통계에서는 1999년부터 2015년 까지의 남녀 전체에서 갑상선암의 유병자수가 22.0%로 가 장 많았으며, 그 다음으로 위암(15.9%), 대장암(13.7%), 유방 암(11.1%), 폐암(4.3%), 전립선암(4.3%) 순이었으며 남자는 위암(24.1%), 대장암(18.6%), 전립선암(9.8%)이 여자의 경우 는 갑상선암(32.6%), 유방암(19.7%), 대장암(9.9%) 순으로 유 병자수가 많았다.

주요 암종 5년 상대 생존율 추이를 살펴보면 1993년-1995 년과 비교할 때 대부분의 암종에서 5년 생존율이 증가했으 며, 특히 전립선암(38.2%), 위암(32.6%), 간암(22.9%), 대장암 (21.5%)의 5년 생존율이 많이 향상되었다.

대장암은 성별 발생현황의 남녀 모두에서 3위를 차지하 지만 전체로는 2위의 발생률을 나타냈고 암 유병률에서는 3 위를 5년 생존율 향상에서는 4위의 향상을 보였다.

대장은 충수, 맹장, 결장, 직장, 그리고 항문관으로 구성되 고 결장은 다시 상행결장, 횡행결장, 하행결장, 에스상(S狀) 결장으로 나뉜다. 이 가운데 맹장, 결장과 직장에 생기는 악 성 종양을 대장암이라고 한다.

현재 대장암 치료에서 가장 기본이 되는 치료법은 수술적 절제이고, 전이 및 재발을 줄이기 위해 방사선 치료와 항암 화학요법이 보조적으로 사용되고 있다.

이 중 항암화학요 법은 약 50여 년 동안 5-fluorouracil (5-FU)를 근간으로 하는 용법이 사용되어 생존율의 향상에 기여해 왔으며, 1980년대 이후 leucovorin (LV)이 도입되어 5-FU의 modulator로 사용 되고 있으며

2000년대 이후에는 새로운 세대의 세포독성 항암제인 irinotecan과 oxaliplatin이 도입되었다.

최근 들어 서는 암세포의 분자생물학적, 유전자적 특성에 대한 연구가 진행되어 암세포가 갖는 분자생물학적 특징이 밝혀짐에 따 라 2000년대 중반 이후부터는 bevacizumab (BV)과 cetuximab 과 같은 표적치료제(targeted agents)의 도입으로 전이성 대장 암 환자의 생존율 향상에 크게 기여하고 있다.

그러나 이러한 표적치료제들의 치료는 기존의 치료에 비

해 생존율은 향상시키지만 고혈압, 단백뇨, 혈전색전증, 상 처회복 지연, 출혈 및 장천공 등의 특이적 부작용이 발생한 다고 보고되었다.

전이성 대장암 환자에 대한 항암화학요법으로 5-FU 기반 의 FOLFIRI와 FOLFOX의 단독요법보다는 추가로 BV를 병 행한 항암화학요법이 전이성 대장암환자의 생존율을 향상 시키지만 BV 특이적 부작용 발생 또한 치료 중단의 원인이 될 수 있으므로 이번 연구를 통하여 부작용 발생 빈도 및 투여 중단 원인을 분석하여 BV 병행 항암화학요법을 받는 동안 발생 가능한 약물이상 사례에 대한 징후와 대처방법에 대하여 복약상담을 통한 교육 및 상담으로 전이성 대장암 치료를 받고 있는 환자의 안전한 약물사용 및 삶의 질 향상 에 기여하고자 한다.

대상 및 방법

1. 연구기간 및 연구대상

본 연구는 2016년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지 본 원 혈액종양내과의 낮병동에 입원하여 항암치료를 받은 만 18세 이상의 전이성 대장암환자를 대상으로 하였다.

낮병동이라 함은 6시간 이상 항암제 투여를 받고 당일 퇴 원을 하는 병동을 말한다.

2. 연구방법

1) 자료수집

전북대학교병원 내 전자의무기록을 바탕으로 항암치료를 시행한 대상자의 성별, 나이, 주진단명, 병기, 항암 regimen, 발생 부작용과 BV의 투여 및 중단 여부에 대한 자료를 수 집 분석하였다.

연구 관찰기간 동안 낮병동에서 치료를 받은 환자에 대한 후향적 전자의무기록을 통한 조사연구로 항암요법에 따라 5-FU based group과 Parallel group으로 구분하여 부작용 발 생 자료를 수집하였다.

치료 regimen 중 5-FU base의 FOLFIRI군은 FOL의 leuco- vorin calcium (folinic Acid)과 F의 fluorouracil을 그리고 IRI는 irinotecan hydrochloride의 조합이고 FOLFOX군은 FOL, F와 OX로 oxaliplatin을 포함한 치료법이다. 여기에 표적항암치 료제인 BV을 병행한 FOLFIRI+BV군 및 FOLFOX+BV군으 로 구분하여 자료를 수집하였다(표 1).

각 군에서 발생한 일반적인 부작용들을 혈액학적 부작용,

비혈액학적 부작용, 소화기계적 부작용과 기타 부작용으로

나누어 발생 빈도를 비교하였고, 치료과정 중 BV의 투여가

있었던 경우 BV 특이적 부작용으로 알려진 사례인 고혈압,

단백뇨, 출혈과 혈전색전증의 발생 빈도와 BV의 투여 중단

여부 및 중단 사유를 분석하였다.

Dosage Administration Schedule 5-FU Based Group

FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m

IV 120 minutes Day 1

Leucovorin 200 mg/m

IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m

IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m

IV over 8 hours Day 1 and Day 2 FOLFOX

Oxaliplatin 85 mg/m

IV 120 minutes Day 1

Leucovorin 200 mg/m

IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m

IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m

IV over 8 hours Day 1 and Day 2 Parallel Group

FOLFIRI+Bevacizumab

Bevacizumab 5 mg/kg IV 90 minutes Day 1 Irinotecan 180 mg/m

IV 120 minutes Day 1

Leucovorin 200 mg/m

IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouracil 400 mg/m

IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m

IV over 8 hours Day 1 and Day 2 FOLFOX+Bevacizumab

Bevacizumab 5 mg/kg IV 90 minutes Day 1 Oxaliplatin 85 mg/m

IV 120 minutes Day 1

Leucovorin 200 mg/m

IV 120 minutes Day 1 and Day 2 Fluorouraci 400 mg/m

IV bolus, followed by Day 1 and Day 2 600 mg/m

IV over 8 hours Day 1 and Day 2 Table 1. Chemotherapy regimen composition of 5-FU based group and parallel group

2) 분석방법

수집된 자료는 IBM SPSS 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하여 통계 분석을 진행하였다. 연구 대상자의 기본 특성(성별, 나이, 기저암, 병기 및 치료 regimen, 일반적 인 부작용 및 BV 특이적 부작용과 BV 투여 중단 사유 등) 중 불연속변수(범주형 변수)에 대한 비교 분석은 chi-square test과 Fisher’s exact test를 이용하여 빈도(n)와 비율(%)로 표 현하였고, 연속형 변수의 평균 비교를 위해 t-test를 이용해 분석하였으며, 평균±표준편차로 표현하였다. 모든 통계 분 석에 대한 유의수준은 p＜0.05일 때, 통계적으로 유의하다 고 판단하였다.

3) 연구대상자 보호

본 연구는 전북대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회 의 승인을 받은 후 진행하였다(IRB FILE No. 2018-01-014).

결 과

1. 연구대상자의 특성

연구기간 2016년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지 낮병 동에서 항암화학요법으로 치료를 받은 대상자는 총 91명이

었으며 연구기간 동안 9명의 대상자에게 항암치료 regimen 의 변경이 있어 각각의 자료를 수집하여 총 대상자수는 100 명으로 하였다(표 2).

Regimen 변경이 있었던 대상자는 8명의 경우가 BV을 병 행한 FOLFIRI+BV군과 FOLFOX+BV군 간의 변경이었고 1 명이 FOLFIRI+BV군에서 FOLFOX군으로의 변경이었다.

대상자는 사용 항암 regimen별로 구분하여 5-FU 기본군인 FOLFIRI, FOLFOX 단독군 38명과 표적항암제인 BV을 단독 군에 병행 투여한 FOLFIRI+BV, FOLFOX+BV 병행군 62명 으로 구분하여 비교 분석하였다.

대상자의 특성을 살펴보면 전체 대상자군 나이는 63.0±

9.1세로 단독군은 60.1±9.0세와 병행군 64.8±8.8세이며, 대상 자들의 기저암을 살펴보면 직장암으로 구분되는 직장암, 직 장구불암, 직장팽대부암이 단독군에서는 14건, 병행군에서 는 33건을 차지하였으며, 상행결장부터 횡행결장, 하행결장, S상결장까지의 결장암이 단독군 12건, 병행군 25건으로 직 결장암이 단독군 대상자의 26건(68.4%)과 병행군의 58건 (93.6%)을 차지하고 있었다.

대상자의 병기는 단독군에서는 stage2 2건(5.3%), stage3 3

건(7.9%)이 있고 stage4가 33건으로 86.8%를 차지하였으나

병행군 62건은 모두가 stage4였다.

Characteristics 5-FU based group n (%) Parallel group n (%) All cases

Number of patients 38 62 100

Age, years 63.0±9.1 64.8±8.8 63.0±9.1

-49 5 (13.2) 6 (9.7) 11

50-59 13 (34.2) 12 (19.4) 25

60-69 14 (36.8) 23 (37.1) 37

70- 6 (15.8) 21 (33.9) 27

Sex

Male 28 (73.7) 44 (71.0) 72

Female 10 (26.3) 18 (29.0) 28

Location of primary tumor

Ascending colon 2 (5.3) 6 (9.7) 8

Transverse colon 4 (10.5) 2 (3.2) 6

Descending colon 1 (2.6) 1 (1.6) 2

Sigmoid colon 5 (13.2) 13 (21) 18

Colon 0 (0) 3 (4.8) 3

Rectal 14 (36.8) 20 (32.3) 34

Rectosigmoid 0 (0) 11 (17.7) 11

Rectal ampulla 0 (0) 2 (3.2) 2

Head of pancreas 2 (5.3) 0 (0) 2

Appendix 1 (2.6) 1 (1.6) 2

Stomach 5 (13.2) 0 (0) 5

Intrahepatic bile duct 2 (5.3) 0 (0) 2

Duodenum 1 (2.6) 0 (0) 1

Ileum 1 (2.6) 0 (0) 1

Ileocaecal valve 0 (0) 2 (3.2) 2

Hepatic flexure 0 (0) 1 (1.6) 1

Stage

Stage II 2 (5.3) 0 (0) 2

Stage III 3 (7.9) 0 (0) 3

Stage IV 33 (86.8) 62 (100.0) 95

Regimen

FOLFIRI 8 (21.1) 41 (66.1) 49

FOLFOX 30 (78.9) 21 (33.9) 51

Table 2. Baseline patient characteristics (N=100)

2. 약물 부작용 사례

대상자들에게 나타난 부작용사례를 일반적인 부작용과 BV 특이적 부작용으로 구분하여 발생 빈도를 수집하였다 (표 3).

발생한 일반 부작용들 중 혈액학적 부작용으로는 호중구 감소증, 빈혈/철분제 공급여부, 혈소판 감소증을 비혈액학적 부작용으로는 신경병증, 발열, 구내염과 피부증상의 발생여 부를 그리고 소화기계적 부작용은 위장관계(통증, 속쓰림), 설사, 변비, 식욕저하, 오심/구토의 발생빈도를 분석하였으 며 이 외의 기타 부작용 발생도 조사하였다.

BV 특이적 부작용인 고혈압, 단백뇨, 혈전색전증, 상처회 복지연, 출혈, 장천공 등의 발생여부도 조사 분석하였다.

발생한 부작용의 총 건수는 단독군에서 92건, 병행군에서

233건이었으며, BV 특이적 부작용은 병행군에서 24건이 발 생하였다.

부작용들 중 혈액학적 부작용 사례인 호중구감소증은 병 행군에서 15명(24.2%), 단독군에서 5명(13.2%)으로 병행군에 서 높게 발생하였으나 두군 간 유의한 차이는 보이지 않았 다(p=0.163).

빈혈, 혈소판 감소증 발생 비율 역시 두군 간 유의한 차이

는 없었다. 반면 비혈액학적 부작용 중 신경병증은 병행군

11명(17.7%), 단독군 14명(36.8%)으로 단독군에서 유의하게

높은 발생빈도를 보였으나(p=0.032), 발열 부작용은 단독군

2명(5.3%), 병행군 13명(21.0%)으로 병행군에서 유의하게 높

은 발생율을 보였다(p=0.043). 하지만 이외의 구내염, 피부

부작용, 소화기계 부작용 발생은 두군 간 차이를 보이지 않

았다.

Characteristics 5-FU based group (n=38, n (%))

Parallel group

(n=62, n (%)) p-value

Total cases of Adverse Events 92 233

General Adverse Events Hematologic

Neutropenia 5 (13.2)　 15 (24.2)　 0.163

Anemia 2 (5.3) 3 (4.8) 1.000

Thrombocytopenia 0 (0.0) 1 (1.6) 1.000

Non-hematologic

Neuropathy 14 (36.8) 11 (17.7) 0.032

Fever 2 (5.3) 13 (21.0) 0.043

Stomatitis 3 (7.9) 12 (19.4) 0.154

Dermatologic 2 (5,3) 7 (11.3) 0.476

Gastrointestinal

Gastric pain/Heartburn 19 (50.0) 37 (59.7) 0.344

Diarrhea 10 (26.3) 22 (35.5) 0.340

Constipation 7 (18.4) 20 (32.3) 0.130

Anorexia 9 (23.7) 22 (35.5) 0.216

Nausea/Vomiting 14 (36.8) 22 (35.5) 0.891

Etc.

Vesicular exanthema, Fatty Liver, Hyperlipidemia, Edema/Ascites, Metabolic disorder

2 (5.3) 24 (38.7) 0.000

Bevacizumab-specific Adverse Events

Hypertension 0 (0.0) 4 (6.5) 0.294

Bleeding 2 (5.3) 14 (22.6) 0.025

Proteinuria 1 (2.6) 4 (6.5) 0.647

Thromboembolism (DVT/PTE) 0 (0.0) 2 (3.2) 0.524 DVT, Deep Vein Thrombosis; PTE, Pulmonary ThromboEmbolism.

Table 3. Comparison of incidence of adverse events in combination with 5-FU based chemotherapy versus bevacizumab (N=100)

Figure 1. Cause analysis of bevacizumab discontinuation in 30 cases.

BV 투여와 관련한 특이적 부작용 중 고혈압, 단백뇨 발생 은 두군 간 유의한 차이를 보이지 않았으나 출혈은 병행군 에서 14명(22.6%), 단독군에서 2명(5.3%)으로 병행군에서 유 의하게 높게 발생하였다(p=0.0253).

BV 투여가 중단된 경우는 30명(48.4%)으로 단독 수술 및

시술예정 15건과 특이적 부작용으로 알려진 출혈 11건, 고 혈압 3건, 단백뇨 2건과 혈전색전증이 2건 있었으며, 이들 중 중복 사례 발생은 총 7건 있었다. BV은 총 22명의 경우 에서 투여를 재개하였다(그림 1).

고 찰

대장암 치료의 기본 치료법인 수술적 절제 후 전이 및 재 발을 줄이기 위한 보조적 치료로 방사선 치료와 항암화학요 법이 사용되고 있는데, 항암화학요법치료는 수술 후 재발 위험을 낮추기 위한 보조적 항암화학요법과 전이나 재발된 환자의 생명 연장을 위한 고식적(姑息的) 항암화학요법으로 구분이 된다.

대장암 치료의 항암화학요법으로는 통상적으로 사용되는

5-Fluorouracil (5-FU)의 치료법부터 암환자의 생존율을 증가

시키기 위한 다양한 치료법들이 계속 연구되었는데 2000년

대 이후부터는 Oxaliplatin, Irinotecan 등의 새로운 세포 독성

항암제 추가와 다양한 regimen 개발로 생존율을 더욱 향상

시켰다. 한편, 2000년대 중반 이후에는 표적암치료법이 소

BV specific events Incidence (%) Treatment Hypertension (Grade 3 or 4) 22-32 (11-16) Oral antihypertensive therapy

Proteinuria 22.8-38 Predominantly asymptomatic BV hold if nephritic syndrome developed Thromboembolic complications 3.8 Particulary those aged ＞65 years or With a history of such events

Wound complications 10 The gap between BV discontinuation and surgery should be at least 30 days Bleeding (Grade 3 or 4) 20-40 (3.1-5.1) Easily controlled

Bowel perforation 1-1.5 Emergency operation Table 4. Incidence and treatment of bevacizumab specific adverse events

개되었는데 대장암 치료에도 표적치료제(targeted agent)의

병용 사용으로 전이성 대장암의 생존율이 더욱 향상 되는 연구 결과들이 발표되며 표적치료제가 포함된 regimen이 사 용되기 시작하였다.

미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)에서는 표적암치료(targeted cancer therapy)를 “암의 성장, 진행, 확산 과 관련된 특정 분자(‘분자표적’)를 방해하여 암의 성장과 확산을 막아 주는 약물이나 기타 물질들이다. 표적항암치료 제는 때때로 ‘분자표적 항암제’, ‘분자표적 항암 치료제’ 또 는 이와 유사한 명칭으로 불린다”라고 했으며 표적치료법 에 대해서는 “대부분의 표적치료법은 종양이 몸 전체로 퍼 지고 확산되는 데 도움이 되는 특정 단백질을 방해함으로써 암을 치료하며 암과 관련한 특정 분자 표적에 작용하여 종 양세포 사멸이 아닌 종양세포 증식을 차단시키기 때문에 정 상 세포 피해가 적을 수 있다”고 하였다.

FOLFIRI나 FOLFOX의 단독군과 BV를 병행하여 임상적 비교를 한 대장암 환자 생존률 연구에서 Hurwitz 등

은 전 이성 대장암 환자의 1차 치료로 5 mg/kg의 BV를 2주 간격 으로 IFL (irinotecan/5-FU/LV)과 병용투여한 군(IFL/BV)과 BV을 투여하지 않은 대조군(IFL/placebo)을 비교한 결과 IFL/BV 병용치료군에서 중앙 생존기간이 20.3개월로 대조 군의 15.6개월에 비해 유의하게 연장되었고(p＜0.001), 전체 반응률도 44.8%로 IFL 단독 투여군의 34.8%에 비해서 높았 다고 보고하였다. 이 결과를 바탕으로 BV은 2004년 2월 미 국 식품의약품안전청(FDA)으로부터 전이성 대장암환자에 서 1차 치료약물로 5-FU를 바탕으로 한 항암화학요법과의 병행 치료제로 허가를 받게 되었다.

이외에도 oxaliplatin과 BV을 함께 투여하는 연구도 진행 되었다. 이 중 TREE study

는 전이성 결장직장암 환자의 1 차 치료로 oxaliplatin이 포함된 용법(TREE 1)과 같은 용법에 BV이 추가 된 용법(TREE 2)의 효과를 비교하기 위한 임상 연구로, BV를 추가한 TREE 2군에서의 반응률과 생존율 (24.4개월 vs. 18.2개월)이 증가된 결과를 보여 주어, BV과 oxaliplatin을 함께 사용하는 경우에도 생존율의 상승효과가 있음을 보여 주었다.

그러나 생존율 향상의 좋은 결과에도 BV 투여는 때로 특

이적 부작용이 발생할 수 있으므로 투여 시 특이적 부작용 의 발생을 주의 깊게 살펴야한다. BV 특이적 부작용으로 알 려진 고혈압, 단백뇨, 출혈, 혈전색전증과 장천공의 발생률 에 관련한 연구 결과를 살펴보면 고혈압은 가장 흔한 부작 용으로 약 22-32%에서 나타나며 단백뇨는 22.8-38%의 환자 에서 발생하는 것으로 보고되지만 대부분은 증상이 없었다.

혈전색전성 질환은 뇌졸중, 심근경색, 일시적 허혈증, 협심 증을 포함하는 질환으로 3.8%의 발현을 보였다. 중등도 이 상의 출혈은 3.1-5.1%에서 발생하는 것으로 보고되지만 약 20-40%의 경우에선 코피 등 경도의 출혈이 발생하지만 쉽 게 지혈이 된다고 한다. 이에 반해 장천공은 BV을 투여 받 는 환자에서 발생할 수 있는 빈도는 약 1.5%이지만 발생 했 을 경우 가장 치명적인 합병증이므로 주의 깊은 관심이 필 요하겠다(표 4).

특이적 부작용 중 DVT/PTE와 장천공은 발생율은 낮지만, 발생할 경우 매우 치명적 증상 이므로 발 생여부를 주의 깊게 모니터링 해야한다.

본 연구에서 조사된 부작용은 5-FU 단독군에 비해 BV 병 행군에서의 발생을 살펴보면 1인당 평균 2.42건과 3.76건으 로 병행군에서 부작용 발생이 많았다.

일반적 부작용들 중 비혈액학적 부작용인 발열 부작용은 단독군 2명(5.3%), 병행군 13명(21.0%)으로 병행군에서 유의 하게 높은 발생율을 보였다 (p=0.043).

비혈액학적인 부작용 중 신경병증은 병행군 11명(17.7%), 단독군 14명(36.8%)으로 단독군에서 유의하게 높은(p=0.032) 발생빈도를 나타냈는데 이는 5-FU based group의 FOLFOX 군이 유의하게 많이 배정되어 oxaliplatin에서 매우 흔하게 발생하는 말초감각 신경병증의 발생이 많았던 것으로 추정 되나 이후 이에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.

BV투여와 관련된 특이적 부작용들의 발생에서는 고혈압, 단백뇨 발생은 두군 간 유의한 차이를 보이지 않았으나 출 혈만이 병행군에서 14명(22.6%), 단독군에서 2명(5.3%)으로 병행군에서 유의하게 높게 발생하였다(p=0.025).

표적항암제의 사용이 의료보험에서 급여대상이 되지 않

아 초기에는 환자들의 경제적 부담이 사용에 걸림돌이 되고

있다가 BV이 2015년 8월부터 전이성 결장직장암의 치료에

FOLFIRI 또는 FOLFOX의 병행 치료제로 급여 인정이 되었

으며, cetuximab도 2015년 11월 급여 인정을 받게 되었다. 그 러나 cetuximab은 wild KRAS 정상형의 전이성 대장암에만 국한하여 효과

를 발현함으로 연구에서는 BV의 병행 치료 만 포함하였다.

BV의 적응증으로는 전이성 대장암, 전이성 유방암, 비소 세포폐암, 진행성 또는 전이성 신세포암, 상피성 난소암, 난 관암 또는 원발성 복막암, 그리고 자궁경부암에 효과가 있 는 것으로 알려져 있다.

표적항암치료제인 BV는 혈관내피성장인자인 VEGF (vas- cular endothelial growth factor)를 억제하여 일련의 VEGF수 용체 반응을 저해하여 종양의 신생혈관에 혈액공급을 차단 하여 신생 조직생성을 억제함으로써 종양의 증식을 방해 하 여 항암 효과를 나타낸다고 알려졌다.

따라서 상처치유 지연은 1-10%의 발생률인데, 이는 신생 혈관의 생성을 억제하는 BV의 투여에 의해 상처치유를 방 해함으로써 발생된다하여 현재 항암주사실인 낮병동에서는 수술이나 시술이 예정된 경우 BV 투여를 중지하고 최소 30 일 이후에 시행할 것을 권고하고 있다.

한편, BV의 투여중단은 30명의 대상자에게서 발생하였으 며 중단 사례의 원인을 살펴보면 수술이나 시술 계획이 15 건, 출혈 11건, 고혈압 3건이며 단백뇨와 혈전색전증이 각각 2건의 중단사례로 분석되었으며 중단 원인불명도 5건 있었 다. 투여 중단원인이 중복되어 나타나는 경우는 총 7건이었 다(그림 1). 한편, BV의 투여중단 후 재개는 22건이었으며 항암치료의 완전 중단은 8건이었다.

결 론

본 연구에서 표적항암제인 BV의 사용은 알려진 바처럼 전이성 대장암 환자의 생존율 향상에 기여함에도 불구하고 BV 특이적 부작용의 발생과 고가의 약제비에 대한 경제적 부담이 환자들의 사용에 제한점이었다.

그러나, 표적치료제의 병행치료가 급여 인정을 받게 되면 서부터 많은 환자가 생존율이 더욱 향상된 항암치료요법을 받을 수 있게 되었다.

전체적인 부작용의 발생빈도는 BV 병행 투여 군에서의 부작용 발생이 단독 투여군에 비해 전반적으로 높게 발생 했으며, 특히 발열과 출혈 발생은 통계적으로도 유의한 결 과를 나타냈으며, 특이적 부작용 중 출혈과 혈전색전증의 발생은 심각한 증상으로 이어질 수 있으므로 항암치료중인 환자에게 환자 본인 상태의 모니터링이 포함된 안전한 약물 사용과 관리에 대한 정보를 제공할 수 있어야겠다.

BV 병행 항암요법을 받는 환자에 대한 약사들의 복약상 담 시 주요 부작용 발생에 대한 예방법 및 대처법에 대한 상담과 교육을 시행하고 환자의 처방에 대한 처방 스크리닝

을 보다 강화한다면 항암치료요법에 의한 약물이상반응을 예방 할 수 있을 뿐 아니라 발생하는 이상반응에 적절한 대 처를 함으로써 환자의 불안감 감소 및 삶의 질 향상과 안전 한 약물 사용에도 기여할 수 있으리라 사료된다.

본 연구는 BV의 급여 인정 초반이라 치료환자 사례가 충 분하지 않은 한계점이 있으므로 연구기간이 보다 확대된 부 작용 발생률 비교를 위한 추후 연구가 필요하겠다.

감사의 말씀

본 연구는 식품의약품안전처의 2018년도 지역의약품안전 센터 운영에 대한 사업비 지원에 의해 수행되었습니다.

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