Convenient Synthesis of N,N``-Bis[(2,2-dimethyl-1,3-dioxol-4-yl)methyl]urea

(1)

약 학 회 지 제 39권 제 5호 569"-571(199'5)

Yakhak Hoeji Vol. 39. No. 5

N,N'-

버스

[(2,2-

디메틸

-1,3-

디옥솔

-4-

일

)

메털]우레아의 간편한 합성

박 명 숙 " ■ F r a n k S. G ibson* • H e n ry Rapoport*

덕 성 여 자 대 학 교 . * 버 클 러 대 학 교

(Received June 19. 1995)

C onvenient S ynthesis of

N, N"-Bis[ (2 ,2-dim ethyl-1,3-dioxol-4-y O m ethy 1] u re a

M yung- S o ok Park", F r a n k S. G ib s o n a n d H e n ry R a p o p o rt*

Department of Pharmacy, Duksung Women's University, Seoul 132-714, Korea

^Department of Chemistry, University of Califonia, Berkeley, Califonia 94720, U.S.A.

Keywords Q N.N-Bis[(2,2-dimethyl-1.3-dioxol-4-yl)methyl]urea. Intermediate of BDDC. Symmetrical carbodiimide.

Carbodiimides는 유기 합성에 유용한 시 약이다. 상업 적으로 이용할 수 있는 dicyclohexylcarbodiimide (DCC)는 peptide synthesis에 널리 사용되어 왔다.*' Diisopropylcarbodiimide (D IC)나 l-[3-(dimethyla~

mino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (ED C )와 같은 carbodiimide는 peptide coupling reagent로 쏘이고 있다.인 그러나 D CC나 D IC를 dehy- dration이나 esterification에 사용할 때외 단점은 반응 후에 생성되는 부산물인 중성외 urea를 목적 화함물과 분리하기 가 용이하지 않다는 것이다. 또 E D C 와 같은 다 른 수용성 carbodiimide들은 dehydration후에 생성되 는 부산물인 urea가 염기성이어서 쉽게 희석산으로 제 거될 수 있다；"' 그러나 염기성 am ino기를 갖고있는 carbodiimide들은 carbodiimide moiety의 처 옴 prot- onation에 기인하는 esterification에는 비효율적이다.

그래서 carbodiimide를 사용하여 반응한 후 쉽게 urea 롤 제거하기 위한 방법과 이러한 불편한 점이 개선된 새 로운 carbodiimide의 합성에 대한 연구가 수행되어왔 다.

본 논 문 에 관 한 문 외 는 이 저 자 에 게 로

(전 화 ) 02-901-8510 (팩 스 ) 02-901-8060

최근에 G ibson등 은 새 로 운 sym m etrical carbodiim ide인 NJSr-bis[(2.2- dim ethyl- 1.3-dioxol- 4-yl)m ethyl]carbodiimide (B D D C )를 보고한 바 있다. B D D C 는 deh yd ratio n이나 peptide cou

pling. racemization-free esterification에 유용하 다 . B D D C 의 isourea 유도체는 친수성이 강해 반응 후에도 쉽게 제거될 수 있다. 또 이 carbodiim ide는 간단한 희석산으로 추출할 때에도 부산물을 남기지 않 는 다 . 그러나 이 B D D C 외 함성 경 로는 대 량제조시 S0- d iu m azide나 phosgen외 사용등의 어려움을 안고있 다 .

그래서 저자등온 B D D C 의 더 간편하고 경제적인 합 성을 위해 그 중간체인 N.IsT-bis[(2,2-dimethyHL3- dioxol-4-yl) methyl] urea 7의 새로운 함성 경로를 보 고코자 한다.

결과 및고찰

Urea 7를 제조하는데는 (2.2-dimethyl-1.3-dioxol- 4-yDmethylamine 6까지외 합성 경로가 중요하다.

A m ine 6은 처옴 Green에 의해''' tosylate의 high pressure am m onia am inolysis의 방범으로 합성 되 었

569

(2)

570 박명숙 • Frank S. Gibson and Henry Rapioport

BDDC -

HC\3 'v ^ H2 CF3COOM©

PhaPBrj.

EtaN CH2CI2.

rt,3h

1

Scheme I — Synthesis of Urea Derivatives 7.

다 . 이것온 대량제조를 위한 방범이었다. 그러나 am - in o ly sis로서 to sylate롤 am ine ⁶으로 전환하기 위해 서는 high p ressure equipm ent가 필요하다. 그래서 G ibson 등은 so lketal ²을 출발하여 m esylate을 거쳐 관련 azid e화함물을 만든 다옴. 이 azide를 환원하여 am ine ^ 얻었다.

본 실험은 상업적으로 이용할 수 있는 3-am ino-1.2- propanediol 3부터 출발하였다. A m ine ⁶를 간편히 만 둘기 위해서는 3외 free am ino기를 protection해야 했 다. Propanediol ⁴은 3과 m ethyl trifluoroacetate룰 실온에서 2시간동안 교반함으로써 얻어졌다. M ethyl tiifluoroacetate은 A m iet외 방범으로 합성되어졌다.근' T rifluoroacetic acid에 m ethan이을 산촉메하에서 반응 시켜 이 ester를 얻었다. 다옴으로 trifluoroacetam ide 5는 4에 acetone. c~H2S04를 가하고 8시간 동안 re - flu x 하여 생성되었다. Trifluo roacetyl기를 제거하기 위 하여 trifluoroacetam ide ⁵를 w ater와 m ethanol 1 ： 1 흔합 용매하에서 sodium hydroxide로 가해 1시간동안 실온에서 교반하였고. am ine ⁶이 제조되었디, Urea

7은 두 분 자 의 am ine 6과 diphenylcarbonate가 cou- p lin g하여 생 성 되 어 졌 다. A m ine ⁶에 diphenyl ca r- bonate^를 ^가해 5(T C^에서 ^약 3^{시 간 동 안} 교 반 함 으 로 써 반 응 을 완 결 하 였 다. ^{처 옴} ^이 ^{반 응 을} ^위해 coupling agent로서 dim ethyl carbonate, dieth yl carbonate롤 사 용 하 였 으 나 이 경 우 m ethoxy ^{(또 는} ethoxy) c a r- boxam idyl 화 함 물 이 주 화 함 물 로 생 성 되 었 다. 이반 응 을 완 결 하 기 위 해 서 diphenyl carbonate를 사 용 함 으 로 써 U rea ⁷을 좋 은 수 율 로 얻 었 다. B D D C는 Palom o동외 방 법 으 로'' trip henylp ho sp hin e과 brom ine을 urea 7과반 응 시 킴 으 로 서 좋 은 수 율 로 제 조 되 었 다.

실험방법

모 든 m o isture se n sitive reaction^은 ^{건 조 된} ^{용 기 하} 에서 수 행 되 었 다. N M R 스 펙 트 럼 은 T M S를 내 부 표 준 물 질 로 하여 B ru ck e r A M X 300 M H z^에서 ^{측 정 되} 었 다. 최 증유 기 물 둘 온 N asSO^로 건 조 하 였 다.

Methyl trifhioroacetate - T riflu o ro a ce tic acid (283 g. 2.48 m o /)^와 m ethanol (87.4 g. 2 .73 m o /)^을 500 m L fla sk ^{안 에 서} C-H2SO4 (8m L )^과 ^{흔 합 한 다}. 이 fla sk를 큰 collecting fla sk가달려 있 는 증 류 기 구 에 장 처 한 다. ^{서 서 히} ^{온 도 를} ^{상 승 시 키 고} ^{증 류} ^{속 도 를} ^일 정 하 게 유 지 하 기 위 해 서 가 열 을 잘 조 절 한 다. 3 8 " C - 4 4 T !에서 증 류 되 는 유 액 을 모 은 다. 이 two phase 반 응 흔 합 물 은 10% sodium bicarbonate (150 m L) ^용 액 과 w ater (1 0 0 미 니 로 세 척 된 다. 유 기 층 만 을 함께 모 아 N asSO i^로 ^{건 조 한} ^후. ^{건 조 제 를} ^{여 과 하 여} ^{제 거 한} 다. ^이 ^{혼 합 물 을} ^{감 압} ^{농 측 한} ^{다 음}. ^{중 류} ^{정 제 하 여} m ethyl trifh io ro acetate (267 g. 84% )를 얻 는 다.

3-Trif1uoroacetamido-l,2-propanediol 4 - 3-A m - in o -1.2 -p rp an ed io l ³ (150 g. 1.65 moO을 m etha

nol (150 m L )에 녹 이 고 ice b ath상 에서 (T C까지 냉 각 한 다. M ethyl trifluoro acetate (211 g. 1.65 m o /)^를 ³ 용 액 중 으 로 잘교 반 하 면 서 빠 르 게 적 가 한 다. ^{적 가 롤} ^끝 낸 후. 반 응 fla sk에서 cooling bath를 처 우 고 2시 간 동 안 설 온 에 서 교 반 을 계 속 한 다. ^{반 응} ^{흔 합 물 중 외} ^휘발성 물 질 을 감 압 으 로 제 거 하 여 점성이 있 는 백색 투 명 한 용 액 (311 g. + 9 8 % )을 얻 는 다. 이물 질 은 더 이 상 외 정제 없이 다 옴 반응에 사 용 된 다. IR 3320. 3100. 1710 cm ■.

A n al C alcd for C-,HsF\N O ：r C. 3 2 .1： H . 4 .3： N. 7.

5. F o u n d^： C. 3 2 .3^： H . 4 .6^： N. 7.4.

Phnrw. Soc. Karen

(3)

N,N'-비스[(2.2-디메털-1,3-디옥솔-4-일)메털]우레아외 간편한 합성 571

N-[(2,2- D im ethy 1-1,3-dioxol-4-yl) m ethyl] t r i fluoroacetamide 5 - Propandiol 4 (200 g, 1.07 m o/)를 acetone (400 m ；, 5.35 m o/)에 녹인 다음. c-

H jS0 4 ( 6 m O 을 주의 깊게 가한다. 반응 흔함물을 8시

간동안 환류시킨다옴 실온까지 냉각한다. 고형의 S 0 - dium bicarbonate를 흔합물의 p H 가 약간 염기성이 될 때까지 교반하면서 가한다. 이 용액을 농측한 후 ether (5 00m /)에 녹이고 포화시킨 sodium bicar

bonate 용액으로 세척한다. 유기상 물질을 NaaSOj로 건조한 후 . 건조제롤 여과 제거하고, 감압 농측하여 trifluoroacetamide 5 (184g, 76% )를 얻는다. IR (neat) 3100, 1710 c m ' H N M R (CDCl,, 5) 7.38(br s, IH ), 4.35~4.25(m. IH ). 4,10(dd. IH , J = 6.5, 8 . 6 H z), 3.68(dd. IH , J = 5.9. 8 . 6 H z ), 3.65~3.55(m. IH ), 3.45~3.35(m, IH ), 1.41(s.

3H). 1.38(s. 3H). A nal, Calcd for CsHijFaNOs：

C. 42.3； H. 5.3； N, 6.2 F o u n d ： C. 42.4； H. 5.4:

N, 6.1.

(2,2-Dimethyl-l,3-dioxol-4-yl)methylamine 6 - T rifluo roacetam id e ⁵ (120 g. 0.53 m o；)를 w ater (5 0 m L )와 m ethanol (5 0 m L )의 혼합액에 녹이고, sodium h yd ro xide (22.2 g. 0.56 m o；)를 한번에 적가 한다. 반응 혼합액을 1시간동안 실온에서 교반한다. 반 응 혼합물을 N a C l로 포화하면 am ine ⁶이 유리된다.

반응 혼합액을 ether (3 x 3 0 0 m L )로 추출한다. E th er 추출액을 N a2S0 4로 건조한 후 . 건조제를 여과 제거 하고. 감압 농측하여 점성이 있는 주황색의 o il을 얻는 다 . 이 o il을 감압증류 (2 3 ~ 2 8 T /1 T o rr)하여 am - in e ⁶ (62.5 g. 90% )을 얻는다. IR (n eat) 3400. 3300 cm *. *H N M R (C D C I3. 5) 4 .19 ~ 4 .11(m , IH ) 4.04(dd, IH . J = 7.8, 6.5 H z ). 3.68(dd. IH . J = 8.0 6.4 H z ), 2.95(s, 2 H ), 2 .8 9 ~ 2 .75 (m . 2 H ), 1.42(s 3 H ), 1.39 (s. 3 H ). A n al. C alcd for CeHisN CV C 5 4 .9^； H . 10 .0^； N . 10.7 F o u n d^： C, 5 4 .9^； H . 9 .7^； N

1 0.6.

N,N'-Bis[(2,2-DimethyI-l,3-dioxol-4-yl)methyl]urea 7 - Amine 6 (50 g. 0.38 moO을 diphenyl car

bonate (40.3 g. 0.185 m o/)에 가한 후 . 반응 흔함액을 5CTC에서 반응이 완결될 때까지 약 3시간동안 잘 교반 한디-. 반응 혼합물을 silica gel을 통해 여과시키며.

e th er를 홀려 phen o l을 제거한다. 그리고 다시 e th y l acetate로 목적물을 용해한다. T h ic k o il로서 u re a 7 (48.5 g. 9 1% )을 얻는다. 이 p ro d u ct를 to lu e n e /h e x - an e으 로 재결정하여 백색 결정을 얻는다. m p 108-^

11(T C , IR (n eat) 3350. 1640. 1570 cm"^ 'H N M R (C D C I3, 5) 5 .4 2 (b r s, 2 H ). 4 .2 6 -4 .19(m . 2 H ), 4 .0 8 -4 .0 0 (m , 2 H .). 3 .7 1 -3 .6 2 (m . 2 H .), 3 .5 6 - 3.4 1(m , 2 H ). 3 .2 9 - 3 .18(m . 2 H ) 1 .4 1 (s . 6H ).

1.38 (s. 6H ). A n a l. C a lcd fo r C13H24N2Q5： C . 5 4 .2： H . 8 .4； N . 9.7. F o u n d： C , 5 4 .3： H . 8 .7： N . 9.8.

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