Special Issue ・관상동맥질환의 진단과 치료
급성 심근경색증의 치료－
혈전 용해 요법
급
성 심근경색증 환자의 초기 재관류 방법으로 혈전 용해 제의 투여(Thrombolysis), 응급 관 동맥 중재술(Primary PTCA)을 시 행할 수 있으나, 정맥 혈전 용해제 투여가 중재적 시술을 행할 수 없는 병원에서도 시행 가능하고 앰뷸런스 등에서 신속히 투여할 수 있어 보편 적으로 시행되고 있다(1).섬유소 용해제는 Plasminogen을 plasmin으로 변환시키는 작용을 하 는 plasminogen activator로서 plas- min이 fibrin을 fibrin degradation product로 분해함으로써 혈전을 용 해시키는 과정을 촉진한다. Uroki- nase, t－PA(alteplase) 등이 사용 되어 왔으나 최근 반감기가 연장되 어 bolus 투여가 가능하거나, 섬유소 특이성을 향상시키거나 PAI－1같은
Medical Management of Coronary Artery Disease
김 병 옥 인제의대 상계백병원 내과 서울 노원구 상계7동 761－1 Byung Ok Kim, M.D.
Department of Internal Medicine
Inje University College of Medicine, Sanggye Paik Hospital E－mail : [email protected]
C
oronary artery disease is manifested by angina, acute myocardial infarction, sud- den cardiac death, and heart failure and classified into chronic stable angina and acute coronary syndrome by pathogenesis. Acute coronary syndrome begins with the rupture of an unstable atheromatous plaque and the formation of intra－coronary thrombus. It is classified into unstable angina, non－Q wave myocardial infarction, and Q wave myocardial infarction by the severity of disturbance of coronary blood flow, the presence of myocardial injury, and the electrocardiographic (ECG) manifes- tations. The therapeutic strategies of acute coronary syndrome depends on the pre- sence of ST segment elevation on ECG. Patients presenting with ST segment eleva- tion myocardial infarction (STEMI) are candidates for reperfusion therapy (either phar- macological or catheter－based) to restore the flow in the occluded epicardial infarct－related artery. Patients presenting without ST segment elevation (NSTEMI) are not candidates for pharmacological reperfusion and should receive anti－ischemic thera- py. Antithrombin and anti－platelet therapy should be administered to all patients with an acute coronary syndrome. The therapeutic strategies of chronic stable angi- na are to prevent myocardial infarct or death, and to control the ischemic symptoms.
The new insights on the pathogenesis of coronary atherosclerosis will change the preventive measures against cardiovascular events. We have to pay attention not only to the conventional measures such as reducing the LDL cholesterol level, cor- recting hypertension, and prescribing anti－platelet agents, but also to the new mea- sures such as reducing non－HDL cholesterol, and lifestyle modifications.
Keywords : Coronary artery disease; Medical management;
Acute coronary syndrome; Angina; Risk factor 핵 심 용 어 : 관상동맥질환; 약물치료; 급성 관동맥 증후군; 협심증
Abstract
급성 심근경색증 초기에 재관류법으로 사용되고 있으 며 적응증은 전형적인 흉통을 가진 환자에서 12유도 심 전도 검사 결과 적어도 2개 이상의 유도에서 0.l mV 이 상의 ST절 상승이 있거나 새로 발생한 bundle branch block이 있는 경우에 12시간 이내에 섬유소 용해제 투여 가 가능한 75세 미만의 환자이다. 불안정형 협심증이나 ST 분절 비상승 심근경색증(UA`/`NSTEMI) 환자에서 는 효과가 없어 혈전용해제를 투여하지 않으나 심전도 유도 Vl－V4에 국한되어 심한 ST 분절의 하강이 있는 경 우에는 좌회선지의 폐쇄로 인한 후벽부 손상 전류를 반 영할 가능성이 있으므로 혈전용해제 투여를 고려할 수 있다(2).
Accelerated alteplase regimen은 15 mg bolus 로 정 맥 주사 후 0.75mg`/`kg 30분, 0.5 mg`/`kg 60분(＜35 mg) 투여하는 방법으로 GUSTO－I 연구에서 혈전 용해 제에 의한 90분 혈관 재통률(TIMI Ⅱ or Ⅲ)이 81%, 30 일 이내의 사망률이 6.3%로서 streptokinase의 90분 혈 관 재통률 73%, 30일 이내 사망률 7.3%보다 유의하게 효과가 좋은 것으로 보고 되었다(3).
Weight－adjusted dose of tenecteplase(30, 40, and 50 mg)의 효과와 안정성은 ASSENT 1 연구에서 입증되 었다(1).
ASSENT 2 연구에서는 single－bolus tenecte－
plase와 accelerated dose t－PA의 무작위 이중 맹검법 비교가 시도되었고, 증상 발현 후 4시간 이상의 환자에서 tenecteplase 치료군의 사망률(7.0%)이 t－PA 치료군 의 사망률(9.2%)보다 낮았으나 다른 점에서는 두 군 사 이의 유의한 차이는 없었다(4).
1. 조기 보존적 치료와 조기 침습적 치료
2000년도 ACC/AHA guideline에서 불안정형 협심증 이나 ST 분절 비상승 심근경색증(UA/NSTEMI)에 대한 두 가지 치료전략이 언급되었다(5).
조기 보전적 치료(early conservative strategy)는 우 선 약물요법을 시행하고 약물요법에도 불구하고, 반복적 으로 심근 허혈(angina at rest, or with minimal acti- vity or dynamic ST－segment changes) 또는 운동 부 하 등의 stress 검사에서 강 양성이 나타나는 환자이거나 또는 그 밖의 위험소견을 보일 경우에만 관동맥 조영술을 실시하는 경우이고, 조기 침습적 치료(early invasive strategy)는 금기가 없는 한 12~24시간 이내에 관동맥 조영술을 시행하고, 그 결과에 따라서 치료를 결정하는 방법이다.
두가지 치료전략을 비교하는 가장 최근의 임상시도인 FRISC II와 TACTICS－TIMI 18에서는 조기 침습적 치 료군에서 더 좋은 결과를 보여 주었다. 두 연구에서 관혈 적 관동맥 성형술(PCI)을 시행받은 환자의 대부분은 스 텐트 삽입을 받았고, 특히 2,200명의 환자를 대상으로 하 는 TACTICS－TIMI 18 연구에서는 모든 환자에게 aspirin, heparin, GP Ⅱb/Ⅲa 길항제(tirofiban)가 관 동맥 조영술 이전에 투여되었다. 이 연구에서 6개월 사 망, 심근 경색증의 재발, 입원 등 주요 사건의 빈도가 조 기 보전적 치료군에서 19.4%인 것에 비해 조기 침습적 치료군에서는 15.9%로 유의하게 낮았다. 그리고 특히 troponin 양성이거나 심전도상 ST 분절의 이상 소견을 보였던 intermediate와 high risk 환자들에서 조기 침습 적 치료의 효과는 더 우월한 것으로 나타났다(6).
ACC/AHA 치료지침(2002년)은 다음과 같다(Class Ⅰ).
(1) 고위험 인자가 있고 심각한 합병증이 없는 UA`/`
NSTEMI 환자에서는 early invasive strategy 가 고려 되어야 한다(약물치료에도 불구하고 흉통이나 심근허혈 이 반복되거나 troponin T 또는 Ⅰ가 양성인 경우, 새로 운 ST 분절의 하강, 심근허혈과 동반된 심부전 증세, 좌 심실 구혈률 40% 이하, 약물치료로 호전되지 않는 저혈 압, 최근 6개월 이내에 PCI 시행했던 경우).
(2) 위의 위험인자가 없는 경우에는 early conserva- tive 또는 invasive strategy가 선택될 수 있다(6).
2. ST 분절 비상승 심근경색증/불안정형 협심증에서의 Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa 길항제의 역할
혈소판의 응집과 혈전 형성은 ST 분절 비상승 심근경 색증 또는 불안정형 협심증을 유발하는 가장 중요한 병태 생리이다. 이를 바탕으로 불안정형 협심증이나 ST 분절 비상승 심근경색증에서 glycoprotein(GP) Ⅱb/Ⅲa 수용 체 길항제에 대한 여러 연구들이 진행되었다.
PRISM－PLUS에서는 1,915명의 환자들을 대상으로 tirofiban 단독 투여군, heparin 단독 투여군과 그리고 tirofiban과 heparin을 병용 투여한 군으로 나누어 비교하 였는데, tirofiban 단독 투여군에서 높은 사망률이 관찰되 어 tirofiban 단독 투여는 조기 중단되었다. 나머지 ti- rofiban과 heparin 병용 투여군과 단독 투여군 간의 비교 에서는 7일째 사망, 심근경색증 또는 불응성 협심증의 사 건 빈도가 병용 투여군에서 더 낮았고(17.9% vs 12.9%
p=0.004), tirofiban과 heparin 병용 투여가 3개월째와 6개월째 이러한 사건의 빈도를 각각 22%(p=0.03), 19%(p=0.02) 감소시키는 효과를 나타냈다(7).
PURSUIT 연구에서는 10,984명의 환자들을 대상으로 aspirin과 heparin 등의 치료에 eptifibatide 또는 place-
bo를 추가로 투여하여 비교한 바, 사망 또는 심근경색증 의 사건 빈도는 96시간째(9.1% vs 7.6%, p=0.01)와 30 일째(15.7% vs 14.2% p=0.042) 모두 eptifibatide 투 여군에서 더 낮았다. 이러한 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제 의 효과는 troponin T나 Ⅰ의 혈중 농도가 증가되어 있거 나, 심전도상 이상 소견이 동반된 환자나 당뇨병, 반복적 인 흉통 등의 고위험군에서 더욱 효과적인 것으로 알려져 있다(8). Abciximab(Reopro) EPIC 연구에서 관동맥 성 형술을 시행받는 고위험군 환자에서 조기 허혈성 합병증 의 발생을 35% 줄일 수 있었으며, EPILOG trial에서는 저용량의 헤파린을 사용하여 출혈성 부작용의 위험을 증 가시키지 않고 허혈성 합병증을 줄일 수 있었다. 그러나 불안정형 협심증이나 비Q파 심근경색증 환자에서 abci- ximab을 입원시 투여한 GUSTO Ⅳ－ACS 연구에서는 placebo와의 비교에서 통계적으로 의미있는 효과를 나타 내지 못했다(6).
관동맥 질환에서
항혈소판제(아스피린과 Thienopyridine)의 역할
아스피린이 대표적인 항혈소판제로서 모든 종류의 관 동맥 질환에서 심혈관계 발작을 감소시키는 효과가 있다.
불안정형 협심증 환자를 대상으로 한 대규모 무작위 임상 연구에서 아스피린은 급성 심근경색증이나 사망을 줄일 수 있음이 보고된 바 있어 불안정형 협심증이 의심되는 모든 환자에서 출혈 위험이 높은 질환이나 아스피린에 대 한 과민반응같은 금기사항이 없는 한 160~325 mg을 우 선적으로 투여하며 그 후 매일 75~325 mg을 지속적으 로 사용한다. 급성 심근경색 환자에서도 초기에 아스피린 단독 투여만으로도 35일 사망률을 23% 줄이며 strep- tokinase를 함께 사용하는 경우 사망률을 42% 줄일 수
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급사를 34% 감소시키며 심혈관계 합병증의 위험을 평균 33% 감소시킨다는 보고로 미루어 금기가 없는 한 반드 시 사용한다. 아스피린의 유익한 효과는 혈소판의 cy- clooxygenase를 비가역적으로 억제하여 thromboxane A2 생성과 thromboxane A2에 의한 혈소판 응집을 억제 하기 때문이며 이러한 효과는 75 mg 정도의 소량에서도 가능하나 초기에 빠른 효과를 기대하기 위해선 적어도 160 mg 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
Thienopyridine계 항혈소판제는 ADP에 의한 혈소판 응집을 억제하는 효과를 가지고 있으며 수 일이 경과해야 완전한 효과가 나타난다. 아스피린을 복용할 수 없는 경 우 대신 사용하거나 관동맥 중재술, 특히 stent 시술 후 아스피린과 함께 사용하면 추가적인 항혈소판 효과가 있 다. Ticlopidine(통상 복용량 250 mg bid)을 불안정형 협심증 환자에 투여하여 치명적 및 비치명적 심근경색을 46% 감소시킬 수 있으며 이러한 효과는 치료 시작 2주 이후에 나타난다는 보고에 따라 아스피린을 사용할 수 없 는 경우에 사용하며 일차적으로 사용하지 않는다. 백혈구 감소증과 thrombotic thrombocytopenic purpura가 심 각한 부작용이다. Clopidogrel은 뇌졸중이나 심근경색, 말초혈관질환의 과거력을 가진 환자에서 투여한 결과 심 각한 부작용 없이 아스피린에 비해 심혈관계 위험을 87% 감소시킬 수 있었다는 CAPRIE(Clopidogrel ver- sus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) 연구나(10) 아스피린 단독으로 사용한 환자에 비해 아스 피린과 clopidogrel을 함께 사용한 경우 심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 발병을 20% 감소시켰다는 CURE (Clopidogrel in Unstablc Angina to Prevet Rccurent
급성 관동맥 증후군에서 항응고제의 역할
헤파린은 불안정형 협심증에서 심근경색의 빈도를 93%, 불응성 협심증을 52%나 감소시키고 이러한 효과 는 아스피린에 추가하여 사용하면 부가적인 효과가 있으 며, 같이 사용하면 첫 주에 사망이나 심근경색을 50~
60% 정도 줄일 수 있다. 또 섬유소 용해제 치료를 받는 급성 심근경색증 환자와 관동맥 중재시술을 받는 환자에 서 사용하며 혈전용해 치료를 받지 않는 급성 심근경색 환자라도 경색이 크거나 심방세동 등 전신 색전의 위험이 높은 경우에 사용한다(2). 헤파린을 일단 사용하면 3~5 일간 사용하거나 혈관 재개통술시까지 사용하며 aPTT를 정상의 1.5~2.5배 범위에서 유지한다.
저분자량 헤파린의 적응증은 unfractionated 헤파린 과 같으나 unfractionated 헤파린에 비해 생체 이용률이 우수하고 헤파린에 의한 혈소판 감소 등의 부작용이 적고 피하주사로 사용하기 편하며 항응고 상태에 대한 감시가 필요없는 장점이 있다. FRAXIS(nadroparin), FRIC, FRISC, FRISC－Ⅱ(dalteparin), ESSENCE, TIMI－
Ⅱ(enoxaparin) 연구에서 저분자량 헤파린은 종래의 헤 파린에 비해 사망, 심근경색, 재개통술 등 복합적인 결과 에서 우수하거나 유사하다고 알려져 있다(12).
급성 관동맥 증후군의 약물치료 초기 24시간에서 48시간 동안은 nitrates나 heparin 을 정맥주사로 점적 투여한다. nitrate의 점적 주사시 대
개 24 내지 48시간 이내에 내성이 나타나므로 흉통이 24 시간 이상 나타나지 않으면 경구투여 nitrate 제제로 바 꾸어 투여한다.
Heparin의 정맥 투여 대신 Low Molecular Weight Heparin(LMWH)을 피하 주사로 투여할 수 있는데, 현 재 enoxaparin만이 unfractionated heparin에 비해 사 망률, 심근경색, 응급 재관류술의 빈도에서 더 나은 것으 로 보고되었다(ESSENCE, TIMI－Ⅱ).
아스피린은 심근경색증으로의 진행과 사망률을 감소시 키므로 반드시 사용해야 한다. Ticlopidine과 clopidogrel 은 아스피린 금기증이 있는 환자나 경피적 관동맥 성형술 을 시행받을 환자들을 대상으로 사용할 수 있다. 베타 차 단제는 심근경색증으로 진행될 수 있는 위험도를 줄여 주 므로 금기증이 없는 한 사용하는 것이 좋다. 현재까지 칼 슘 길항제가 심근경색증의 발생 위험도를 감소시키거나 사망률을 줄인다는 보고는 없으나 증상 완화에는 효과적 인 것으로 알려져 있으므로 환자의 상태에 따라 적절히 사용할 수 있다. 단 nifedipine 등과 같은 작용시간이 짧 은 dihydropyridine 계통의 칼슘 길항제가 협심증 환자 들의 예후를 나쁘게 한다는 보고들이 있으므로 작용시간 이 긴 칼슘 길항제를 선택해야 한다. ACE 차단제의 투여 는 심근경색증이 있거나 좌심실의 수축 기능의 장애가 있 을 경우, 그리고 베타차단제와 nitrate로 고혈압이 조절 되지 않는 경우 필요하다(1).
만성 협심증 환자의 약물치료
1. 질산염 제제
질산염 제제(Nitrates)은 내피세포 비의존성 혈관 확 장제로서 혈관, 특히 정맥의 평활근을 확장함으로써 심실 전부하(preload)와 심실의 긴장도(wall tension)의 감소
를 통한 심근 산소 요구량을 감소시키고, 심외막 관동맥 의 확장과 허혈 부위의 측부 순환 혈류의 증진에 의한 산 소 부족을 개선하여 항협심증 작용을 일으킨다. 질산염 이 혈관 평활근 세포 내부로 들어가면 NO나 S－nitro- thiol로 바뀌어 이들이 guanylate cyclase를 활성화시키 고, c－GMP를 생성하면 이 c－GMP가 결국 혈관 평활 근 세포의 이완작용을 일으킨다. 이 과정에서 중요한 것 은 SH group이 NO의 형성과 guanylate cyclase 자극 에 꼭 필요하다는 점이다. 세포 내의 SH group이 모두 소진되면 질산염이 충분한 양이 있어도 결국 필요한 NO 나 S－nitrothiol의 생성이 되지 않기 때문에 질산염이 그 효과를 발휘할 수 없는데, 이러한 현상을 질산염 내성 (nitrate tolerance)이라 일컫는다. 질산염 내성은 질산 염 투여 후 24~48시간이 지나면 나타나며, 이를 피하기 위해서는 적어도 하루 8~l2시간 정도의 nitrate free interval이 있어야 한다(1).
1) Nitroglycerin
설하정, 분무제, 연고제, 경피용 패취 제제 등이 있다.
급성 흉통의 완화와 예방에 효과적이며, 구강점막을 통한 흡수는 효과적인 혈중농도를 가장 빠르게 유도할 수 있 다. 보통 0.3~0.6 mg을 투여하며 흉통이 완화되지 않을 경우 5분 간격으로 0.3 mg씩 더 투여하되 l5분 이내에 1.2 mg은 넘지 않도록 한다. 예방 목적으로도 투여할 수 있으며, 육체활동 전에 투여하면 약 4O분까지 협심증 예 방 효과가 지속된다.
2) Isosorbide dinitrate
경구 투여시 first－pass hepatic effect 때문에 혈중 농도의 변화가 심하지만 현재 널리 이용되고 있는 약제 중의 하나이다. 약제의 효과는 6시간 정도 지속된다.
Special Issue ・관상동맥질환의 진단과 치료
4~6시간이다. 부작용의 대부분은 혈관 확장작용에 의한 두통, 안면 홍조, 저혈압이다. 저혈압은 대부분 심하지 않 지만 노인에서는 간혹 저혈압과 동반되어 역설적인 서맥 이 나타나기도 하므로 주의를 요한다.
2. Nicorandil
Nicorandil은 ATP－sensitive potassium channel operner와 nitrate의 복합체로서 nitrate처럼 NO 기전 을 통하여 심외막 관동맥을 확장시키고, K channel을 열 어 미세 관동맥을 확장시킨다. 이 약제는 내성이 없으며 하루 l0~30mg을 2~3회 나누어 경구 투여한다.
3. 베타 차단제
단독 또는 다른 항협심증 약물과 병용 투여시 흉통의 빈도를 줄이고, 심근 경색의 재발과 심혈관 사망률을 감 소시킨다. 작용기전은 심박수를 감소시켜 이완기를 상대 적으로 증가시킴으로써 관동맥을 통한 심근의 관류를 증 가시키고 운동시 심근의 수축력과 혈압 상승을 감소시켜 심근 산소 소모량을 감소시킴으로써 심근 허혈을 개선한 다. 베타 차단제는 beta－1 receptor와 beta－2 ade- noreceptor를 모두 차단하는 비선택성 차단제와 주로 심 장에 있는 beta－l receptor를 선택적으로 차단하는 심장 선택성 베타차단제로 나뉜다. 심장 선택성 베타차단제 도 투여량이 많을 때에는 선택성이 감소하여 beta－2 receptor도 차단한다. 베타 차단제를 사용할 때는 이러한 선택성 외에도 내인성 교감신경 활성도(intrinsic sym- pathomimetic activity)의 유무, 지용성 수용성의 유무 등도 고려되어야 한다. 내인성 교감신경 활성도를 갖는
단점이 있다.
알파 교감신경 차단능을 함께 가진 베타차단제(la- betalol, carvedilol, bucindolol)는 혈관확장, 지질 개선 효과, 항산화작용, 혈당 조절에 이로운 효과가 있어 베타 수용체 차단 효과의 부작용을 보완해 주는 이점이 있어 최근에 많이 사용되고 있다. 이러한 제3세대 베타차단제 는 최근 심기능 저하를 동반한 협심증 환자에서도 안전하 게 사용되는 추세에 있으며, 이는 지속적인 심근 허혈로 인한 협심증 증상의 완화와 허혈성 심부전으로의 이환을 예방하는 역할이 강조되고 있다.
특히 불안정형 협심증의 경우 금기가 없는 한 베타 차 단제를 반드시 사용하여야 하며 허혈성 발작의 재발과 급 성 심근경색증의 발생을 줄일 수 있다. 그러나 베타 차단 제는 혈관의 긴장도를 높여 관동맥을 수축시키는 효과가 있어 관동맥의 경련성 수축에 의한 변이형 협심증에서는 단독으로는 사용하지 않는 것이 바람직하며 필요하면 nitrates와 같은 혈관확장제와 함께 사용할 수 있다. 베 타 차단제는 사용 후 24~48시간 경과해야 충분한 항협 심증 효과를 나타내므로 불안정형 협심증이나 급성 심근 경색증의 초기에서와 같이 신속한 베타차단효과가 필요 한 경우에 esmolol, metoprolol 정맥 주사를 사용하며, 안정시 심박수를 분당 50~60회 정도로 감소시킬 정도의 용량을 사용한다. 급성 심근경색증에서도 베타 차단제는 효과적이며, 특히 급성 심근경색증 초기에 베타 차단제의 사용은 사망률과 비치명적 재경색과 심장마비를 줄일 수 있음이 알려져 있고 4시간 이내 사용할 경우 경색의 크기 도 줄일 수 있으므로 급성 심근경색 후 4시간 이내의 환 자나 고혈압이나 빈맥을 동반하며 심부전이나 기관지 경
련같은 금기가 없는 급성 심근경색증 환자에서 사용한다.
또 심근경색 후 장기간 베타차단제의 사용은 장기 사망률 을 20% 감소시킬 수 있어 금기가 없는 한 급성 심근경색 증 후 지속적인 사용을 권장하며 항부정맥 효과로 인한 급사의 예방과 심근경색의 재발 방지가 주된 기전으로 생 각되고 있다(13).
베타차단제의 부작용은 서맥, 동정지(sinus arrest), 방실 전도장애, 심근 수축력 저하, 기관지 경련, 피로감, 우울증, 성기능장애, 저혈당 증상의 masking, 수족 냉감 등이 있다. 기관지 천식과 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서 는 사용을 금하며, 이러한 환자에서는 Beta－1 receptor 차단제도 사용을 하지 않는 것이 좋다.
4. 칼슘 길항제
항협심증 작용은 칼슘 차단을 통한 심근 수축의 억제와 혈관확장 작용에 의해 이루어진다. 심근의 산소요구량을 감소시키고 산소 공급량을 더 증가시키는데, 특히 관동맥 의 경련성 수축이 주요한 병인인 변이형 협심증과 관동맥 의 확장능이 감소된 환자에서 칼슘 길항제의 효과가 매우 크다. 칼슘 길항제는 작용시간이 빠르고, 간에서 대사가 이루어지며 생체이용률은 매우 제한된다.
1) Nifedipine
항협심증 작용은 후부하 감소와 관동맥 확장에 의한 산 소공급 증가에 의해 이루어진다. diltiazem이나 vera- pamil보다 혈관 확장작용이 더 강하고, 심근 수축력과 방 실전도계에 대한 부정적인 효과가 없어 경도의 좌심실 기 능부전, 동기능장애 증후군(sick sinus syndrome), 방실 전도장애가 있는 경우에도 투여가 가능하다. 작용시간이 짧은 속효성 nifedipine은 강력한 혈관확장 작용과 이에 따른 저혈압, 반사적인 심박수의 증가 때문에 고정된 관
동맥의 협착이 심한 경우에는 오히려 협심증을 악화시킬 수 있다. 단시간 작용성 nifedipine은 다기관 연구를 meta－analysis한 결과 심장사망률을 증가시켰으나 지 속성 nifedipine에서는 칼슘 길항제에 의한 심장 사망률 의 증가는 증명된 바가 없으므로 협심증 치료에 이용할 수 있다(14). nifedipine 제제의 부작용은 혈관 확장에 따 른 두통, 어지러움, 안면홍조, 심계항진, 저혈압, 다리부 종 등이 있으며, prazocin과 병용 투여시에는 과도한 저 혈압을 일으킬 수 있으므로 유의해야 한다.
2) Verapamil
혈관확장 외에 심근수축력 감소, 심박수 감소로 심근의 산소요구량을 감소시킨다. 특히 운동성 협심증에서는 propranolol과 동등한 효과로 협심증 빈도를 용량 의존 적으로 감소시킨다. 따라서 방실 전도장애, 울혈성 심부 전이 있는 환자에서는 금기이다. 부작용은 저혈압과 안면 홍조, 위장관 장애에 의한 변비가 발생할 수 있다.
3) Diltiazem
Diltiazem은 혈관 확장능이 nifedipine보다는 약하고, 심근 수축력과 심장 전도계에 관한 효과는 verapamil보 다는 약하여 부작용의 빈도가 낮다. 초기 투여량은 30~
60 mg을 하루 3회 투여하며 하루 300 mg까지 최대량을 늘릴 수 있다.
5. ACE 저해제 및 Angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker 최근까지는 ACE 저해제는 심근경색증이나 심부전과 같은 좌심실 기능 장애에서 효과적인 것으로 알려져 왔으 나 HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구에서 9,541명의 환자에게 ramipril을 하루 10 mg 투여한 결과, 좌심실 기능 저하가 없는 환자군에서도 심
Special Issue ・관상동맥질환의 진단과 치료
맥 질환이 알려진 환자에서는 ACE 저해제의 투여가 심 혈관계 사고의 예방에 도움이 된다고 보고되었으며, ACE 저해제의 사용이 권장되었다. 이러한 이차예방 효 과는 당뇨병이 동반된 관동맥 질환에서 더욱 현저하였으 며, 따라서 당뇨병이 동반된 협심증 환자에서는 ACE 저 해제의 상용 처방이 권장된다(16).
최근에 임상에 소개되고 있는 Angiotensin Ⅱ recep- tor blocker(Sartan 계열) 제제는 혈관 및 심근 조직에 서의 Nitric oxide 생성, 항산화작용, 심근세포에서의 칼 슘 조절에 영향을 주어 고혈압, 동맥경화, 심부전에서 heart protection에 유용함이 입증되고 있다. 특히 ACE 저해제로 기침 등의 부작용이 있는 환자에서 유용하게 사 용할 수 있다.
관동맥 질환의 위험인자 관리
관동맥 질환의 병인은 전통적으로 퇴행성 질환의 하나 로 생각되었으나 근래에는 염증성 질환의 가능성이 제시되 었고 최근에는 감염이 주요원인일 것이라는 견해도 있다.
아직 근본적인 원인에 대해서는 밝혀져야 할 것이 많지 만 흡연, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등이 관동맥 질환의 주요 위험인자임에는 변함이 없다. 협심증 환자의 치료에 있어 위험인자의 교정 및 관리는 보조적 치료의 개념에서 벗어나서 초기부터 다른 기존의 치료와 병행해서 반드시 해야 하는 중요한 치료의 한 축으로 생각되어져야 한다.
2002년에 발표된 협심증 환자의 치료 및 관리에 관한 ACC/AHA guideline update을 보아도 위험인자 관리 의 중요성을 강조하고 있다(16).
혈관내피세포 의존성 혈관 확장제인 substance－P에 의 한 t－PA 분비를 저해하므로 섬유소 용해 능력이 감소하 여 혈전 생성을 증가시킨다. 또한 혈소판의 응집을 촉진 하고 norepinephrine의 분비를 증가시켜 혈압을 상승시 킨다. 혈중 지질에도 영향을 미쳐 LDL cholesterol치를 증가시키고, HDL cholesterol치를 감소시킨다고 한다.
이와 같이 흡연은 널리 알려진 관동맥 질환의 위험인자 이다.
적절한 조언과 행동요법을 병행하여 협심증 환자는 반 드시 금연하도록 유도해야 한다.
2. 혈압의 조절
고혈압의 치료지침은 JNC Ⅳ에 따라 시행할 것을 권 장하고 있다. 수축기 혈압 140 mmHg 이하, 이완기 혈 압 90 mmHg 이하로 조절하며, 특히 당뇨병이 동반된 경우에는 l30/85 mmHg 이하까지 철저하게 조절할 것 을 권하고 있다. 최근의 meta－analysis 결과 연령이 높 은 군에서 고혈압의 조절로 낮은 연령군과 비교하여 관 동맥 질환 발생의 억제 효과가 두 배 이상 효과적인 것으 로 나타났다. 그러나 실제 임상에서는 노인들의 혈압 조 절을 적극적으로 하지 않는 경우가 많음을 상기할 필요 가 있다.
3. 당뇨병 및 대사성 증후군
최근에는 당뇨병 환자에서 일차 예방, 즉 아직까지 관 동맥 질환의 증거가 없는 환자라고 할지라도 이차 예방에 준해 적극적으로 위험인자를 관리해야 한다는 주장이 강 해지고 있다. 미국당뇨병협회에서는 당뇨병 환자 중에 가
족력상 관동맥 질환의 병력이 있거나 흡연자, 고혈압, 비 만, 혈중 cholesterol 200mg/dL 이상, 혈중 trigly- ceride 200 mg/dL 이상, 30세 이상 환자를 관동맥 질환 의 고위험군으로 규정하고 예방적 아스피린 투여를 권장 하고 있다.
이를 보면 거의 대부분의 당뇨병 환자들은 아스피린을 복용하는 것이 좋다는 결론에 이른다. DCCT(Diabetes complication control trial) 연구 결과 type I 당뇨병 환 자에서 적극적인 혈당 조절을 했을 경우 미세혈관 합병증 뿐 아니라 관동맥 질환과 같은 대혈관 합병증의 발생도 억제할 것으로 생각되어 왔다. Type 2 당뇨병에서의 이 러한 효과는 명확히 증명된 바가 없었으나 최근에 발표된 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)의 결과에 의하면 혈당치를 보다 철저히 조절한 군에서 심혈관 질환의 발생이 낮았음을 보고하였다. 이 결과를 토대로 허혈성 심질환이 동반된 type 2형 당뇨병 환자에서도 혈당치의 철저한 조절이 도움이 되고, 공복시 혈당치를 80~l20 mg/dL 미만, 식후 혈당은 100~l40 mg/dL 미만, 당화혈색소는 7.0% 미만, 중성 지방은 150 mg/dL 이하로 유지되도록 권하고 있다(17).
4. 고지혈증
많은 고지혈증의 치료 원칙이 National Cholesterol Education Program－Adult Treatment Panel Ⅲ (ATP－Ⅲ)에 의해 시행이 권장되고 있다. 또한 20,000 명 이상의 환자를 5년간 추적 관찰한 Heart Protection Study(HPS)가 2002년에 발표되었는데, simvastatin 40 mg 투여군이 placebo 투여군과 비교하여 전체 사망 률에서 25% 감소를 보였다(18).
여러 연구 결과를 볼 때 급성 관동맥 증후군을 포함하 여 허혈성 심장 질환이 진단된 순간부터 이차 예방 목적
으로 모든 환자에게 satin을 투여해야 한다는 주장이 강 해지고 있다. statin의 효과는 혈중지질 개선 효과 이외 에도 혈관내피세포의 기능부전을 회복시키고, 염증반응 을 억제하여 죽상경화반 병변 내의 세포들을 안정화시킨 다. 관동맥 질환이 확인된 환자의 경우에는 LDL choles- terol을 100 mg/dL 이하로 유지하는 것이 일차 목표이 다. LDL cholesterol이 101~129 mg/dL인 경우는 기존 의 statin 용량을 증가하거나, 특히 대사증후군이 있는 환 자에서는 운동 및 체중 감소를 강조하여 LDL을 감소시 키고, 만일 중성지질의 증가나 낮은 HDL cholesterol이 동반된 환자라면 nicotinic acid나 fibric acid 등의 약제 추가를 고려하여야 한다. ATP－Ⅲ에서는 HDL choles- terol의 중요성을 강조하여 lower limit를 기존의 35 mg/dL에서 40 mg/dL로 조정하였다. 현재 사용중인 치 료약물 중에서 HDL cholesterol을 급격히 상승시키는 약제는 없으므로 관동맥 질환이 증명된 환자는 식이요법, 체중 감소, 운동에 각별한 신경을 써야 한다.
증가된 triglyceride도 관상동맥질환의 위험인자로 밝 혀졌는데, triglyceride－rich lipoprotein으로서 par- tially degraded VLDL( remnant lipoproteins )이 atherogenic하기 때문이다. 임상에서는 remnant lipo- proteins를 포함하는 모든 atherogenic lipoproteins의 전체 pool의 가능한 측정 수단으로 non－HDL choles- terol 수치를 사용한다.
중성지방(200 mg/dL)이 높은 경우에 ATP－Ⅲ은 LDL과 VLDL－cholesterol의 합을 non－HDL choles- terol로 명명하고(실제는 total cholesterol에서 HDL cholesterol을 뺀 수치임), 이를 고지혈증 치료의 이차 목 표로 사용한다. 즉 중성지방을 낮추기 위한 약물치료를 시도하여 non－HDL cholesterol 수치가 130 mg/dL 이 하가 되도록 권장한다(16).`
Special Issue ・관상동맥질환의 진단과 치료
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12. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction, 1999 Updated Guideline Web version. www.acc.org/www.americanheart.org
13. White HD. Thrombolytic therapy and equivalence trials. J Am Coll Cardiol 1998 ; 31 : 494 - 6
14. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT－2) Investigators : Single－bolus tenecteplase com- pared with front－loaded alteplase in acute myocardial infarc- tion : The ASSENT－2 double－blind randomised trial : Asse- ssment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999 ; 354 : 716 - 22
15. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Smith SC Jr., et al. ACC/AHA guidelines for the manage- ment of patients with unstable angina and non－ST－seg- ment elevation myocardial infarction : a report of the ACC/
AHA Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2000 ; 36 : 970 - 1062
16. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Theroux P, et al. ACC/AHA guideline update for the mana- gement of patients with unstable angina and non－ST－seg- ment elevation myocardial infarction－2002 : a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2002 ; 106 : 1893 - 900
17. Inhibition of the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor with tirofiban in unstable angina and non－Q－wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syncrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM－PLUS) Study Investi-gators. N Engl J Med 1988 ; 338 : 1488 - 97
18. Inhibition of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor with eptifi- batide in patients with acute coronary syndromes. The PUR- SUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa in Unstable Angina : Receptor Suppression Using Integrilin
pected acute myocardial infarction. Lancet 1988 ; 2 : 349 10. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of
clopidogrel vs. aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 : 1329 - 39
11. The CURE investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. N Engl J Med 2001 ; 109 : 52 - 8 12. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg
JS, Yusuf S, et al. Unfractionated heparin and low－mole- cular－weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation : a meta－analysis. Lancet 2000 ; 355 : 1936 - 42 13. AHA/ACC/ACP－ASIM guidelines for the management of the
patients with chronic stable angina : Executive Summary and Recommendations. Circulation 1999 ; 99 : 2829 - 48 14. Opie LH. First line drugs in chronic stable effort angina－the
case for newer, longer－acting calcium channel blocking agents. J Am Coll Cardiol 2000 ; 36 : 1967 - 71
15. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an ACE inhibitor, ramipril, on cardiovas- cular events in high risk patients. N Engl J Med 2000 ; 342 : 145 - 53
16. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Williams SV, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina : a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2003 ; 107 : 149 - 58
17. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glu- cose control with sulfonylureas or insulin compared with con- ventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998 ; 352 : 837 - 53
18. Executive Summary of the third report of the National Choles- terol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults(Adult Treat- ment Panel Ⅲ). JAMA 2001 ; 285 : 2486 - 97
