교신저자: 조주연, 서울시 용산구 한남동 대사관길 22, 140-743, 순천향대학교 의과대학 가정의학교실 Tel: 02-709-9458, Fax: 02-709-9459, E-mail: fmsch@schmc.ac.kr
심혈관 계통의 노화
조 주 연
순천향대학교 의과대학 가정의학교실
Aging of the Cardiovascular System
Chooyon Cho, M.D., Ph.D.
Department of Family Medicine, School of Medicine, Soonchunhyang University, Seoul, Korea
노화로 인한 심혈관 계통의 정상적인 변화가 경시될 수 있는 두 가지 이유가 있다. 첫째로 정상적인 노화 에서는 휴식 시 심박수, 좌심실 분출률(ejection fraction), 심박출량이 안정적이다. 이것은 심혈관이 항상성을 유지하기 위해 노화된 심장과 혈관에 작용하는 보상기전이 적절히 이루어지고 있음을 뜻한다. 하지만 이러 한 보상기전에 문제가 생길 경우 노인들은 젊은 사람들과 달리 항상성 협착(homeostenosis)과 같이 급성으로 발생하는 추가적인 스트레스 상황에 적절히 반응할 수 없게 된다. 이러한 이유로 노화와 관련하여 심혈관 계통의 변화를 확인하기 위해서는 휴식 시와 운동 등과 같이 심혈관 계통에 스트레스를 줄 수 있는 상황 모두에서의 검사가 필요하다.
두 번째 이유는 특히 서양인의 경우 죽상경화와 고혈압으로 인한 심혈관 질환의 유병률이 매우 높기 때문에 노화로 인한 정상적인 변화에는 관심이 적은 편이다. 반면에 식이습관, 담배, 비만, 신체활동, 콜레스 테롤, 혈압 관리 등과 심혈관 질환 유병률과의 관련성은 아직도 불분명한 부분들이 있다. 게다가 불안정성, 연화성, 비폐색성 죽상경화판과 심근경색이나 뇌졸중과의 관련성에 대해서는 아직 명확하게 알려진 바가 없다. 비록 죽상경화가 주요한 건강 문제로서 그것의 발생이 노화에 의해 촉진된다고 할지라도, 그것이 정상 노화를 반영할 수는 없다. 게다가 죽상경화의 임상적 발현이 사실상 노인 집단에서 이환율과 사망률이 더 높은데, 이것은 질병의 연장선이나 증상에 대한 임상적인 치료에 의한 것이라기보다는 노화와 관련된 부분이 가장 많은 비중을 차지한다. 그래서 죽상경화나 고혈압이 없는 경우를 고립의 노화, 소위 성공적 노화라고 표현한다. 반면에 이런 질병을 갖고 있는 노인들은 노화와 그들의 임상적 경과가 같이 존재하면서 해로운 영향을 받게 된다.
또한, 심혈관 질환의 임상 증상과 노인 집단의 생리적인 변화는 매우 다양하다. 유전적 이종의 증가 역시 연령에 따른 코호트 내에서 분명히 표현되고 있다. 유전적 이종 증가의 한 원인은 삶의 방식이 노화의 효과 에 분명하게 영향을 끼치기 때문이다. 이러한 요소는 신체활동, 식이, 알코올 섭취, 흡연, 개인의 성격 등이 포함된다. 이렇게 노화의 진행을 다양하게 해주는 삶의 방식들이 점차 확인되고 있다. 예를 들어 영양학적 습관은 동맥의 구조와 기능의 변화를 일으킨다.
신체활동은 노화에 대한 모든 연구에서 매우 중요하게 고려해야 할 사항이다. 하루 평균 신체활동의 수준 은 나이가 들면서 감소하게 되는데, 노화에 따른 신체적 상태의 변화는 매우 중요하기 때문에, 심혈관 기능 을 연구하는데 있어 반드시 신체활동 상태에 대해 통계적 통제를 해야 하고, 적어도 그 결과를 해석할 때에
Table 1. 해부학적, 생화학적인 노화로 탄력 동맥의 변화
내피세포의 크기와 모양이 일정하지 않음 내부 탄력성 층과 중간층의 엘라스틴이 분열됨 중간층의 석회화
혈관 내강의 지름, 혈관 길이, 혈관 벽두께의 증가 콜라젠이 증가, 특히 내피세포 하 교차 결합 결체조직과 세포들로 내피세포 하부의 비후 기저 및 자극된 일산화질소(NO) 생산의 감소 수축기 압력과 맥압의 증가
Table 2. 탄력 동맥의 노화로 인한 변화와 죽상경화의 차이점
죽상경화 노화와 관련된 변화
주로 서양 사람에게 나타남 많은 인종에서 나타남
다양하고, 합쳐진 모양 큰 동맥에서는 한 가지 형태
내강을 좁아지게 함 내강이 증가
혈류 교란과 압력 변화가 중증도와 관련 압력이 가해지는 위치가 없음
염증 요소가 있음 백혈구 또는 다른 요소들이 없음
콜레스테롤이 보조 요인 콜레스테롤과 관련이 없음
고려해야 한다. 여기에서는 심혈관 계통에 있어서 질병에 의한 변화는 제외하고, 정상적인 노화에 대해 중점적으로 다루고자 한다.
연령에 따른 혈관의 구조와 기능의 변화
혈관은 여러 요소로 구성되어 있으며, 대동맥에서 모세혈관을 거쳐 정맥으로 돌아온다. 혈관도 나이에 따라 변화하며, 그 변화의 양상도 여러 형태가 있다.
1. 대동맥의 노화에 따른 구조적 변화
대동맥은 노화에 따라 많은 해부학적, 생화학적 변화가 있으며, 전반적으로 나이가 들면서 동맥의 경도가 증가하게 된다. 그 변화는 Table 1에 요약되어 있고, 이러한 변화는 죽상경화에서 보는 것과는 다르다(Table 2).
노화가 진행됨에 따라 대동맥이 점차적으로 길어지고, 대동맥 벽이 경화되며, 탄력 섬유의 분열이 일어나 며, 콜라젠 성분도 비교적 증가하게 된다. 노화에 따른 엘라스틴과 콜라젠의 변화의 정도는 각 유전자에서 적어도 한번 이상의 다형태성 변화에 의해 발생하게 된다. 콜라젠과 엘라스틴 둘 다 비효소적 당결합화에 의해 포도당 교차 결합을 형성하며, 이것은 혈관의 경도와 강도에 영향을 준다. 실험실적 연구에서 혈당의 농도를 낮추었을 때 콜라젠의 교차 결합 진행을 감소시키는데 큰 효과가 있었지만, 생체 조건에서 이러한 방법의 적절성은 아직 불명확하다.
쥐를 이용한 칼로리 제한 실험을 통해 혈청 당 농도를 장기간 감소시켰을 때, 마지막 당화 산물의 표지인 콜라젠 관련 형광물질이 감소하였지만, 혈관의 경도는 이 동물실험에서 직접적으로 측정되지는 않았다.
그러나 당화 마지막 산물을 분해하는 약물인 ALT-711은 나이 든 쥐 실험에서 평균 혈압의 변화 없이 혈관의 경도를 감소시켰고, 나이 든 원숭이 실 험에서는 맥압을 감소시켰다. 치료 후에, 동물실험 에서 동맥의 경도가 감소하거나 또는 심장의 확장 성 증가에 따라 심박출량이 증가하였다. 중요한 것 은, 동물에서 말초 혈관 저항에 또한 영향을 주는 점이며, 이것은 ALT-711이 대동맥과 저항성 혈관 모 두 작용하는 것을 의미한다. 노인을 대상으로 한 연 구에서 ALT-711을 사용할 때 대동맥의 경도에 비슷
한 양상의 효과가 있다고 Lakatta에 의해서 보고되었다.1) 또한 확장기 혈압이나 휴식 시 심박출량이 변화는 없었지만 맥압의 유의한 변화가 있었다. 그래서 이 성분이 노화와 관련된 동맥의 경도를 줄여주는데 유망한 방법으로 고려된다.
연령에 따라 대동맥이 노화되면, 조직이 모든 방향으로 확장되고 지름 또한 증가한다. 대동맥근의 지름은 30세에서 70세로 변할 때 20%까지 증가하며, 대동맥근의 지름은 아마도 나이에 적합하게 적응한 것으로 보기에 충분한 정도다. 대동맥이 연령과 함께 길이와 지름이 증가함에 따라 부피도 자연히 증가한다. 이것 은 맥압을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 수축기 때 급증하는 혈류의 양을 증가시킨다. 아마도, 이 적응은 심장의 운동량을 증가시키고, 노화에 따라 심장 비후를 자극하는 요소로서 생각된다. 내강의 지름이 증가하는 것은 60세까지는 노화함에 따라 최소한의 맥압 변화를 유지하기 위한 적절한 적응이다. 그러나 이 나이가 넘어가 면 대동맥의 부피 적응력이 불충분하게 되고, 대동맥의 부피에 대한 압력이 빠르게 증가한다. 그래서 대동 맥 경도의 증가는 60세 이상에서 수축기 혈압과 맥압을 더 높이며, 나이가 많은 노인에서 심장 비후를 촉진 한다. 대동맥 지름이 증가하고, 변화 없거나 감소한 혈류 속도는 압력에 의한 변형과 그로 인해 발생하는 부작용을 줄여준다.
내피세포는 커지고 크기와 모양, 형태가 일정하지 않게 된다. 기질과 세포 성분이 증가하여 중간층 비후 는 벽의 두께를 증가시키나, 중간층의 평활근 부분 증가는 논란의 여지가 있다. 내막하층은 콜라젠과 평활 근 세포의 증가와, 내막하의 석회화로 두꺼워진다고 Cooper 등이 보고하였다.2) 이러한 모든 변화는 내막 기질이 두꺼워지고, 혈관 노화와 죽상경화의 표지자로 설명된다. 석회화는 두드러지게 동맥의 경도를 증가 시킨다. 이러한 변화를 정리하면, 인간에서 대동맥 경도의 증가나, 중간층 두께의 증가보다 내막의 두께가 증가하는 것이 훨씬 기여도가 크다.
생화학적, 형태학적으로, 콜라젠과 엘라스틴의 변화를 동맥의 경도에 직접적으로 연관시켜 볼 수도 있지 만, 이것을 지지해주는 증거는 아직 없다. Avolio 등은 동맥의 경도와 수축기 혈압이 시골지역, 저염식이를 하는 사람들도 연령에 따라 증가했다고 보고하였고, 중국인들에서는 고염섭취, 도시 지역, 인종이 비슷한 집단에서 나이에 따른 증가가 훨씬 높았다. 모든 연령에서, 특히 비슷한 혈압의 도시사람은 시골사람보다 혈관의 경도가 더 컸다. 또한, 도시지역의 호주인들에서 2년간의 저염식이 치료로서 동맥의 경도는 의미 있게 감소하고, 혈압에 독립적이라는 것을 보여주었다.3) 직접적으로 평활근을 확장시키는 니트로프루시드 (nitroprusside)는 혈압의 영향을 최소화 하면서, 심부전의 노인 환자에서 빠르게 대동맥의 경도를 떨어뜨린다.
연령 자체가 혈관 구조를 변화시키는 콜라젠 성분 또는 교차 결합, 내막하 석회화, 중간층 비후, 엘라스틴 분열 등을 의미하지 않는다. 그래서 동맥 경도의 증가가 노화된 단백질, 엘라스틴과 콜라젠의 변화에 직접 적 관련이 있지 않다는 것이 설명 가능하다. 실험실에서 압력은 혈관이 확장되면 확장될수록, 엘라스틴, 평활근, 콜라젠 순으로 전파된다. 정상 내경과 압력이라면 콜라젠이 유지가 된다. 하지만 확장이 심하게 되었을 때는 경화한 콜라젠에 부하의 대부분이 생긴다. 확장되는 압력이 증가하면, 이것은 경도가 극적으로 증가하는 것 이상으로 굽이 지점(inflection point)을 일으킨다. 이 지점은 탄력성 조직이 최대로 늘어나는 지점이며 콜라젠에 의해 더 늘어날 수 있는 압력이 동시에 일어나는 지점이다. 이것은 확장기 때 일어나며, 생체 실험에서는 잘 통제되지 않는다. 콜라젠보다는 평활근 부분에서 생리학적으로 혈압과 관련된 맥파속 도에 더 영향을 주는 것으로 보인다. 그래서 노화와 관련된 대동맥 판막 협착증에서는 증가된 평활근의 긴장도가 잠재적인 역할을 한다는 것이 제시되었고, 노인의 동맥의 경도를 파악하는데 있어 평활근 긴장도 를 고려해야 한다.
인간에서 일어나는 큰 혈관의 변화는 정상 생쥐, 들쥐, 원숭이 대동맥에서도 관찰되며, 이것이 죽상경화 로 진행되지는 않는다. 예를 들어, 쥐에서 노화는 대동맥 벽의 두께와 콜라젠 농도를 증가시킨다. 정상 혈압
의 나이든 쥐는 확실하게 대동맥의 평활근이 어린 쥐 또는 에날라프릴로 치료 받은 쥐보다 증가되어 있으 며, 이것은 이 과정에서 혈압이나 호르몬의 조절이 관여한다는 것을 의미한다. 그러나 다른 해부학적 변화 의 대부분은 앞서 설명한 것처럼, 노화와 관련하여 내강 지름이 증가하는 것과, 앤지오텐신 전환 효소의 억제에 의해 영향을 받지 않는다. 그래서 비효소적 당화에 의한 교차 결합을 포함한 구조 단백질의 변화와 대동맥의 노화에서 일어나는 평활근의 변화는 예전에 불가피하고 비가역적이라고 여겨졌으나, 이제는 잠재 적으로 수정할 수 있는 것으로 드러났다.
혈관 벽의 해부학적 변화는 내막-중막 두께를 초음파적 측정으로 분석할 수 있다. 인간에서 노화 관련한 내막-중막 두께의 증가는 일차적으로 증가된 콜라젠과 기질 단백질에 의한 내막의 두께 증가에 의한 것이 며, 이와 마찬 가지로 평활근 세포의 침습에 의한 것이다. 그러나 죽상경화판은 내막과 중막층에서 발달하 며, 이것은 주로 내막-중막 두께 측정시 계측된다. 그래서 내막-중막 두께는 죽상경화 질환에서 훨씬 증가하 며, 콜레스테롤 저하시키는 약물, 예를 들어 스타틴(statin) 제제와 담즙산결합수지-나이아신(cholestipol-niacin) 병합제에 의해서 감소한다. 그러나 수명 연장 운동은 경동맥 내막-중막 두께를 감소시키지 않는다. 증가된 내막-중막 두께는 혈관의 노화와 죽상경화의 표지자로써 두 가지 역할을 한다. 죽상경화 질환에서 1 mm 이상의 내막-중막 두께는 혈관 노화와 죽종 자체를 합한 것을 반영한다. 하지만 내막-중막 두께 측정의 유용성은, 아직 질환과 노화의 진단적 기준을 발전시켜야할 필요가 있다.
2. 노화와 관련된 동맥의 경화의 기능적 의미
심장의 부하는 저항과 임피던스에 영향을 받는다. 저항은 흐름(lamina flow)과 관련이 있고, 임피던스는 박동성 흐름과 관련이 있다. 저항은 옆방향으로 밖에 흐를 수 없는 세동맥과 같은 작은 혈관에서 작용하며, 임피던스는 큰 탄력 동맥에서 주로 작용한다.
수축기 고혈압은 대동맥 경화의 주요 증상으로 사람과 동물 실험에서 노화와 함께 점진적으로 증가되는 것이 확인되었다. 확장능이 없는 노화된 대동맥이 박동성 심박출량을 완충하기는 어렵다. 젊을 때에는 수축 기 동안 생성된 에너지의 대부분이 대동맥 벽의 탄력 조직에 축적되었다가 확장기 동안에 방출된다. 이
“Windkessel 기능”은 노화가 되면서 두드러지게 떨어진다. 이는 Framingham Heart Study 및 다른 연구들에서 도 전형적인 결과를 보여준다. 연령에 따라 수축기 혈압은 점진적으로 증가하고, 확장기 혈압은 거꾸로 뒤집힌 U자 형태의 모양을 보이며, 확장기 혈압은 70세가 넘으면 조금씩 감소하는 것을 보여 주었다. 건강 한 20세 남자의 휴식기 혈압은 120 mmHg 이하이고, 70세까지 140 mmHg로 증가한다. 확장기 혈압은 또한 20세부터 60세까지 증가하는 경향이 있으며, 그 다음부터는 60세부터 80세까지 편평하게 유지되거나 감소 한다. 여성에게 있어 노화와 관련된 수축기 혈압의 증가는 남성의 경우보다 더 크다.
전신적인 순응도 감소가 지속되면, 혈압에 대한 나트륨의 의존성은 노화에 따라 증가하며, 이것은 노화에 따른 맥압 대 박출량의 감소로 증명할 수 있다. 맥압은 동맥 경화에 표식이 된다. 만약 혈압을 중심에서 측정하면, 반사된 압력파의 조기 회류가 기여하게 된다. 이와 마찬가지로, 맥압은 대동맥 경화의 신뢰할 만한 표식이며, 많은 심혈관 병리의 강력한 위험요인이다.
정상적인 노화의 기능적 의미는 수축기 고혈압만 있는 형태가 확장기 고혈압을 대신하여 노인 고혈압의 주요 형태를 이루도록 하는 것이다. 게다가 혈량이 증가함에 안정적이지 못한 것은 운동이나 다른 방식으로 심박출량이 증가하는 상황에서 건강한 노인의 수축기 혈압이 증가하게 됨을 설명한다.
맥압의 증가와 더불어 동맥의 경화를 측정하는 다른 방법이 있다. 맥파속도는 압력파가 혈관 벽에서 운행 한 비율이다. 이것은 중요한 측정 방법인데, 되돌아오는 압력파 반향이 심장에 충돌해서 심장의 부하가 증가되는 것과 관상 동맥의 관류를 유지하는 것 사이에 균형을 결정하기 때문이다. 만약 맥파속도가 낮으
면, 압력파는 말초로 공급되며, 대동맥이 좌골 동맥으로 나뉘는 분기점 같은 부위에서 반사된다. 그리고 대동맥 판이 닫혀 있는 동안, 관상동맥의 관류 압을 증가시킨다. 이것은 심장의 효율성에 도움이 된다. 그러 나 맥파속도가 증가하면 압력파는 대동맥판막이 열려있는 동안에도 더 쉽게 되돌아올 수 있으며, 후부하를 증가 시키게 되고, 시간이 흐르면 심장비대를 자극하게 될 것이다. 심장 비대는 이득이 되지 못하는데 이유 는 확장기 때 압력증가가 없어 오히려, 확장기 관상동맥의 혈류가 감소되기 때문이다.
증가 지수(Augmentation index)는 압력 반사에 의한 중심 수축기 압력에서 증가의 백분율이다. 젊은 층에서 증가 지수는 5% 이하이며, 노인에서는 20% 이상이다. 이것은 후부하가 노인에서 증가 지수만큼 증가한다는 것을 의미한다. 증가 지수와 맥파속도는 큰 연관이 있으나, 이 지수들이 정확히 같은 동맥의 특성을 반영하 는 것은 아니다.
맥파속도 상승은 뇌졸중과 관상동맥질환의 독립 위험인자이다. 맥파속도는 상대적으로 단순하기 때문에 빠르게 혈관 경도의 표준 평가가 될 수 있다. 맥파속도와 동맥 경도의 연관성이 직접적이지는 않으며, 자료 의 대부분은 해석하는 데 주의를 요한다. 맥파속도는 평균 혈압과 혈관 벽의 경도 둘 다에 의존적이며, 각 부분의 엘라스틴, 평활근, 콜라젠의 구성성분이 다르기 때문이다. 사실, 맥파속도는 심장 주기에 따라 증감하는데 확장 압력이 수축기혈압과 확장기혈압 차이가 크기 때문이다. 맥파속도는 대동맥에서 증가하 며, 이어지는 가지들에서도 여전히 크다. 상완이나 대퇴부 같은 근육성 동맥에서는 맥파속도가 연령에 의해 변하지 않는다.
다변량 분석에서 연령은 대동맥 맥파속도와 가장 큰 관련이 있으며, 혈압, 혈중 지방, 성별에 의해서도 영향을 받는다. Baltimore 종적연구의 건강한 자원자들은 맥파속도가 20세부터 80세까지 3배 증가하며, 최대 산소 소비량과 강하게 연관성이 있다는 것을 보여주었다. 운동으로 단련된 노인들은 건강한 비슷한 연령층 의 앉아서 생활하는 집단에 비해 훨씬 감소된 맥파속도를 보이고, 신체활동이 왕성한 폐경 여성은 또한 같은 연령 집단에 비해 더 낮은 맥파속도를 보이나 70세 이상에서의 자료는 드물다. Vaitkevicius 등의 보고에 따르면 운동 훈련 또는 나이에 비해 많은 신체활동, 건강한 어른의 유산소운동 능력은 동맥의 경화에 대한 노화의 영향을 둔화시킨다고 한다.4) 그러므로 적어도 맥파속도로 측정된 동맥의 경화는 노화 관련 과정에 서 수정될 수 있을 것으로 보인다.
다른 방법로 측정된 대동맥 순응도 역시 나이와 관련하여 감소한다. Baltimore 연구에서는 순응도를 측정하 기 위해 침습적 방법을 사용하였고, 대동맥 순응도는 40세에서 80세까지 50% 감소하였다. 평활근이 더 이상 기능을 하지 못하는 사체에서도 대동맥의 수축은 노인보다 젊은 집단에서 훨씬 크다.
대동맥의 경화는 동물에서도 연령에 비례하여 증가한다. 동물 연구에서 사람에게 나타나는 대동맥의 경 화가 비슷하게 관찰되었다. 임상적으로 죽상경화가 뚜렷이 없는 나이 든 비글은 체순환 동맥의 순응도가 감소되었고, 대동맥 역시 나이 든 쥐에서 경도가 더 증가했다. 결국 나이와 관련된 경화가 실험실적으로도 증명되었다. 콜라젠이 관여된 부위에서 굽이지점 이상 혈관의 신장이 일어날 때 나이와 관련된 차이점은 명백하게 보인다.
평활근 긴장도는 동맥의 경도 상태에 영향을 준다. 동맥의 긴장도는 평활근 수축을 일으키는 요소와 이완 을 유도하는 요소가 합쳐진 결과이다. 긴장도의 증가는 혈관을 수축시키는 인자에 의해 증가하고 이완시키 는 인자에 의해 감소하며, 두 가지 모두는 노화의 증거가 될 수 있다. 카테콜라민의 기저 혈장 수치는 노인 에서 증가 되어 있다. 노인에서 운동 훈련은 맥파속도와, 교감신경계 활성화를 감소시킨다. 또한 수용체 민감도나 수용체 효과에서 노화와 관련된 변화 역시 중요하다. 혈관 수축과 같은 알파 아드레날린성 반응은 비교적 보존되고, 혈관 확장 같은 베타 아드레날린성 반응은 대동맥 기능에 대한 대부분의 연구에서 노화와 함께 감소하였다. 이러한 수용체의 분자적 변화에 대한 연구가 동물에서는 일반화 되었고, 인간에서도 확립
되고 있다.
레닌-안지오텐신계는 혈관 평활근 긴장도의 또 다른 조절계이다. 정상 혈량을 갖고 있는 노인에서 레닌- 안지오텐신계가 억제되었고, 순환 레닌, 알도스테론 수치가 기저 수치 아래로 감소되었다. 염분 섭취 제한 에 반응하여, 혈장 레닌 반응의 장애가 노인에서 관찰되었다. 레닌-안지오텐신계는 국소적으로는 중요해서 섬유화를 자극한다. 노화와 함께 조직 단계에서 레닌-안지오텐신계가 증강되는지 여부는 아직 불분명하다.
그리고 강력한 혈관확장제인 일산화질소가 혈관 내피세포에서 생산이 감소된 것은 임상적으로 큰 의미가 있다. 노화와 함께 이 물질은 상당히 감소한다. 나이 든 쥐의 대동맥 평활근은 혈관 확장제인 아세틸콜린에 덜 민감하다. ANP (Atrial Natriuretic Peptide)로 인한 나이 든 쥐의 대동맥 이완 감소는 cGMP (cyclic guanosine monophosphate)에 의해 회복된다. 용해되는 구아닐릴 사이클레이즈(guanylyl cyclase)는 나이 든 쥐의 대동맥에 서 감소된다. 일산화질소는 cGMP 의존적 반응에 의해서 역할을 한다고 알려져 있고, 나이 든 쥐의 대동맥 내피세표에 있는 eNOS (endothelial nitric oxide synthase) mRNA (messenger ribonucleic acid)의 표현은 감소되었다 고 보고되었다.
아데노신에 대한 반응으로 혈관 확장의 최고치는 연령에 따라 의미 있게 감소하지만, 50% 효과를 보이는 데 필요한 농도인 민감도는 보존된다. 아데노신은 혈관 확장을 유도하기 위한 일산화질소 의존성과 비의존 성 반응 모두에 이용된다. 또한 어떠한 자극이라도, 동맥 평활근의 증식과 비대가 일어나면, 동맥벽에 과활 성을 유도한다. 아마도 혈관 수축제와 혈관 확장제 간의 균형의 최종 결과로, 긴장성 수축이 증가된 노화한 평활근에서는 세포 칼슘 농도가 증가되어 있을 것이다. 요약하면, 대동맥 혈관벽 평활근의 긴장성 혈관수축 의 균형에 대한 동물 자료는 여러 허점을 가지고 있음을 암시한다.
노화와 동맥경화
동맥경화는 정상적인 노화 현상이 아니며, 동맥경화에 의한 대동맥의 변화는 노화와 관련된 변화와는 분명히 다르다. 노인에서 동맥경화가 유병률이 높고 더 좋지 않은 것은 여러 가지 이유가 있다. 일산화질소 는 항죽상경화 효과가 있는데, 내피세포의 일산화질소 생산은 나이가 들면서 감소한다. 일산화질소는 또한 평활근 세포의 증식을 억제하며, 혈관 벽으로 지질이 침투하는 것을 감소시키고, 혈소판-혈관 상호 작용을 조절한다.
동물실험에서 노화된 대동맥에서 검출된 평활근 세포는 노화되지 않은 대동맥에서 나온 평활근 세포보 다 빠르게 증식하였다. 그래서 Li 등이 발표하였듯이 노화된 혈관의 평활근 세포는 성장 인자에 더 반응을 잘하고, 동맥경화판의 구성성분이 된다.5) 이 촉진된 증식은 노화된 동맥에 대한 내인자에 기인한 것이며, 나이 든 쥐의 대동맥을 젊은 쥐에게 이식하고 손상시켰을 때에도 내층의 증식이 과도하게 촉진되었다. 이는 노화된 혈관에서 증식으로 인한 노화를 조절하게 되면 내피세포가 증식이 감소된다는 것에 대한 증거가 된다. 내피세포의 전환이 빠를 것으로 생각되는 혈관에서 난류가 발생할 경우 내피세포의 결합을 유지하는 것은 어렵게 된다. 내피세포의 결합성이 손상되면 기저세포가 성장인자의 영향을 받아 증식이 촉진된다.
결합 분자들의 증가를 비롯한 기질의 노화와 관련된 변화는 혈관벽 안으로 대식세포의 침투를 촉진한다.
대식세포는 동맥경화판을 구성하는 또 다른 열쇠이다. 동맥경화 유발식이에 노출된 나이 든 토끼는 같은 식이를 하고 있는 어린 토끼에 비해 동맥경화성 질환이 훨씬 더 빨리 진행되었다. 그러나 진행이 분명히 촉진되었다고는 하나 노화가 동맥경화성 혈관 질환을 일으켰다고 절대적으로 말할 수는 없다.
1. 소동맥과 근육성 동맥
임피던스가 대동맥에서 생기는 현상이라면, 소동맥에서 모세혈관까지는 말초혈관저항의 영향을 받고, 일차적으로 확장기 혈압에 영항을 준다. 만일 임피던스가 더 작은 혈관에서 변화 없이 일어난다면, 확장기 혈압이 오히려 감소하게 된다. 대부분의 사람에서 확장기 혈압은 60세 이상에서 연령에 따라 감소한다.
그래서 전부는 아니지만 많은 노인에게서 말초혈관저항이 변하고, 연령이 증가하면서 근육량과 모세혈관 밀도가 감소하게 되는데, 이것이 결정적인 단서가 된다. 일반적으로 노화에 따른 말초혈관저항의 증가는 남자보다 여자에서 더 크다.
중심동맥과 반대로 작은 동맥은 나이에 따른 변화가 구조적으로는 덜하다. 건강한 노인에서 요골동맥은 벽두께와 내강의 지름 둘 다 증가하지만, 확장능은 나이와 관계된 차이가 없는 것으로 관찰되었다. 요골 동맥의 벽은 주로 평활근으로 구성된다. 나이와 확장능의 분명한 연관성이 없는 현상은 대퇴 동맥에서도 관찰되었다. 또한 요골동맥이나 대퇴동맥에서 측정된 맥파속도는 나이에 따른 의미 있는 변화는 없었다.
다리에서 기저 전체-사지 혈류와 혈관 전도율은 건강한 남자에서 나이가 들면서 점차적으로 감소한다.
이러한 감소가 사지의 제지방량과 산소 소비의 감소로 인한 것인지는 불분명하다. 흥미로운 점은 규칙적으 로 유산소 운동을 할 때 기저 사지 혈류 또는 혈관성 전도율이 나이에 따른 감소에 변화를 주지는 않았다는 점이다. 대퇴동맥의 내피 반응은 대동맥과 달리 나이가 들어도 보존된다. 그러나 대동맥과 비슷하게 노화된 대퇴동맥의 기저 일산화질소 분비는 감소한다. 유동맥은 노화가 됨에 따라 알파1-아드레날린성 수용체가 증가하게 된다.
전완 혈류측정은 통합 혈관 반응 체계에서 이용되어 왔다. 기저 상태에서 그리고 자극에 대한 반응 면에 서 일산화질소의 부족은 혈관 반응에 제한적이다. 게다가 니트로프루시드 같은 일산화질소의 투여는 연령 별 차이 없이 젊은 사람이나 노인에서 혈관 확장을 촉진한다. 그래서 주요 병변은 신호 인식 또는 전달에 있는 것으로 생각된다. 노화된 피부는 부교감 신경이나 자극에 반응하여 피부 혈관이 확장되는 능력이 감소 하여 열을 발산하는 능력이 제한되어 있는데 이 점 또한 비슷하다.
주요 두개 내 혈관은 해부학적으로 나이에 따른 변화를 보인다. 이런 변화는 주로 내막 결체 조직 성분의 상대적인 양에 의해서 나타난다. 제 3형 가탄력성 섬유(pseudoelastic fiber)나 콜라젠 섬유가 노화에 따라 항상 나타나고, 혈관 벽의 탄력성 손실과 연관되어 나타난다. 그래서 큰 탄력 동맥에서 보이는 변화는 동맥 계통 의 말초부분까지 일정하게 나타나는 것은 아니다.
신동맥 혈류는 30세 이후에 10년마다 10%의 비율로 점차적으로 감소한다. 신장 내 혈관의 수축과 혈관 확장 물질인 프로스타시클린(prostacyclines)의 감소가 영향을 미친다. 원숭이와 쥐 실험 모두에서 ANP, 아세 틸콜린, 이소프로테레놀에 대한 나이 든 동물의 신동맥의 혈관 확장 반응은 감소하였고, 니트로프루시드, 니페디핀, 칼륨에 대한 반응은 보존되었다.
결론적으로, 허혈에 대한 반응으로 새로운 혈관 형성의 장애가 나이 든 동물에서 보이고 있다. 이것은 혈소판 성장인자(platelet-derived growth factor) 또는 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial-derived growth factor)와 같은 자극 요소에 대해 반응이 감소된다는 것을 반영하는 것이다. Rivard 등에 의해 보고된 바에 의하면, 대퇴동맥 절단 후 시행한 혈관 조영술에서 젊은 동물에 비해 나이 든 동물에서 측부순환 혈관 형성 이 떨어진다는 것을 보여주었다.6) 나이 든 동물에서 소량의 혈관 내피세포 성장인자에도 허혈에 대해서 적절하게 반응하였으며, 외부 혈관 내피세포 성장인자에 대한 혈관의 반응이 증가하였다는 것은, 반응에 대한 불능보다는 신호 전달이 부적절했음을 의미한다.
2. 모세혈관
모세혈관의 숫자와 밀도는 많은 기관에서 노화에 따라 감소한다. 모세혈관과 섬유질의 비율은 건강한 남성 노인의 외측광근에서 의미 있게 감소되었다. 쥐가 18개월 노화되는 동안 털 없는 쥐의 귀에서 모세혈 관의 밀도는 약 40% 감소하였다. 운동 훈련에 반응하여 모세혈관 밀도는 분명한 증가가 있었다.
동물과 인간 모두에서 노화 과정 자체로 인한 의미 있는 혈관 재구성은 일어나지는 않는다. 그러나 허혈 이나 발열 같은 자극에 대한 반응으로 모세혈관 수준에서 영양분 공급이 감소되는 것과는 관련이 있다.
예를 들면, 2분간의 허혈은 청소년기 후반과 성년기에서는 적절한 충혈 반응을 일으켰지만, 노년기에는 뚜렷이 감소했다.
현미경 수준에서도 모세 혈관의 구조적 변화가 있다. 기저막이 두꺼워지고, 기저 막에 콜라겐의 축적이 나타나는 모세혈관의 비율이 원숭이에서 반정량적으로 측정되었고, 기저막의 비정상적 변화는 젊은 군에서 는 드물지만 원숭이에서 노화가 진행되는 동안에 빈도가 증가했다. 그리고 기저막의 부분적 두께 증가 보다 는 노화와 관련된 콜라겐 섬유질의 축적을 보이는 모세혈관의 수가 증가되는 것이 관찰되었다. 새로운 혈관 형성이 모든 연령대에서 나타나지만 모세혈관 수준에서만 일어난다. 인간에서도 비슷한 변화들이 미세혈관 의 구조에서 관찰된다.
3. 정맥
정맥 계통의 노화에 대해서는 알려진 바가 비교적 적다. 60세 이상 환자에서 휴식 시에 총 대퇴정맥 지름 과 혈류 속도는 의미 있는 감소를 보였다. 노화되면서 지름과 속도가 둘 다 감소하기 때문에, 혈류는 다리에 서 극적으로 감소한다. 종아리의 정맥 순응도와 하지 정맥의 수용 능력은 노화에 따라 둘 다 감소하지만 알파-아드레날린 수용체의 노화 효과는 없다. 하체음압을 사용하여 측정된 정맥 유순도는 노인에서 45%까 지 감소되었다. Olsen 등의 보고에 의하면, 급성 저혈량성 순환 상태에 대한 반응으로, 노인은 용량 제한 반응의 여력 감소가 있었다.7) 이와 비슷하게 노화에 따라 손등 정맥의 알파2, 베타 아드레날린성 수용체 반응의 감소가 나타난다.
폐 혈관
폐혈관의 노화에 대해서는 알려진 바가 비교적 적다. 폐순환은 비교적 낮은 압력이지만, 체순환 혈관에서 보이는 변화와 비슷한 내피세포의 변화가 노인의 부검에서 관찰되었다. 또한 내막 두께 증가가 근육성 폐동 맥에서 관찰되었다.
40세에서 70세에 이르기까지 폐동맥 평균 압력이 60%까지 증가한다는 보고가 있다. Davidson과 Fee에 의하면 성별, 흡연 상태, 체순환 변화와 상관없이 노화의 영향이 나타난다고 하였다.8) 그래서 폐혈관은 체순 환의 노화로 인한 변화의 일부를 담당한다. 나이 든 동물에서 폐의 혈류 조절은 나이가 들면서 장애를 보였 다. 나이 든 쥐에서 폐동맥의 베타 아드레날린성 수용체의 이완 반응은 감소되어 있고, 저산소성 폐동맥 수축은 나이 든 쥐에서 덜 발생 했다고 보고되었다. 이와 반대로 쥐의 폐동맥 연구에서 초기 일산화질소 방출율과 일산화질소의 최고 농도는 젊은 쥐와 나이 든 쥐 간에 노화에 따른 큰 변화는 없었다.
Figure 1. 노화에 따른 동맥 경화와 근세포 소실로 인한 심장 이완 기능 저하의 발병기전.
1. 노화에서 심실 혈관성 커플링(Ventricular vascular coupling in aging)
동맥 경화는 앞에서 설명한 것처럼 심장의 일을 증가시킴으로써 심장에게 의미 있는 영향을 줄 수 있다.
좌심실과 동맥 줄기 변화가 일제히 일어나게 되고, 대동맥의 경화가 급격히 증가하면 심박출량의 변화 없이 도 심근 산소 사용이 증가한다. 후부하의 증가는 압력파 반사에 의해 발생하고, 대동맥의 확장은 심근세포 의 비후를 자극하고, 그래서 노화된 심장의 좌심실 벽의 두께 발달을 촉진하는 주요 요인 중 하나가 된다 (Figure 1).
노화에 따른 심장의 해부학적 변화
노화된 심장은 내부적, 외부적 신호에 반응하여 재구성되고 변화하게 된다. 좌심실비대의 정도는 심장 전체 수준에서 보면 경미하다. 그러나 이것은 각각의 근육세포 수준에서 보면 의미가 있다. 이것은 근육세포 의 수가 감소하고, 남아있는 세포는 커진다는 것을 의미한다. 노인 좌심실의 근육세포는 길이와 단면적의 증가로 더 용적이 커진다. 어떤 연구에서는 세포의 비대와 자연사의 정도가 여자보다 남자에서 더 크다고 보고하였다. 체표면적으로 교정했을 때 수축기에 좌심실벽의 두께는 20세에서 80세까지 50%까지 증가하며, 비슷한 비대가 확장기에서도 일어난다. 어떤 인구 집단에서는 좌심실의 비대 유병률이 85세에서 80%였다.
Kitzman과 Edward의 보고에 의하면, 부검 시 심장 부피는 남자 보다 여자에서 노화와 더 밀접한 연관성이 있고, 특히 체질량으로 교정 한 후에는 더욱 연관성이 있다고 하였다.9) 심방, 특히 좌심방은 수축기와 확장 기 때 둘 다 노화에 따라 증가한다.
노화된 심장은 점차 더 섬유화한다. 섬유 조직은 세포들 사이에 콜라젠의 그물망을 형성하고, 심근 경색 이후 보이는 반흔이 모이는 형태와는 다르다. 히드록시프로린(hydroxyproline)은 심실 중격과 좌심실의 자유 벽에서 증가한다. 노화에 따라 콜라젠은 제 1아형 미세섬유의 수와 두께가 노인에게 증가하는 것으로 보인 다. 좌심에서 석회화가 일어날 수는 있지만 보통 판막의 둘레와 중격에 국한되어 나타난다. 세포외 기질의
다른 변화들 역시 나이 든 쥐의 심장에서 보인다. 노화된 심장에서는 콜라젠의 증가뿐만 아니라 피브로넥틴 (fibronectin), 인테그린(integrin)도 증가하게 된다.
심장의 신경 분포 역시 의미 있게 감소한다. 부교감 신경세포들이 감소하고, 전기 유도는 있지만 특히 전도 과정에서 교감 신경 세포들 또한 감소할 수 있다. 노화에 따른 심장 판막의 변화는, 특히 대동맥 판막 과 승모판막에서 뚜렷하며, 두께가 또한 증가한다. 석회화와 섬유화가 두께의 증가를 설명하고, 이것은 점 차적으로 판막을 굳게 하고 또한 판막의 완전한 폐쇄를 어렵게 한다. 대동맥 판막의 석회화는 결과적으로 대동맥 판막협착증을 만들며, 노인에게 있어 대동맥 판막 치환술의 가장 흔한 적응증이 된다. 그러나 정상 노화에서 섬유화와 석회화가 판막의 기능적 장애를 일으키는 것은 드문 예이다. 90세 이상의 노인의 대부분 에서 경미한 대동맥 역류가 관찰된다. 이것의 분명한 요인은 앞에서 설명한 동맥근의 확장이다. 대동맥판이 승모판보다 훨씬 더 노화에 영향을 받는 것으로 보이고, 이것은 대동맥의 높은 압력이 악화에 더 영향을 미치는 것으로 생각된다. 노화에 의해 삼천판이나 폐동맥판에 의미 있는 변화는 일어나지 않는 것으로 보인 다.
많은 노인에서 심장의 아밀로이드 침착이 발견된다. 종종 심방에 국한되어 있는 경우가 있는데, 일본과 체코슬로바키아에서 시행된 부검 연구에서 80세 이상 노인의 90% 이상에서 심방에 아밀로이드 침착이 있었다고 보고하였다. 심방에 국한되어 침착된 아밀로이드의 생화학 분석에 따르면, 주요 구성 성분은 심방 근육세포에서 합성되는 알파-ANP인 것으로 밝혀졌다. 심방에 국한된 아밀로이드 섬유소는 심방 근육의 간질에서 확장된 심근세포의 가로세관과 분비성 수포에 존재한다. 이러한 심방에 국한된 아밀로이드는 기 능적으로는 양성이지만 노인들에게 있어서 심방세동이 증가하는 것과 연관성이 있다. 심방 아밀로이드는 심방에서 혈액에 노출되면 혈전 발생 위험이 있고, 심방 내 혈전을 형성할 수도 있다.
정상 아밀로이드는 노화된 심장의 아밀로이드와 구분되며, 이것은 갑상선 호르몬과 레티노산에 의해 운 반되는 혈청 단백질인 트렌스티레틴(transthyretin)의 분해산물이다. 트렌스티레틴의 특정 다형성은 훨씬 더 아밀로이드 생성 위험이 있으며, 심실과 그 외 다른 곳에도 축적을 일으킨다. 그래서 심실에 아밀로이드가 침착되면 정상 노화의 결과는 아니다.
대부분의 심근세포는 ‘노화 침착(age pigment)’이 있으며, 갈색인 리포푸신(lipofusin)으로 축적된다. 리포푸 신은 지질대사의 최종 대사산물로 심근 세포의 기능에는 영향을 주지 않는 것으로 생각된다.
1. 노화된 심장에서 근세포의 소실과 비대
70세까지, 건강한 남성은 단지 노화의 결과로 심장 근육 세포의 거의 30% 정도를 소실하게 된다. 좌심실 만 보아도 매년 3천 8백만개까지 근육 세포가 소실된다. 심근 세포 소실은 토끼와 쥐의 노화된 심장에서도 확증되었다. 설치류들에서 소실의 양상은 사람과 비슷하거나 아마도 그 이상으로 생각되며, 나이가 듦에 따라 심근 세포가 소실되는 비율도 증가한다.
소실이 발생하는 기전은 세포 자연사와 세포 괴사로 분류된다. 만약 ATP의 감소로 인해 세포들이 크게 손상을 받게 되면 그것의 염증 반응과 관련해서 괴사가 발생한다. 그러나 만약 손상이 심각하지 않더라도 손상이 비가역적인 경우에는 능동적인 세포 자연사가 발생하게 된다. 이러한 세포 자연사에서는 보다 적은 면역 활성이 발생한다. 인간과 동물의 노화 모델에서 보이는 심근 세포의 소실이 괴사 때문인지, 아니면 자연사에 의한 것인지 확인하는 것은 매우 중요하다. 왜냐하면 예방적 조치가 두 과정에서 서로 다르기 때문이다.
단일 혹은 이중 나선 DNA 절단을 분류하는 기술을 이용한 동물 연구에서 DNA laddering, 노화와 관련된 TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeled) 세포의 증가, 그리고 많은 “laddered DNA”가
관찰되었다. 이것은 토끼의 심장에서 노화와 함께 세포 자연사가 증가한다는 것을 뒷받침한다. 좌심실 자유 벽에서 노화에 따른 두 표지자가 확연하게 증가되었다. 나이 든 토끼와 쥐의 심장에서 TUNEL 심근 세포의 발생 빈도가 증가된 것은 확인되었지만 매우 낮은 비율이었다. 설치류 심장의 중격과 우심실에서 심근 세포 의 자연사는 보이지 않았고, 이것은 심부하의 변화가 심장에서 세포 자연사를 자극한다는 것을 암시하며, 이를 통해 Figure 1에서 두 가지 병리적 계통 간에 논쟁을 불러 일으킬 수 있다. 세포 자연사에 의한 심근 세포의 소실로 인해 동맥 경화가 발생할 수도 있다. 세포들의 감소는 특히 동방결절에서 가장 뚜렷이 나타 나며, 75세까지 기능을 하는 심박 조절 세포의 90%가 없어지게 된다. 사라진 동방결절의 세포들은 지방과 결체조직으로 대체된다. 이런 변화들은 나머지 전도계에서는 보다 적게 발생한다. 노화에 따른 심박 조절 세포의 소실로 인해 내부적인 동성 박동수는 느려질 것으로 사료된다. 이는 Bharati와 Lev에 의해 고찰되었 고, 아래에 좀 더 자세히 기술될 것이다.10) 또한 노인에서는 이탈성 박동수가 더욱 느려지게 된다. 정상 노화에서는 좌심실의 크기가 감소하지 않기 때문에 결체 조직의 확장이 상대적으로 훨씬 많고 남아 있는 심근 세포는 심근 세포 소실에 대한 보상으로 비대해지게 된다. 폐암으로 인해 아드리아마이신 치료를 받은 사람들의 심장에서 조직을 생검하였으나 노화와 관련된 심장 질환의 증거는 없었지만, 거의 100%에서 심근 세포의 부피는 증가하였다. 노화와 관련된 세포 비대는 무작위 부검 중, 특히 남성 부검 시에 보다 많이 발견되었다.
24개월 된 쥐의 심장에서 분리한 심근 세포는 젊은 쥐와 비교하여 길이는 25% 증가하였고, 부피는 100%
이상 증가하였다. 고혈압이 없는 사람과 쥐의 심장에서 노화의 결과로 인해 심근 세포들의 크기는 증가하 고, 수는 더 줄어들었다는 것에 대한 여러 증거들이 존재한다.
비대해진 심근 세포들은 더 이상 비대될 수 없는 크기까지 도달한다. Takahashi 등은 나이 든 쥐의 심장에 서 대동맥 교착에 의한 압력(aortic banding-induced pressures overload)에 의해 비대해지는 반응이 줄어드는 것 은, 심근 세포들이 이미 최대 크기에 이르렀기 때문이라고 보고하였다.11) 이 연구에서 심근 세포의 넓이는 9개월에서 18개월 사이에 50% 증가되었다. 18개월에 넓이가 교착된 후에는 세포의 크기가 더 이상 증가하 지 않았다. 젊은 쥐에서는 후부하의 증가에 대한 반응으로 심근 세포의 넓이가 30% 증가되었다. 흥미롭게도 우심실 유출량이 교착 되었을 때 나이 든 쥐의 심장에서도 비대가 약화되었다. 그러나 노화된 심장은 운동 훈련에 반응하여 비대해질 수도 있다. 이는 소위 생리적인 비대라고도 불리는 것이다. 이 경우 노화 때 보이는 세포의 비대는 고혈압에 반응하여 보이는 세포의 비대와 유사하게 보이게 된다. 게다가 노화된 심장 에서 보이는 세포 비대는 노화에 의한 확장기 장애의 기능적 변화를 포함하여 심기능 이상, “과부하로 인한 심근병증”과도 관련이 있을 수 있다.
노화된 심장에서 휴식 시 기능 변화
인간의 노화된 심장은 기능적으로 많은 특징적 변화를 보인다. 그러나 휴식기 좌심실 구출율, 휴식기 심박동수 또는 심박출량에는 변화가 없다. 일부 연구에서는 이완기말 좌심 용적의 증가로 인해 휴식기 심박 동수가 10% 정도로 미약하게 감소되었다고 보고하였다. 압력 또는 등장력을 발생시키는 능력은 느린 심박 상태에서 노화가 심하게 진행될 때까지도 잘 유지된다. 그러나 인체에서 압력 발생의 최대 비율 또는 나이 든 동물에서 각 유두근에 대한 최대 긴장도는 약화된다. 50년도 더 된 기록에서 “심장은 나이가 듦에 따라 자라고, 일은 더 천천히 하게 된다.”라고 하였다. 정상 노화 시에 수축하는 기간은 늘어나지만 좌심실 구출 률이 감소되지는 않는다. 나이 든 쥐에서 침습적인 혈압-혈량 측정을 해보니 최대 심실 탄력률이 감소되어
있었다. 그리고 건강한 노인들을 대상으로 한 비슷한 연구들에서도 유사한 결과를 보여주고 있다. 노화에 따른 심장의 순응이 수축 기능을 유지하기 위해 설계되었다면 아주 성공적인 순응이라고 할 수 있다.
반면에 이완기 기능은 수동적이고 능동적인 요소들 모두에서 노화에 따라 의미 있는 장애를 보인다. 좌심 실의 조기 이완기 충전이 없어지게 되는데, 이는 주로 이완 장애에 의한 것이다. 실험실 연구에서 좌심실의 조기 충전과 등용적 이완 시간은 능동적 이완에 매우 의존적이고, 노화에 따라 둘 다 의미 있는 장애가 생긴다. 도플러 심초음파에서 보이는 좌심실 충전 장애는 거의 전적으로 노화에 의한 것이며 좌심실 크기, 구출률, 충전 압력 등에 의한 것은 아니다. 비침습적인 측정 방법들은 다른 요소들과 충돌하기도 하지만, Lakatta가 고찰한 것처럼 침습적인 파라미터(tau, time constant of relaxation, −dP/dt, peak rate of pressure decline) 는 동물 모델뿐만 아니라 사람에서도 노화와 함께 느려진다.12)
독립적인 근육들은 부하가 발생할 때 분산된 효과를 제공하곤 한다. 등장성 상태에서 나이 든 쥐의 유두근 들은 장력을 분산시키기 위해서 50% 이상 더 필요하다. 능동적 이완의 장애는 Tate 등이 보고한 것처럼, 근질소포체 칼슘 흡수(sarcoplasmic reticulum calcium uptake) 감소와 관련이 있다.13) 조기 이완기 충전 감소에 대한 보상과 충전을 위한 좌심방 수축과의 관련성은 노인에게서 증가되어 있다. 젊은 사람들에서 심방 수축 은 단지 총 좌심실 충전의 10∼20%정도만 기여하게 되나, 80세에서는 40% 이상 기여하게 된다. 이것은 효과 적으로 심방 수축을 할 수 없는 심방 세동이 많은 노인들의 경우, 조절이 잘 되지 않기 때문이라고 설명할 수 있다. 운동 등에 대한 반응으로 심장의 요구가 증가된 젊은 사람들에서는, 심박출량과 심박수를 올리는데 있어서 심방 수축의 기여도가 증가하게 된다. 하지만 노인들에게는 이런 순응이 잘 이용되지 않는다.
이완기 충전은 상대적으로 낮은 압력에서 발생하기 때문에, 그 과정은 심실의 이완이 불균등한 것에 대해 매우 민감할 수 있다. 이완 기능의 지표가 될 수 있는 시간에 따른 최대 충전률에 국소적 분석(regional analysis)을 이용해 보면, 이런 국소적인 변이는 젊은 층보다 노인에게서 훨씬 크다. 게다가 Bonow의 연구에서 폭넓은 변이로 인한 가장 큰 문제점은 심실의 충전이 심방 수축에 매우 의존적이고, 매우 느린 전체 충전 속도(overall filling rate)를 보인 점이었다고 보고하였다.14) 좌심실 이완기 말 압력의 미묘한 증가는 노화와 관련된 BNP (brain natriuritic peptide)의 증가 때문이다. 휴식할 때처럼 적절한 시간이 주어지게 된다면 좌심실 이완기 말 용적은 노화에 따라 약간 증가하기 때문에 휴식 시 보상은 적절할 것으로 보인다.
조기 이완기 충전은 노화와 관련된 최대 산소 소비의 감소를 결정짓는 중요한 요소 중 하나이다. 그리고 Vanoevershelde 등은, 짧은 시간 안에 조기 이완기 충전을 개선시키는 것은 운동에 대한 내성을 개선시킨다고 보고하였다.15) 명백히 노화와 관련된 이완기 기능 장애는 양성 소견이 아니다. 그러나 Kitzman에 의해 고찰 된 것처럼, 이완기 심부전의 발생 가능성의 증가에도 불구하고 다른 요소 없이 노화로 인해 이완기 심부전 이 발생하는 것은 적절하지 않다.16)
비록 이런 연구들이 동물의 노화에 제한적이었음에도 불구하고, 노화된 심실의 수동적으로 경화한 특성 에 대해서는 자료가 명확하지 않다. 쥐의 각 유두근을 이용한 초기 연구들은 앞에서 언급한 콜라겐의 변화 에도 불구하고, 노화에 따른 수동적 경화의 의미 있는 변화는 없었다는 것을 보여주었다. 그러나 실험실에 서 수동적 경화는 근육을 전반적으로 무기력하게 만들지는 않았다. 근육 세포에서는 항상 칼슘 순환이 어느 정도 있어서 액틴과 미오신이 언제나 어느 정도 상호작용하고 있다. 그래서 실험실 자료에서 얻어진 압력과 용적의 고리는 노화된 심장에서 감소된 용적 순응도로 인한 증가된 경화도를 나타내준다. 나이에 따른 이완 기 칼슘의 증가는 능동적인 경화의 증가로 인해 노화를 일으킨다. 이것은 운동 등으로 인해 심박출량이 증가될 때 중요한 연관성을 갖는다.
심전도와 전기생리적 변화
나이가 증가함에 따라 휴식기의 심박동수에는 큰 차이가 없다. 그러나 노인집단에서 앉은 상태에서 심박 동수가 10년에 분당 1회씩 감소하는 것이 관찰되었다. 그러나 Craft와 Schwartz에 따르면, 내인성 심장 박동, 이는 부교감신경과 교감신경의 영향 모두가 차단된 심장 박동수를 말하는데, 이는 나이에 따라 유의하게 감소한다고 보고하였다.17) 휴식기에 젊은 사람들은 부교감신경이 중요하게 작용하여 심장 박동수가 느리 다. 반대로, 노인들에게서는 부교감신경의 영향이 적다. 그러므로 심박동수에 대한 아트로핀의 영향은 정상 노인 심장에서 적다. 이러한 휴식기 심박동을 유지하기 위한 기전은 변화에 대응하여 심박동수의 증가를 막는데 기여한다.
부교감신경의 손실의 다른 효과는 노인에게서 심박동의 다양성을 감소시킨다. 수 시간 혹은 수일 동안 심박동수를 관찰하면 RR 간격의 다양성을 관찰할 수 있다. 심박동수의 다양성에 있어서, 노화에 따라 낮은 빈도의 자극이 감소하고, 부교감신경 역시 감소하게 된다. 연령에 따라 동성부정맥의 소실은 이러한 과정의 반영이다. 생리학적인 활력의 표지자로서 자극의 다양성과 노화에 따른 변화를 결정하는 것은 여전히 연구 중이지만 항상성의 정도를 측정하는 매우 민감한 수단으로서 잠재적인 가치가 있는 것으로 생각된다.
지속적인 심전도 검사에서 명백한 것은 건강한 노인들은 전형적으로 얻어지는 심박동수의 범위에 속해 있다는 것이다. 하루 중 가장 낮은 심박동수는 젊은 건강한 성인에서보다 빠르고 가장 빠르게 측정되는 심박동수는 젊은 성인보다 낮다. 아마도 연령에 따른 동방결절의 변화와 전달 경로는 이러한 노인들의 휴식 시 심전도의 변화에 기여할 것이다. PR 간격의 기간은 증가하고, QRS 군의 축은 이동하며, 심방과 심실의 형태도 변한다. 젊은 성인에서 PR 간격이 200 ms인 것에 비해서, 65세 이상의 노인에서 PR 간격의 정상 상한치는 220 ms인데, 이는 방실접합부와 같이 심방과 히스 다발 간격이 증가한 결과이다. 중요한 것은, 2도나 3도 전도장애는 나이에 따른 정상적인 소견이 아니다. 휴식기의 우각차단이나 좌전 섬유속 차단도 정상소견이 아니지만, 노인에게서 관상동맥질환과 직접적인 연관성은 없다. QT 간격이나 QTc가 정상 노화 된 심장에서 증가되는지는 명확하지 않고, ST 분절의 평탄화나 T파의 감소 등의 변화는 정상일 수 있다.
장기간의 관찰 동안 조기심실수축은 심혈관질환을 가진 노인들을 제외하고 대부분의 노인에게서 볼 수 있는 소견이다. 심방 기외(atrial ectopy)는 위에 언급된 심방의 크기 증가와 연관이 있다. 심방 세동의 발생률 은 30∼80세까지 거의 200배 증가하지만, 이것은 정상 소견이 아니다. 좌심실 크기에 따른 심방 세동은 75세 이상의 노인에서 연관성이 크다. 심실 기외(ventricular ectopy)는 대부분 독립된 심실조기수축으로 나타 나는데 심질환이 없는 75세 이상 노인의 약 75%에서 보인다. 그러나 더 복잡하고 빈번한 기외박동은 정상 소견이 아닐 것이다.
운동 중 심혈관의 수행 능력
심혈관계통의 최고 능력의 감소는 나이가 들면서 신체적으로 비활동적인 사람이나 잘 훈련된 사람 모두 에서 나타날 수 있다. 비록 그 범위는 아직 불명확하고, 각각의 개인 마다 또한 검사 상태에 따라 다양하게 나타나지만, 최고 능력 감소는 연령 증가에 따른 최고 산소 소비량의 감소에 기여한다. 최고 산소 소비량의 감소와 관련된 요인으로는 최고 심박수의 감소, 최고 1회 심박출량의 감소, 근육량의 감소, 순환 혈액량의
감소, 폐기능의 감소이다. 어느 일련의 연구에서 고도로 훈련된 사람과 새로 훈련을 시작한 평소 활동이 적었던 사람들 모두 연령 증가와 관련해서 최고 심박수의 감소가 훈련에 의해 수정되지 않는 것으로 나왔 다. 그러나 최근 Tanaka 등의 연구에서는 좀 더 완만하지만 급격한 변화인 매년 분당 0.7∼0.8회 비율로 감소하는 것을 보여주었다.18) 최고 심박수를 감소시키는데 영향을 미치는 세 가지 중요한 요인이 있다.
(1) 노화에 따라 내부적 심박수가 감소하고, (2) 휴식기에 미주신경의 영향이 감소해서 운동을 시작할 때 미주 신경 긴장도의 여유가 부족하게 되고, (3) 결국, 교감신경에 반응하여 나타나는 수축하고 확장하는 능력이 감소하기 때문이다.
쥐 실험에서, 스트레스 상황에서 베타 수용체 자극에 대한 L형태의 느린 칼슘 통로를 통한 흐름의 반응은 분명하게 감소하였다. 이것은 노화와 관련된 심장의 보존된 기능을 감소시키는 중요한 원인이 된다. 특히 흥미로운 것은, 이와 비슷하게 스트레스에 반응하는 연령과 연관된 최고 심박수 감소는 초파리연구를 통해 밝혀졌는데, 이는 본태적 특성으로 생각된다. 결국, 점차적으로 노화에 따른 최고 심박수의 큰 감소는 휴식 기 심박수를 적정 수준으로 유지하기 위한 보존된 메커니즘으로 인해 나타난 결과이다.
노인은 젊은 사람들처럼 같은 범위로 심박수를 증가시킬 수 없기 때문에, 그들은 심박출량을 증가시키기 위해 1회 심박출량을 증가시키는 것에 의존해야 한다. 교감신경계 자극에 의한 수축력 촉진 반응은 나이가 증가하면서 감소하기 때문에, 젊은 사람들보다 훨씬 더 Starling 관계를 이용하여, 확장기말 용적에 대한 충전 압력을 증가시킨다. 반대로 1회 박출량을 증가시키기 위해 좌심실 충전 압력이 증가하는 것은 건강한 젊은 사람들에서는 일어나지 않는다
결론적으로, 노인의 심장 효율은 젊은 사람만큼 대단하다. 즉, 작업에 대한 심장박출의 비율은 연령에 따라 변하지 않는다. 나이 든 개에서, 산소 사용과 심박출량의 관계는 똑바른 직선 상관 관계이고, 정확히 젊은 개에서와 같다. 물론 젊은 개는 더 많은 일을 수행하고, 더 높은 산소 사용량과 최고 심박출량을 나타 낸다. 이것은 20세 젊은 사람과 60세 노인에게서도 그대로 적용된다.
교감신경계 자극과 교감신경 촉진 약물에 대한 반응이 감소된 기전은 아직 불분명하다. 노인에서 카테콜 아민의 혈중 농도는 자극된 상태와 기초 상태에서 모두 증가되어 있고, 이것은 수용체 탈자극화를 유도할 수 있다. 그러나 수용체 탈자극화의 근거는 부족하다. 아데노신은 교감신경 자극으로 인한 수축과 박동촉진 의 효과에 길항하는 작용으로 분비된다. 아데노신은 젊은 사람의 심장에서 보다 노인의 심장에서 더 많은 양이 분비된다. 그리고 교감신경 자극에 대한 반응으로 나이와 관련된 차이의 일부는 아데노신 길항제로 제거될 수 있다. 이것은 아드레날린성 반응을 감소시키는데 기여하는 중요한 기전이다.
모두 다 그런 것은 아니지만, 촉진성과 억제성의 G 단백질과 다른 물질 사이의 경쟁적 작용이 있고, 나이 든 쥐의 심장에서는 억제성 G 단백질이 증가되어 있었고, 수용체 밀도의 감소가 있었다. 그러나 베타 2에 대한 베타 1의 비율은 두드러진 변화가 보고된 바는 없었다. 초기의 어느 보고에서는 작용제에 대한 베타 1 수용체의 결합력은 변화되지만 길항제에는 그렇지 않다고 하였다. 베타 수용체 다음으로, cAMP (cyclic adenosine monophosphate)는 아데닐 사이클레이스에 의해서 생성된다. 이 효소의 활성도는 기저상태에서 감소 되어 있고, 수용체 활성에 대한 반응 상태에서도 감소되어 있다. 무스카린성 수용체는 아데닐 사이클레이스 의 활성을 억제시키고, 이 길항제의 활성도는 노화가 되면 증가된다. 즉 마지막 결과로, 세포내의 cAMP 증가나 칼슘 신호의 증가, 목표 단백질의 인산화는 노화된 심장에서 감소되어 있다.
이러한 자료들은 노화된 심장이 단순히 반응성이 감소해 간다는 것을 의미하는 것은 아니다. 도부타민에 대한 수축촉진 반응은 나이가 들어도 보존이 된다. 운동에 대한 반응으로 심박출량의 증가가 가장 큰 중요 성을 가지는 것은 한계점이 된다. 덧붙여 말하지만, 나이든 사람, 베타 아드레날린 길항제를 투여 받은 젊은 사람, 신경전달이 없는 심장 이식자에서 운동에 대한 반응의 유사점은 노화와 관련된 아드레날린성 반응의
변화를 관찰하는데 매우 중요하다.
운동 유발성 부정맥, 예를 들면 심실 조기 수축 등은 노인 집단에서 매우 빈번하게 일어나지만, 관상동맥 질환의 유무, 또는 심근허혈과는 관련이 적다. 이러한 양성의 운동 유발성 부정맥은 단일 시점의 심실성 수축으로 한정된다.
기립성 혈압의 반응
임상적으로 특징적인 기립성 저혈압은 정상혈압인 독립된 노인에서 흔하지는 않다. 건강한 사람은 나이 가 들어도 뇌에 충분한 혈액공급이 유지되는 능력이 있다. 그러나 그 능력은 고도로 보상된 상태에서 일어 나기 때문에, 스트레스 상황에서는 쉽게 흐트러진다. 노화된 혈관구조는 수용능력이 더 떨어지고, 혈액량의 증가에 혈압상승이 동반한다. 혈액 공급 압력의 감소로 혈액량이 감소한다는 것은 이와 비슷한 의존성을 보여준다.
압력수용체의 기능은 나이가 들면 감소한다. 혈압의 급격한 상승 후에, 심박수의 감소는 노인에서 보다 젊은 사람에게서 잘 나타나고, 그리고 혈압의 급격한 감소 이후에 심박수의 증가는 노인에서 더 적다. 교감 신경의 압력수용체의 조절은 노인에서 말초 순환을 떨어뜨리고, 일차적으로 정상, 비정상 자극에 대해 반응 하는 적응 속도에 변화를 준다. 감소된 민감성과 반응성은 노인에서 기립성 저혈압이 높은 빈도로 나타나는 것을 설명해 준다.
혈압의 변화를 보는 대신, 경동맥 내경의 변화를 측정하는 방법은 압력수용체의 기능이 노화에 따라 변화 없음을 보여준다. 이와 반대로 페닐에프린(phenylephrine)을 이용하여 혈압을 증가시키고, 심박수 반응을 관 찰한 연구들에서는 노화의 영향이 크다는 것도 보여 주었다. 이것은 좀 더 경화된 동맥 혈관벽이 증가된 혈압에 대한 반응으로 늘어나는 것이 감소하고, 그래서 수용체 세포들이 노인에서 변형이 감소 될 수 있다.
중요한 점은, 압력수용체 세포는 세포 변형의 변화를 감지함으로써 간접적으로 압력을 감지한다고 생각되 는 것이다. 이러한 내용의 일관성은 Ford가 보고한 것처럼, 압력수용체와 큰 혈관 경화 정도에 대한 강한 상호관계를 보여주는 보고들에서 나타난다.19) 젊은 사람은 노인보다 심장미주신경 압력반응의 민감도가 4배 이상 크다. 압력을 감지하는 혈관의 경화는 노화에 따른 수축기 혈압의 상승에 기여한다. 그러나 수축기 혈압을 교정하는 것은 노화를 막는 효과가 없다고 보고되고 있다. 아마도 나이 요소를 배제했기 때문일 것이다. 그리고 만약 혈관 경화로 인한 압력수용체로부터의 자극이 줄어들었다면, 기립성에 대한 반응이 감소하게 되는 것을 기대해 볼 수 있다.
임상적으로 좀 더 중요한 점은, 기립시 뇌에 공급되는 혈액 압력이 감소됨에 대한 반응이 나타나는 점이 다. 기립성 저혈압이 활동적이고 건강한 노인에서 비교적 흔하지 않은 반면, 종아리와 팔의 정맥 수용량은 감소되어 있고, 압력수용체로 인한 자극을 감지하는 능력은 사라져 있고, 기립시 변화에 대한 보상적 변화 는 감소되어 있다. 특이적으로, 노인은 또한 최대 반응을 보이는데 시간이 오래 걸린다. 그러나 심박수의 증가가 노인에서는 젊은 사람에 비해 덜하기 때문에, 심박출량의 변화도 젊은 사람에 비해서 감소하다.
이것은 일차적으로 노인은 젊은 사람들처럼 좌심실 확장기 혈액량이 감소하지 않기 때문으로, 그래서 심박 출량은 건강한 노인에서 비교적 잘 유지 된다.
이러한 상황은 복잡한 요소들을 고려해야 하기 때문에, 압력반응은 앞에서 설명한 것처럼 단순하지 않다.
뇌혈관 질환이나 감정적 스트레스 같은 뇌의 변화, 중추 신경계 진행의 변화는 압력수용체의 민감도를 변화 시킨다.
마지막으로, 이러한 연구들의 해석은 분명하지 않고, 상반되는 자료들을 자주 보게된다. 분명한 점은 건 강한 노인들은 보상작용이 작용하고 있고 이용가능성이 보존되어 있어, 하한선의 혈액량과 체위의 변화에 견딜 수 있다. 그러나 침대에 오래 누워있거나, 탈수, 심혈관 계통 약물, 재발되는 질병은 쉽게 이 안정된 상태를 유지하기 어렵게 하고, 낙상이나 어지럼증과 같은 다른 증상을 유발시킨다.
심혈관 노화에 대한 규칙적인 신체 훈련의 효과
규칙적인 운동은 많은 이점이 있지만 심장 기능에서 기대되는 이점이 노인들에게 운동을 추천하는 중요 한 이유가 된다. 주로 누워서 생활하는 노인이 운동을 시작하면 최고 산소 소비량이 두드러지게 증가하고, 기능적으로 20년의 시간을 돌리는 것과 동일한 효과가 있다. 운동훈련은 사람들에게 심박출량을 유지하거 나 증가시킨다. Levy 등의 보고에 의하면 처음부터 누워 지내던 노인은 유산소 운동 6개월을 통하여 좌심실 혈액 충전이 호전되었다.20) 더 심도 있고 짧은 운동훈련은 또한 심실 혈액 충전과 운동 수행능력을 향상 시킨다.
그러나 최고 심박출량과 최고 산소 소비량은 여전히 노화가 되면서 감소하고, 열심히 운동했던 사람에게 서도 마찬가지이다. 그리고 특징적으로 최고 심박수의 변화는 운동을 통하여 변화가 나타나지 않는다. 그러 나 Katzel 등의 보고에 의하면 수년간 운동을 하는 동안에 특별히 변화가 없던 선수에서 최대 정맥 산소의 감소는 최소화되고, 이것은 노화에 따른 최고 산소 소비량 감소의 일부가 운동 종류에 따라서 미묘한 감소 결과를 보여주는 것이거나 운동의 심혈관 계통의 중요한 적응 기능의 결과로 생각된다.21)
운동 훈련은 크기가 큰 동맥의 수용성과 압력수용체의 민감도를 유지함으로써 항상성을 유지하는 데 도움이 된다. 압력수용체 기능의 호전은 직접적으로 경동맥과 대동맥의 수용능력을 증가시킨다. 왕성한 신체 활동의 특이적 효과는 인간과 동물에서 둘 다 허혈성 전상태의 예방을 포함한다. 심지어 매우 나이든 동물의 운동 훈련은 콜라젠 성분과 좌심실 콜라젠의 교차 결합을 감소시킨다. 그래서 운동훈련은 노화된 좌심실의 활동적과 수동적 확장기 기능을 둘 다 호전시킨다.
나이 든 쥐의 운동 훈련은 베타 아드레날린성 관련 확장 촉진을 선택적으로 호전시킨다고 Taffet 등은 보고 하였다.22) 최고 심장박동수에는 운동의 효과는 없었다. 베타 아드레날린성 길항제는 운동에 의해 얻어 지는 이점을 감소시킨다. 따라서 운동 훈련의 이점의 일부는 교감신경계통의 강조된 반응에 의해 조절되는 것으로 보인다.
심혈관계 노화에 대한 칼로리 제한의 효과
칼로리 제한은 쥐에서 연령과 관련된 변화를 감소시키고 여러 영장류에서 비슷하게 나타난다. 칼로리 제한은 나이 든 쥐에서 확장기 충전을 호전시키고, 노화와 관련된 허혈성 전 상태를 줄 주고 대동맥 단백질 의 진행된 당화 형성을 소실시킨다. 그러나 칼로리 제한은 쥐에서 말초 혈관 저항과 대동맥 임피던스에 대한 노화에는 효과가 적었다. 칼로리 제한은 혈장 ANP의 나이와 관련된 증가를 더 촉진한다. 결국 칼로리 제한은 심혈관계통의 노화에 일관성을 보이지 않으며 더 많은 연구가 필요하다.
노인 환자의 신체검사를 통한 심혈관계 노화 추정
신체검사를 통해서 노화는 분명하게 인식될 수 있다. 대동맥협착을 검사하기 위해 경동맥 맥박을 측정했 을 때, 경화가 있다면 예후가 좋지 않을 수 있다. 맥박은 심박출량이 감소해 있을 때에도 잘 감지될 수 있다. 경화된 심실과 충만에 비해 동맥의 수축기가 증가된 관계는 제 4심음을 만들고, 제 4심음은 동성 리듬을 가지는 노인의 전 세계적 청진 소견이다.
노인의 맥박을 해석할 때 정상 노화에서 동반되는 스트레스에 의한 수축 반응이 감소한다는 것은 중요 소견이다. 폐렴과 같은 질병이나 심박수가 분당 150회 이상인 젊은 사람은 분명히 병적인 상태이고, 상대적 으로 85세 노인에서 분당 96회 이상의 심박수는 젊은 사람에서와 같은 영향을 주며, 질병의 비슷한 중증도 를 나타낸다.
일괄적으로 누워서, 앉아서, 서서 혈압을 측정하지만, 노인에서 무엇이 적정 혈압인지는 불확실하다. 서 서 혈압이 20 mmHg 감소했어도, 증상이 없으면 정상 범위에 있다고 생각해도 될 것이다. 그러나 이 반응은 시간이 지나면 변할 수 있고 증상이 나타날 수 있는 가능성이 충분히 있다.
보통 검사는 환자가 편안한 상태에서 정상적으로 수행된다. 노화에 따른 심혈관 계통의 심각한 변화가 있음에도 불구하고, 휴식 상태에서는 영향이 최소화되어 나타날 수도 있고, 심지어는 이를 간과할 수도 있기 때문에 신체검사가 저평가 될 수도 있다. 이러한 변화가 사소한 것이라고 생각하는 것으로 해석하는 것은 옳지 않지만, 이는 휴식기에 항상성을 유지하는 것으로 생각해야 할 것이다.
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