돼지

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(1)Original Articles. Korean Circulation J 2000;; 30( (9) ): 1139-1148. 돼지 관상동맥 재협착 모형에서 Ho-166 풍선도자를 이용한 국소 방사선 조사 효과 1. 2. 3. 전남대학교병원 심장센터, 핵의학과, 한국원자력연구소 하나로센터. 이승욱1·정명호1·박형욱1·조장현1·김남호1·김건형1 박종철1·안영근1·범희승2·정환정2·송호천2·민정준2 박경배3·김영미3·박응우3·조정관1·박종춘1·강정채1. The Effects of Local Radiation Using Ho-166 Balloon on Porcine Coronary Restenosis Seung Uk Lee, MD1, Myung Ho Jeong, MD1, Hyung Wook Park, MD1, Jang Hyun Cho, MD1, Nam Ho Kim, MD1, Kun Hyung Kim, MD1, Jong Cheol Park, MD1, Young Keun Ahn, MD1, Hee Seung Bom, MD2, Hwan Jeong Chung, MD2, Ho Chun Song, MD2, Jeong Jun Min, MD2, Kyung Bae Park, PhD3, Young Mi Kim, PhD3, Woong Woo Park, PhD3, Jeong Gwan Cho, MD1, Jong Chun Park, MD1 and Jung Chaee Kang, MD1 1 3. The Heart Center, 2Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Hospital, Kwangju, Atomic Energy Research Institute, Taejun, Korea. ABSTRACT Background and Objectives：：Restenosis remains one of major clinical problems in the coronary intervention. The effects of local radiation using radioactive balloon loaded with Ho-166 on coronary restenosis in the porcine model were observed. Methods：：Overdilation injury was performed in porcine coronary arteries using control balloon [Group I, n＝3, left anterior descending artery (LAD)＝1, left circumflex artery (LCX) ＝1, right coronary artery (RCA)＝1] and Ho-166 loaded polyurethane-coating balloon [Group II；n＝10, 21.98.1 mCi (20 Gy at 0.5 mm in depth), LAD＝4, LCX＝3, RCA＝3] at 5 atm for 3 min. Follow-up quantitative coronary angiogram (QCA) and histopathologic findings were compared at 4 weeks after balloon injury between two groups. Results：：Acute or late thrombotic arterial occlusion was not observed in both groups. Diameter stenosis measured by QCA was not different between two groups (Group I：11.6±1.6%, II：7.6±8.4%, p＝0.44). On histopathologic study, injury score, external and internal elastic lamina area, and media area were not different between two groups. Neointimal area and histopathologic area stenosis were significantly higher in Group I (0.32±0.86 mm2, 20.67±7.01%) than those of Group II (0.15±0.26 mm2, 12.03±2.44%). By immunocytochemistry, proliferating cell nuclear antigen indices in neointima and media were 8.24±4.44%, 7.97±2.46% in Group I, and 7.17±2.25%, 5.47±1.44% in Group II, which were not different between two groups (p＝0.587, 0.089). Conclusion：：Local radiation using Ho-166 balloon is effective in reducing neointimal proliferation in a porcine model. (Korean Circulation J 2000;30( (9) ):1139-1148) ) KEY WORDS：Local radiation·Ho-166 balloon·Coronary restenosis. 논문접수일：1999년 12월 13일 심사완료일：2000년 9월 25일 교신저자：정명호, 501-757 광주광역시 동구 학1동 8번지 전남대학교병원 심장센터 전화：(062) 220-6243・전송：(062) 228-7174 E-mail：[email protected]. 1139.

(2) 한 효과를 알아보고자 하였다.. 서. 론 대상 및 방법. 관상동맥 질환의 치료에 있어서 관상동맥 중재술은 약물 요법에 반응하지 않는 환자의 치료시에 매우 효과. 관찰대상. 적이며, 최근에는 불안정형 협심증 및 비Q파 심근경색. 세마리의 돼지에서는 관상동맥에 풍선 과확장 손상. 증 환자의 치료에 있어서도 조기에 시술할 경우 심인성. 만을 가하였고(I군, n＝3), 열마리의 돼지 관상동맥에. 사망률을 감소시킬 수 있음이 알려져 있다.1) 또한, 관. 는 관상동맥 아리랑 풍선도자10)에 폴리우레탄을 이용. 상동맥 스텐트의 도입과 티클로피딘, 혈소판 당 단백. 하여 Ho-166을 부착시킨 후 방사선 조사 및 풍선 과. IIb/IIIa 수용체 차단제와 같은 새로운 항혈소판제의 개. 확장 손상을 동시에 가하였다(II군, n＝10).. 발로 인하여 관상동맥 중재술의 급성 합병증인 혈전 및 내막박리에 의한 급성 혈관 폐쇄증을 치료할 수 있게 2). 되어 관상동맥 중재술의 빈도가 늘어나고 있다.. 방 법. 그러. 나 관상동맥 중재술 후 주로 6개월이내에 발생하는 재. 돼지 관상동맥 재협착 모형과 방사선 국소전달. 협착이 주요한 문제점으로 남아 있으며, 관상동맥 스텐. 실험은 25～35 kg의 암퇘지를 이용하였고 실험 종. 트 시술이나 새로운 항혈소판제 혹은 항혈전제 개발 등. 료 후 동물 사육사에서 4주 동안 관찰한 후 관상동맥. 의 노력에도 불구하고 재협착률은 아직까지 비교적 높. 조영술 등의 추적 실험을 하고 희생시켜 심장을 적출한. 3). 은 편이다.. 다음 관상동맥 병변에 대한 조직병리검사를 실시하였. 최근에 국소 전달 요법으로서 심도자나 스텐트를 이. 다. 관상동맥 손상 3일 전부터 일일 aspirin 100 mg,. 용한 새로운 약물,4-7) 유전자8) 혹은 방사성 치료9) 등. ticlopidine 250 mg을 투여하였으며 실험돼지는 ket-. 을 본 교실에서 시도하고 있으나, 그 효과는 아직까지. amine 12 mg/kg와 xylazine 8 mg/kg을 근육 주사하. 확실하지 않은 실정이다. 저자 등은 방사성 동위원소를. 여 마취하였다. Atropine 1 mg을 정맥 주사하고 lido-. 부착한 풍선도자를 이용하여 국소 방사선 조사를 돼지. caine으로 국소 마취한 후 경동맥을 절개하여 8 French. 관상동맥 재협착 모형에서 실시하여 재협착 예방에 대. 동맥관을 위치시켰다. Heparin은 10,000 unit를 시술. Fig. 1. Porcine left coronary angiogram was obtained using 8 Fr. guiding catheter (A). Local radiation using Ho-166 loaded balloon was performed for 3 minutes (B and C). Follow-up coronary angiogram revealed minimal narrowing in middle left anterior descending artery (D).. 1140. Korean Circulation J 2000;30(9):1139-1148.

(3) 전에 동맥 주사하였고 목표한 관상동맥을 유도도자로 선별한 후, 아리랑 풍선도자를 이용하여 풍선：동맥 내 경 비율을 1.3：1로 하여 관상동맥에 과확장 손상을 가하였다(Fig. 1). 풍선도자 표면에 Ho-166과 폴리우레탄을 코팅하였 으며, dosimetry에서 반경 방향 0.5 mm 깊이에서 23.05 cGy/s/GBq(0.85 cGy/s/mCi)이었으며, 국소전 달요법은 이와 같이 Ho-166을 부착한 관상동맥 아리 랑 풍선도자10)를 이용하여 관상동맥 과확장 손상과 동 시에 시행하였으며, Ho-166의 반감기를 고려하여, 평 균 13.04 mCi의 양을 약 3분간 전달하여 평균 20 Gy 의 양을 전달하였다. 대조군과 비교하고자 시술 전후로 관상동맥 조영술을 시행하여 비디오에 기록한 후 정량 적 관상동맥 조영술 분석을 하였다(Fig. 1). 추적 관상. Fig. 2. Methods used to analyze the neointimal area and the area stensois in porcine coronary restenosis model.. 동맥 조영술과 조직병리검사는 혈관손상 후 28일에 기. thickness ratio), 내강 면적(lumen area), 신생내막 면. 존의 확립된 방법을 이용하여 실시하였다.. 적 (neointimal area), 내탄력층 면적(internal elastic lamina area：IEL area), 중막 면적, 외탄력층 면적(ex-. 관찰 지표. ternal elastic lamina area：EEL area) 등을 측정하였. 시술 직후와 4주 후에 시행한 관상동맥 조영술에 대한. 다. 풍선 과확장 손상 방법에 의한 혈관 손상의 평가는. 정량적 분석은 비디오 기록을 Kontron사의 Cardio 500. Schneider 등11)이 중막의 파괴 정도에 의하여 분류한. 컴퓨터를 이용하여 하였고, 국소 방사선 전달 요법을 한. 조직학적 손상지수(histologic injury score)법을 변형. 근위부와 원위부 기준혈관의 내경, 방사선 전달요법 부위. 하여 사용하였으며, IEL이 손상되지 않고 내피세포만. 의 내경을 측정한 후 근위부와 원위부 기준혈관 내경의. 손상된 경우를 0점, IEL이 손상되고 중막이 눌린 경우. 평균값에 대하여, 치료 관상동맥 내경에 대한 백분율로. 1점, IEL과 중막이 파괴된 경우 2점, 중막과 EEL이 파. 내경협착(diameter stenosis) 정도를 평가하였다.. 괴된 경우를 3점으로 하였다. 국소 전달요법 근위부와. 추적 관상동맥 조영술을 시행한 후 돼지는 potassium. 원위부 혈관을 기준혈관으로 하여 두 혈관의 평균값을. chloride 정맥 주사로 희생시켰으며, 추출한 돼지 심장. 기준혈관으로 하였다. 신생내막 면적은 혈관의 내탄력층. 은 10% 중성 buffered formalin으로 관류 고정하였다.. 면적에서 내강 면적을 빼서 계산하였다. 국소 전달요법. 관상동맥 절편은 국소 전달부위의 상, 하부 1 cm까지. 및 대조 혈관의 조직병리학적 면적협착(histopathologic. 적출하였고 혈관을 2～3 mm 간격으로 절단하였고 각 동. area stenosis)은 100×(1-lumen area/IEL area)로. 맥 분절의 절단편은 Hematoxylin/Eosin 염색을 실시하. 계산하였다. 조직을 이용한 모든 측정은 대조군과 실험. 였다. 또한 신생내막의 증식을 비교하기 위하여 증식세포. 군 모두에서 각 조직절편의 측정값의 평균치를 측정치. 핵항원(proliferating cell nuclear antigen；PCNA) 및. 로 하였으며 과확장된 혈관의 상위부위부터 하위부위. 평활근 세포에 대한 actin을 면역조직화학법으로 염색. 까지 2～3 mm 간격으로 절단하여 대조군은 45개 절. 을 하였다. 모든 조직병리학적 측정 및 관찰은 병리학. 편, 실험군은 150개의 절편이 측정에 이용되었으며, 이. 자와 함께 하였고 calibrated microscope(Leitz CBA. 중 염색상태나 조직의 파괴정도가 심해서 측정이 불가. 8000)을 이용하여 확립된 방법에 따라 시행하였다(Fig.. 능하였던 절편은 측정에서 제외되었다. 최종적으로 대. 2). 각 내경의 단면부위는 calibrated digital microsc-. 조군 37개 절편, 실험군 118개의 절편이 평균치 측정. opic planimetry로 측정하였으며, 혈관의 신생내막 두. 에 이용되었다. 또한, Holmium의 투과에 의한 혈관 내. 께(neointimal thickness), 중막 두께(medial thickn-. 평활근의 단백질 변형을 알아보기 위해 actin 염색을. ess), 신생내막과 중막의 두께 비율(neointima/media 1141.

(4) 시행하여 대조군과 비교하였다.. 위부 기준혈관의 내경은 I군 2.3±0.9 mm, II군2.1±. 안정성 평가. 0.4 mm로서 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다. 국소. 풍선확장후의 안정성을 평가하기 위하여 용출방사능. 방사선 요법 직후 풍선 과확장 손상에 의하여 표적혈관. 측정과 방사선 저항시험을 풍선제조과정에서 시행하였. 의 내경은 I군 2.6±0.5 mm, II군 2.5±0.3 mm, 확장. 으며 그 방법은 다음과 같았다. 시술시 166 Ho이 코팅. 률은 I군 111±25%, II군 100±14%로서, 확장률 정. 된 balloon 표면으로부터 혈액을 통해 방사능이 누출되. 도는 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다. 4주후 근위. 는지 알아보기 위하여 37℃의 증류수에서 녹아나오는. 부 기준혈관의 내경은 I군, II군 3.0±1.0 mm, 3.2±. 양을 시간별로(1분, 5분, 1시간) 측정한 결과 1시간 이. 0.4 mm, 원위부 기준혈관의 내경은 I군 2.1±0.9 mm,. 내에 20% 이내로 수용액에 녹아나옴을 알 수 있었다.. II군2.2±0.6 mm, 표적혈관의 내경은 I군 2.3±0.5 mm,. 이러한 문제점을 해결하기 위해 NaBH4와 Na2CO3 수. II군 2.5±0.5mm, 내경협착은 I군 11.6±1.6%, II군. 용액으로 코팅 부위를 처리하여 용출 방사능을 측정하. 7.6±8.4%로서, 두 군 사이에 유의한 차이는 없었다. 였다.. (Table 1).. 방사선 저항 시험(Radiation resistance test of ba-. 2) 시술 4주후 실험돼지를 희생시켜 관찰한 조직병. lloon)은 풍선도자 외부를 166 Ho으로 코팅할 때 방사. 리검사에서 시술한 관상동맥 내에 신생내막이 형성되. 능의 세기가 높을 경우 방사선에 의하여 풍선 재질의 열. 었으며(Fig. 3), 손상지수는 I군 1.49±0.65점, II군. 화에 의한 파열의 문제가 없는지 확인하기 위하여 풍선. 1.41±0.73점, 외탄력층 면적은 I군 2.93±0.77 mm. 도자를 37 GBq(1 Ci)의 166 Ho(NO3)3 방사성 용액에. 2 , II군 2.59±0.71 mm2, 내탄력층 면적은 I군 1.66. 일주일동안 담가둔 뒤 10 atm에서 inflation시켰다. 방. ±0.56 mm2, II군 1.39±0.46 mm2, 내강 면적은 I군. 사선원과 풍선도자를 최대한 밀착시키기 위하여 직경이. 1.33±0.51 mm2, II군 1.23±0.44 mm2 로서 두 군. 10 mm인 vial을 사용하였다. 일주일 동안 풍선이 받게. 사이에 유의한 차이는 없었다. 그러나, 신생내막 면적. 되는 예상되는 총 흡수선량은 EGS4 code system을 이. 은 I군 0.32±0.86 mm2, II군 0.15±0.26 mm2, 조직. 용하여 계산한 결과 1.17 MGy이었고 안정성이 입증되. 병리학적 면적협착은 I군 20.6±7.0%, II군 12.0±. 었다.. 2.4%로서, 풍선 과확장 손상만을 시킨 I군보다 국소 방사선 요법을 시행하였던 II군에서 신생내막 면적과 조직병리학적 면적협착이 유의하게 적었다(각각 p＝. 통계학적 분석 모든 자료는 평균±표준편차로 표시하였으며, 방사선 국소전달 없이 풍선 과확장 손상만을 시킨 대조군(I군). 0.001, 0.012, Table 2).. 군(II군) 사이의 비교는 Student t test를 이용하여 검. Table 1. Quantitative coronary angiographic findings of porcine coronary arteries without local radiation (Group I) and with local radiation using Ho-166 balloon (Group II). 정하였고 p값이 0.05 미만인 경우에 통계적 유의성을. Group I Group II p value. 과 방사성 국소전달 후 풍선 과확장 손상을 시킨 치료. 두었다.. 결. 과. 풍선도자를 이용하여 돼지 관상동맥을 과확장만 시. Immediately after ballooning Proximal reference diameter (mm) Distal reference diameter (mm) Target artery diameter (mm) Degr ee of overdilation (%). 킨 대조군(I군, n＝3)과 방사선 국소전달과 과확장 손. Four weeks after ballooning. 상을 동시에 유발시킨 치료군(II군, n＝10)과의 관상동. Proximal reference diameter (mm) Distal reference diameter (mm). 맥 조영술 소견, 신생내막 형성 정도, 조직병리학적 협 착 정도, 신생내막 내 세포증식 정도는 다음과 같았다. 1) 정량적 관상동맥 조영술로 측정한 근위부 기준혈 관의 내경은 I군 3.3±0.5 mm, II군 2.9±0.4 mm, 원 1142. Target artery diameter (mm) Diameter stenosis (%). 3.3±0.5 2.9±0.4. NS. 2.3±0.9 2.1±0.4. NS. 2.6±0.5 2.5±0.3. NS. 111±25 100±14. NS. 3.0±1.0 3.2±0.4. NS. 2.1±0.9 2.2±0.6. NS. 2.3±0.5 2.5±0.5. NS. 11.6±1.6 7.6±8.4. NS. Korean Circulation J 2000;30(9):1139-1148.

(5) Fig. 3. Neointimal area and histopathologic area stenosis were higher in control artery (A) than in locally radiated artery using Ho-166 balloon (B). Table 2. Histopathologic assessment of porcine coronary arteries with balloon overdilation injury alone (Group I) and with local radiation using Ho-166 (Group II) Group I. Group II. p value. Injury score. 1.49±0.65. 1.41±0.73. NS. External elastic lamina area (mm2). 2.93±0.77. 2.59±0.71. NS. Internal elastic lamina area (mm2). 1.66±0.56. 1.39±0.46. NS. Lumen area (mm2). 1.33±0.51. 1.23±0.44. NS. Neointimal area (mm2). 0.32±0.85. 0.15±0.26. 0.001. Histopathologic area stenosis (%). 20.6±7.0. 12.0±2.4. 0.012. 8.2±4.4. 7.2±2.6. NS. 8.0±2.5. 5.4±1.4. NS. PCNA intima (%) PCNA media (%) PCNA：proliferating cell nuclear antigen index. 3) 면역조직화학검사에서 PCNA 양성 세포분율 신. 성공적인 경피적 관동맥 풍선확장술(PTCA)후 에 발생하는 재협착은 약 30～50%에서 발생하 며 이 시술의. 생내막에서 I군 8.2±4.4%, II군7.2±2.6%, 중막에서 I군 8.0±2.5%, II군 5.4±1.4%로서, I군과 II군 사이에. 장기 효과를 제한하는 가장 중요한 요소로 알려져 있으. 유의한 차이는 없었다(각각 p＝0.587, 0.089, Fig. 4).. 며, 관동맥 내의 스텐트 삽입술의 도입은 협착부위를. 4) 혈관에 대한 actin 염색에서는 대조군에서 균일 한 염색 농도를 나타낸 반면에 방사선 조사를 시행했던. 효과적으로 확장시키고 만성적인 혈관의 수축을 억제 함으로써 재협착률을 20～30%까지 낮출 수 있게 되. 동맥에서는 불규칙하게 염색되어 Holmium의 조사가. 었다.12) 그러나, 관상동맥 스텐트 내 재협착 역시 관상. 단백질 변형을 일으켰음을 알 수 있었다(Fig. 5).. 동맥 중재술의 중요한 임상적인 문제로 남아 있다. 신. 고. 안. 생내막 증식(Neointimal hyperplasia)은 관상동맥 내 스텐트 삽입술 후 재협착의 중요한 원인이며, 이는 혈 관의 중막층에서 이동한 평활근 세포의 급속한 증식과 1143.

(6) 관련되어 있다고 알려져 있다.13) 이와 같은 신생내막 증식을 억제하고자 약물투여, 유전자 전달요법 등의 다 4-9). 양한 치료적 접근들이 시도되고 있으며,. 최근에는. 관동맥 내 국소 방사선 요법이 스텐트 내 재협착의 예 방에 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.4-9)14)15). Fig. 4. Proliferative cell nuclear antigen(PCNA) indices of neointima and media were similar in control artery (A) and radiated artery (B).. ;30(9):1139-1148 Koreanstaining. Circulation J 2000 Fig. 5. Actin staining of the control artery (A) revealed regular, homogenous However, inhomogenous and 1144 irregular staining was demonstrated on the radiated artery using Ho-166 coated balloon (B)..

(7) 동물모델에서 입자 방출 스텐트와 혈관 내 철선을 이. 전생성에 영향을 미치어 후기 폐쇄가 발생할 것이라는. 용한 입자와 입자 방출요법이 신성내막증식 예방에 효. 가정을 발표하였으나 이에 대한 정확한 기전은 밝혀지. 과적임이 밝혀지면서 재협착 예방에 있어서 방사선 국. 지 않았으며 앞으로도 많은 연구가 필요하리라 생각된. 소 방출에 대한 관심이 높아지고 있다.16) 관상동맥 내. 다. 이와 같이 관상동맥 중재술 이후의 재협착에 있어서. 국소 방사선 치료법(brachytherapy)은 짧은 시간 내. 관상동맥 내의 방사성 동위원소를 이용한 치료가 그 효. 에 고용량의 비율로 방사선을 조사하는 반면에 방사성. 능을 완전히 인정받고 실제 임상에 도입되기 위해서는. 활성 스텐트를 이용한 입자의 방사선 국소전달 요법은. 후기 혈전에 대한 의문점들이 해결되어야 할 것이다.. 동맥 내에서 오랜 시간동안 저용량의 비율로 방출할 수. Holmium-166은 반감기가 26.8시간으로서 인체에. 있는 장점이 있는 것으로 밝혀지고 있다.17) 돼지의 관. 사용하기에 적당하고 β 선을 주로 방출하며(95%), 그. 상동맥 내에서 Iridium(192I)을 이용한 입자의 방출이. 에너지도 최대 조직투과길이 8.7 mm, 투여량의 90%가. 신생내막 증식을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌. 분포하는 X90이 2.1 mm로 우수하고 동시에 미량의 ρ. 56. 52. 55. Fe를 이용한 입자와 입자의 방. 선(5%)을 내어 영상 진단에도 편리하고 값이 싸고 조. 출도 신생내막 증식을 억제하여 관상동맥 손상 후에. 작이 비교적 간단하여 주로 레이저 시스템에 부착하여. 18). 관상동맥 중재술에 이용되어 왔으며, 재협착율에 대한. Sr/Y를 이용한 입자의 방출이 입자의 방출만. 효과를 관찰한 보고도 있다.29) 지금까지의 방사성 동위. 을 이용한 방법보다 정상 조직으로의 투과가 적다는. 원소를 이용한 전리 방사선 국소조사의 방법은 대개 혈. 장점 때문에 입자를 방출하는 방법이 동물모델에서 많. 관 손상 전후로 철선을 통하여 입자 방출을 위한 카테. 이 이용되어 왔고 관상동맥 과확장에 의한 손상 이후의. 터를 관동맥 내에 위치시키고 이를 통해 국소 방출을. 으며,. Co,. Mg와. 발생하는 재협착을 예방할 수 있다고 발표되었다. 또한,. 90. 19). 재협착 예방에 효과를 인정받게 되었다.. 시도하였으나, 저자 등은 방사성 동위원소를 관상동맥. 방사성 동위원소를 이용한 스텐트내 재협착의 예방. 풍선에 직접 부착시키고 이 풍선을 통해 돼지 관상동맥. 효과의 입증에도 불구하고 방사성 물질의 국소 조사를. 에 손상 및 국소 방사선 전달요법을 실시하고 4주 후. 임상에 도입하는 데에는 몇 가지 문제점들이 남아 있다.. 에 추적 관상동맥 조영술 및 면역조직학적 분석을 시행. 전리 방사선 입자의 방출이 재협착을 예방하는 세포 내 과정은 아직까지 완전히 밝혀지지 않고 있다. 최근 에 Jeannette 등20)은 돼지와 인간의 혈관 평활근 세포 32. 하였다. Holmium 부착 풍선도자는 원자력연구소 팀에서 개 발하였으며, 제조방법은. 165. Ho(NO3)3을 연구용 원자로. 와 인간의 관상동맥 내피세포에서 P를 이용한 입자의. 인 하나로에서(중성자속：1.25×1013 n/cm2・sec, po-. 방출이 혈관 평활근 세포와 내피세포의 증식을 억제하. wer：20 MW) 중성자를 조사시켜 방사성 166 Ho. 고 혈관 평활근 세포의 이동을 억제하여 신생내막 증식. (NO3)3를 만든 다음(100 mCi/ml) 10 ml vial에 넣어. 21)22). 을 억제한다고 발표하였다. Condado 등. 이 실제. IR Lamp에서 건조시킨 뒤에 THF：DMF(10：1)의. 192. I을 이용한 입자의 관동맥 내 방사선 근. 혼합용매에 polyurethane 700 mg을 녹인 용액 1 ml. 접치료를 최초로 실시하여 2년간 추적한 결과, 입자를. 를 주사기로 뽑아서 건조된 vial에 넣은 후 완전히 밀. 이용한 관동맥 내의 방사선 치료가 스텐트 내 재협착. 봉하여 2～3시간 녹여낸 다음 위의 용액 0.35 ml를. 빈도를 줄이는 것으로 보고하였다.23)24) 그러나, 아직까. pyrex ampoule에 취하여 이를 본 연구실에서 제작한. 지 관상동맥 중재술 후 30일 이후에 발생하는 후기 혈. balloon coating기에 장착한 상태에서 전동력을 이용하. 전과 6개월 이후에 발생하는 후기 후기 혈전(late late. 여 기존의 풍선도자를 일정한 속도로 위 아래로 움직이. thrombosis)의 정확한 시기, 빈도, 임상적인 양상에 대. 게 함으로써. 한 결과의 분석이 끝나지 않은 상태이고 이에 대한 방. 166. 사선 치료와 항혈소판 약물의 영향을 평가하는 연구도. 래로 움직이는 속도는 THF가 먼저 증발하게 되므로. 진행중이다.25-27). 막이 형성되는 것을 관찰하면서 조절하였다.. 환자들에서. 28). 166. Ho 방사성 용액이 풍선 표면에 입혀진. Hocoated balloon을 제조하였다. 풍선도자를 위 아. Costa 등 은 관상동맥 내 국소 방사선 치료법에서. 최종적으로 생성된 166 Hocoated balloon의 두께는. 방사선이 치유과정을 억제하고 관상동맥 표면에서의 혈. 10～20 m 정도이며 전자현미경으로 폴리머 matrix내 1145.

(8) 165. 166. Ho. 전하고 효과적으로 억제되었으며, 그 안전성을 고려하. 이 폴리머 matrix내에 균일하게 분산되어 있으므로 이. 여 실제 임상에서 관상동맥 재협착이 발생하는 환자들. 들로부터 방출되는 방사선도 균일함을 알 수 있었다.. 에게 신중하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.. Ho(NO3)3 5H2O의 분포도를 확인한 결과. 에. Balloon 표면 위에 코팅된 Ho(NO3)3는 수용성이므로. 그러나, 본 연구에서 대조군이 너무 적었던 것은 중. 시술시 혈액에 녹아나올 위험이 있지만 이를 확인하기. 요한 제한점으로 생각되며 향후 더 자세한 연구가 필요. 위하여. 166. Hocoated balloon을 37℃의 증류수에 담근. 할 것으로 사료된다.. 후 측정한 결과 1시간 이내에 20% 정도가 수용액에 녹. 요. 아 나옴을 알 수 있었다. 방사능 누출량을 줄이기 위하여. 약. 166. Ho이 코팅된 balloon 표면을 NaBH4와 Na2CO3 수용. 액으로 처리하여. 166. Hocoated balloon을 불용성 Ho. 화합물로 바꾸었다. 그 결과 방사능 누출량이 0.5% 이 내로 현저히 줄어들었다. 또한. 166. 연구배경： 성공적인 경피적 관상동맥 풍선확장술 후에 발생하. Ho의 방사능의 세기. 는 재협착을 줄이고자 새로운 약물요법의 도입과 더불. 가 높아도(1 Ci) 풍선 파열의 문제는 발생되지 않았다.. 어 방사선 동위원소를 이용한 관상동맥 내 방사선 치료. 선원으로부터 반경방향으로 깊이 0.5 mm 내에 있는. 가 재협착에 미치는 영향과 빈도 등에 대한 연구가 많. 표적체에서 선량률은 23.05 cGy/s per GBq(0.853. 이 진행되고 있는 실정이다. 저자들은 166 Ho을 직접. cGy/s per mCi, uncertainty：0.90%)이므로 치료선. 풍선에 부착하여 이를 이용한 방사선 전달요법이 돼지. 량을 20 Gy로 하고 치료시간이 180초로 할 때 치료에. 관상동맥 손상이후에 신생내막 증식에 미치는 효과를. 적합한 초기 방사능량은 13.04 mCi이다. 본 연구에서. 알아보고자 하였다.. 사용된 풍선과 같은 크기를 갖는 풍선 내부를. 166. Ho. 방 법：. 용액으로 채웠을 경우 같은 위치의 표적체에서 계산된. 세마리의 돼지에서는 관상동맥에 풍선 과확장 손상. 흡수선량률은 12.51 cGy/s per GBq(0.463 cGy/s. 만을 가하였고(I군, 대조군), 열마리의 돼지 관상동맥에. per mCi, uncertainty：1.32%)이므로 본 연구에서 개. 서는 Ho-166 부착 관상동맥 아리랑 풍선도자를 이용. 166. 발된. Hocoated balloon을 사용하는 것이 훨씬 더. 손상을 동시에 가하였다(II군, 실험군). 4주 후 관상동. 낮은 방사능량을 필요로 한다. 본 연구에서 Holmium-166 부착 풍선도자를 통한 30). 방사선 조사의 양은 12.8±11.6 mCi로 Carter 등 이. 하여 약 3분간 20 Gy의 방사선 조사 및 풍선 과확장. 32. P를 이용한 입자의 방출 실험과 비교하여 방사선. 맥 조영술 등의 추적 실험을 하고 심장을 적출한 다음 관상동맥 병변에 대한 조직병리검사를 실시하였다.. 결 과：. 조사양이 많았지만, dosimetry로 측정한 양은 2 mm거. 1) 정량적 관상동맥 조영술로 측정한 근위부 기준혈. 리에서 20.1±8.9 Gy였고 조사시간은 183±41초로. 관의 내경과 원위부 기준혈관의 내경은 I군과 II군 사. 이정도 양으로도 효과적으로 신생내막 증식을 억제할. 이에 유의한 차이는 없었다. 국소 방사성 요법 직후 풍. 수 있음을 알 수 있었다. 방사선 조사의 양이 많았던. 선 과확장 손상 후에 측정한 표적혈관의 내경과 확장률. 점은 폴리우레탄 풍선에 Holmium을 부착하는 기술적. 은 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다.. 인 문제와 관련이 있을 것으로 추정되며 이에 대한 기. 2) 4주후 근위부 기준혈관의 내경은 I군 3.2±0.4. 술적인 발전이 있어야 할 것으로 생각된다. 또한 혈관. mm, II군 3.0±1.0 mm, 원위부 기준혈관의 내경은 I군. 벽 내로 흡수되는 방사선 농도와 전신적으로 흡수된 방. 2.1±0.9 mm, II군 2.2±0.6 mm, 표적혈관의 내경은 I. 사선 농도를 함께 측정하여 신생내막 증식을 충분히 억. 군 2.3±0.5 mm, II군 2.5±0.5 mm, 내경협착은 I군. 제하고 전신적 부작용을 일으키지 않는 방사성 동위원. 11.6±1.6%, II군 7.6±8.4%로서 두 군 사이에 유의. 소의 양에 대한 정확한 정량화가 필요할 것으로 사료된. 한 차이는 없었다.. 다.. 3) 시술 4주후 실험돼지를 희생시켜 관찰한 조직병리. 결론적으로 Holmium을 부착한 풍선을 이용한 혈관. 검사에서 시술한 관상동맥 내에 신생내막이 형성되었음. 손상 이후의 신생내막증식은 전신적인 부작용 없이 안. 을 알 수 있었고, 외탄력층 면적, 내탄력층 면적, 내강. 1146. Korean Circulation J 2000;30(9):1139-1148.

(9) 면적 등은 두 군 사이에 유의한 차이가 없었다.. 10) Kim IS, Jeong MH, Lee SU, Cho JG, Park JC, Kang JC,. 2. 4) 신생내막 면적은 I군 0.32±0.86 mm , II군0.15 ±0.26 mm2, 조직병리학적 면적협착은 I군 20.6± 7.0%, II군 12.0±2.4%로서, 풍선 과확장 손상만을 유. 11). 발시킨 I군보다 국소 방사선 요법을 시행하였던 II군에 서 신생내막 면적과 조직병리학적 면적협착이 유의하 게 적었다(각각 p＝0.001, 0.012).. 결 론：. 12) 13). Holmium-166을 부착시킨 풍선도자를 이용한 관상 동맥 내 국소 방사선 요법은 돼지 관상동맥 손상 모델. 14). 에서 신생내막 증식을 효과적으로 줄일 수 있었다.. 중심 단어 ：국소 방사선 전달요법・홀미움-166・관. 15). 상동맥 재협착. 16) 전남대학교병원 임상연구소 연구비(CUHRI-U-200049), 한국원자력연구소 연구비 및 보건복지부 연구비(HMP-98M-5-0059)의 지원에 의해 이루어졌음.. 17). REFERENCES 1) Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage. 2). 3). 4) 5) 6) 7). 8) 9). MP, Penn I, et al. A randomized comparison of coronary stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:48995. Kim NH, Jeong MH, Bea Y, Ahn YK, Park JH, Cho JG, et al. The effect of therapeutic duration of combined antiplatelets, aspirin and ticlopidine, on coronary stent restenosis. 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