만성 간질환 환자들의 간 기능 정도에 따른 내당능 장애 (Glucos e In toleran ce)

대한소화기학회지 1999;33:662 - 671

9)

접수: 1997년 9월 26일, 승인: 1998년 10월 24일

연락처: 안득수, 561-182, 전라북도 전주시 덕진구 금암 2동 634-18, 전북대학병원 내과학교실 Tel: (0652) 250-1676, Fax: (0652) 254-1609

만성 간질환 환자들의 간 기능 정도에 따른 내당능 장애 (G lu c os e In t oler a n ce )의 비교

전북대학교 의과대학 내과학교실

이승옥・안혁수・이수택・김대곤・안득수

Co m p a r i s o n o f G lu c o s e In t o le r a n c e a c c o r d i n g t o S e v e r i t y o f Ch r o n i c Li v e r D i s e a s e s

S e u n g Ok Le e , M.D., H e o k S o o Ah n , M.D., S o o Te i k Le e , M.D., D a e Gh o n Ki m , M.D. a n d D e u k S o o Ah n , M.D.

Department of Internal Medicine, Chonbuk National University College of Medicine, Chonju, Korea

Background/Aims: We investigated correlation between the severity of liver disease and glucose

We classified eighty patients with chronic liver disease from L1 to L3 according to the severity o liver injury by biochemical factors and the patients with NIDDM preceded cirrhosis were classified into L3-D group. We measured HbA1C, serum insulin and C-peptide and carried out 100 g ora glucose tolerance tests (OGTT). Results: The rate of glucose intolerance was 35% in L2 group and 89% in L3 group, and the rate of diabetic range was 5% and 41%, respectively. In L3 group, fastin blood sugar and HbA1C were in normal range, but the increment of serum insulin, C-peptide and blood glucose in OGTT were higher than in L1 or L2 group. In L3-D group, fasting blood sugar and HbA1C were higher than normal and more increment of blood glucose after oral glucose load was observed than in L3. Significant difference in insulin or C-peptide level was not observed between L3 and L3-D. Conclusions: Glucose intolerance appears to be proportional to the severity of live injury in chronic liver disease. It suggests that OGTT can be an indicator of hepatic injury. We should carefully interpret the glucose intolerance in liver cirrhosis because it shows different pattern from NIDDM preceded cirrhosis. (Kor J Gastroenterol 1999;33:662 - 671)

Key Words: Liver cirrhosis, Diabetes mellitus, Glucose intolerance, Oral glucose tolerance test

이승옥 외 4인. 만성 간질환 환자들의 내당능 장애(Glucose Intolerance)의 비교 663

서 론

급성 및 만성 간질환이 당대사 이상을 유발하는 위험인자 중 하나임은 널리 알려져 있는 사실이다.1-4 특히 간경변증의 경우는 약 60-80%에서 내당능 장 애(glucose intolerance)를 나타내고, 10-40%에서 현 증 당뇨를 나타낸다고 보고되고 있으며,1 이러한 당 뇨의 동반 여부가 간경변 환자의 장기 생존에 영향 을 미친다고 알려져 있다.5,6

만성 활동성 간염이나 간경변에서 보이는 내당능 장애의 특징은 고인슐린혈증(basal hyperinsulinemia), 정상 공복 시 혈당, 당부하 후의 혈당 증가 및 인슐 린 저항성(insulin resistance)의 증거 등을 들 수 있 다.3,7 간질환에서 내당능 장애 및 당뇨 발생에 대한 원인은 여러 가지가 제시되고 있으나 그 기전이 완 벽히 설명되고 있지는 않은 실정이며, 말초혈액 고 인슐린혈증과 인슐린 저항성이 가장 중요한 병인으 로 알려져 있고 두 기전이 동시에 작용한다고 설명 하는 연구가 대부분이다. 고인슐린혈증의 원인은 췌 장 β세포에서의 부적절한 반응(inadequate response) 에 의한 인슐린 분비 증가와 간에서의 인슐린 제거 율(clearance) 감소가 같이 작용한다고 알려져 있 고,8-11 인슐린 저항성의 경우 근육의 포도당 uptake 가 수용체(binding, receptor) 및 수용체 후(postbin- ding, postreceptor) 장애의 복합적 작용으로 인해 감 소하는 것으로 알려져 있다.8,12,13 한편 인슐린 비의 존성 당뇨병(NIDDM)의 발병기전 역시 비정상적 인 슐린 분비와 인슐린 저항성이 가장 중요하게 작용하 는데, 약간의 논란이 있지만 인슐린 저항성이 발병에 먼저 작용하고 이로 인해 인슐린 분비 증가 및 혈당 증가가 단계적으로 오는 것으로 설명하고 있다. 간경 변에서 발생하는 인슐린 저항성과 인슐린 비의존성 당뇨병에서 발생하는 인슐린 저항성의 비교 연구에 서는 두 질환 모두 수용체 및 수용체 후 이상이 발견 되나 그 기전이 서로 다를 것으로 보고되고 있다.13

내당능 장애와 만성 간질환의 임상적, 생화학적 인자들의 관련성에 관한 연구를 보면, 간경변의 원 인이 HCV에 의한 경우와14,15 고령인 경우에15 내당 능 장애나 당뇨의 발생이 더 높고, 간 침범의 중증도

(severity)와 내당능 장애 발생 간에 직접적인 비례 관계가 있다는 보고16도 있는 반면, 내당능 장애나 당뇨발생이 간경변의 원인 및 질병 이환 기간, 간세 포 파괴를 나타내는 생화학적 인자, 담즙울혈(cho- lestasis) 등과 관련이 없다는 보고도 있다.4

이에 저자들은 만성 간질환 환자들을 간세포 파괴 및 합성 능력(synthetic function)을 나타내는 생화학 적 인자들에 따라 분류한 뒤 각각 포도당 경구부하검 사, 인슐린 및 C-peptide, HbA1C 등을 측정하여 내당 능 장애의 정도를 비교 분석하였고, 당뇨가 선행되지 않은 순수 간경변 환자들과 당뇨병이 선행한 뒤 간경 변이 혼합되어 발생한 환자들을 비교하여 내당능 장 애의 형태가 서로 다른가를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

1. 대 상

1997년 1월부터 1997년 6월까지 전북대학병원 외 래를 방문했던 만성 간질환 환자 80명을 대상으로 하였다. 만성 간질환은 B형과 C형 간염 바이러스 보 유자, 만성 간염 및 간경변 환자와 알콜성 간염 및 간경변, 기타 자가면역성과 원인 불명의 간염 및 간 경변 환자를 대상으로 하였다. 환자들은 간경변 이 전에 인슐린 비의존성 당뇨병이 선행된 경우와 순수 간질환으로 구분하였는데, 전자의 경우 만성 간염 진단 이전에 당뇨병을 진단받은 경우로 하였으며, 후자의 경우 당불 내성이나 당뇨가 순수히 간질환의 후유증이라는 것을 보이기 위해 만성 간염 이전에 당뇨 또는 내당능장애를 진단받은 적이 없고, 제1형 이나 제2형 당뇨병의 가족력이 없으며, 비만이나 부 적절한 식사 등 당대사에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인들이 없고, hemochromatosis나 췌장의 외분비능 결함이 없는 환자들만을 대상으로 하였다.

2. 방 법

1) 만성 간질환 환자들의 당뇨병 선행 유무에 따른 분류 및 순수 만성 간질환 환자들의 간 기능 정도에 따른 분류

대상 환자들에 대해서 문진, 신체검사 및 일반생 화학검사를 실시하였고 저자들이 임의로 정한 기준

664 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 33, No. 5, 1999

에 의하여 다음과 같이 분류되었다.

(1) L1

B형 또는 C형 간염 바이러스 보유자로서 SGOT 와 SGPT의 경도 증가(<90 IU/L) 외에 모든 검사실 소견이 정상인 환자(prothrombin 활성도 90% 이상, 혈소판 150,000/mm3개 이상, bilirubin 1.0 mg/dL 이 하, 혈청 albumin 3.5 g/dL 이상, albumin/globulin 비 1 이상).

(2) L2

만성 간염 환자로서 정상 혈청 albumin (3.5 g/dL 이상), albumin/globulin 비 1 이상이면서 다음 조건 중 한 가지라도 존재하는 환자. SGOT 또는 SGPT의 중등도 증가(≥90 IU/L), 90,000/mm3≤

혈소판<150,000/mm3, 80%≤prothrombin 활성도

<90%, 1.1 mg/dL≤bilirubin<2.0 mg/dL

(3) L3

간경변 환자로서 다음 조건 중 한 가지라도 존재 하는 환자. albumin 감소(3.5 g/dL 미만) 또는 albumin/globulin 비 1 미만, prothrombin 활성도 80% 미만, 혈소판 수 90,000/mm3개 미만, 혈 청 bilirubin 2.0 mg/dL 이상, 복수증(ascites)

(4) L3-D

L3 환자군과 같은 조건을 가지는 환자들 중 만성 간염 진단 이전에 인슐린 비의존성 당뇨병을 진단받 았던 환자.

2) 100 g 포도당 경구부하검사

환자들은 검사 3일 전부터 당뇨식이가 아닌 일반 식이를 하도록 하여 150 g 이상의 탄수화물을 섭취 하도록 하고 활동을 제한하지 않았다. 한편 이미 경 구 혈당강하제 및 인슐린 치료를 받고 있는 환자는 검사 3일 전부터 치료를 중단하였다. 환자들은 검사 전날 밤 10시부터 금식하게 한 후 검사 당일 오전 9 시에 시행하였다. 모든 환자들의 HbA1C 값, 방사면 역측정법에 의한 혈청 인슐린과 C-peptide 값을 측 정하였고, 검사 당일 공복 시 혈당을 검사하였으며,

포도당 용액(33%) 300 ml를 5분 이내 복용한 후 60 분과 120분에 말초정맥 혈액의 혈당을 검사하였다.

포도당 경구부하검사의 결과는 다음과 같이 해석하 였다.

(1) 정상(normal glucose tolerance): 공복 혈당이 110 mg/dL 미만이며 당부하 후 어느 시간대에도 200 mg/dL을 넘지 않을 때.

(2) 당불내인성(impaired glucose tolerance): 공복 혈당이 110-139 mg/dL이거나, 당부하 후 한 번의 검 사 결과만 200 mg/dL을 넘을 때.

(3) 당뇨(diabetic glucose tolerance): 공복 혈당이 140 mg/dL 이상이거나, 당부하 후 두 번의 검사 결 과가 200 mg/dL을 넘을 때.

3) 결과의 분석

모든 측정치는 평균±표준오차(mean±standard error)로 표시하였으며, 여러 생화학적 인자들로 분 류한 간 기능 정도에 따라 환자군간 차이의 유의성 을 ANOVA test를 통해 검증하였고, 당뇨 선행 간경 변 환자와 순수 간경변 환자의 내당능 장애에 대한 차이를 student' s t-test를 통해 비교 검증하였다. 한편 만성 간염 환자군(L2)과 간경변 환자군(L3)을 대상으 로 하여 각 생화학적 인자들과 당부하 후 혈당치와의 관계를 Pearson 상관계수를 통해 검증하였다.

결 과

1. 각 환자군의 임상적, 생화학적 특징 각 군별 환자수는 L1군이 13명, L2군이 20명, L3 군이 27명, L3-D군이 20명이었다. 성별 분포에서는 남자가 67명(83.8%)으로 대부분을 차지하였으며, 평 균 연령은 49.5세(22-74)였다.

L3군과 L3-D군의 임상적 특징을 보면 L3-D군의 평균 연령이 57.0±2.5세로 의미 있게 높았고(p=0.03), 원인인자에서 L3군에서 HBV의 비율이 많은 반면 L3-D군에서 알코올 및 cryptogenic 간경변의 비율이 높았다(Table 1).

Lee et al. Comparison of Glucose Intolerance in Chronic Liver Diseases 665

2. 당부하검사에 대한 각 환자군별 당불내인성 및 당뇨의 발생 비율

L2 환자군의 30%, L3 환자군의 48%에서 당불 내인성을 보였으며, L2 환자군의 5%, L3 환자군의 41%에서 당뇨 기준의 당부하검사 결과를 보여 간 기능 손상이 심할수록 내당능장애의 비율이 증가 함을 볼 수 있었다. 한편 선행 당뇨가 있는 환자군 은 전원 당뇨 기준의 당부하검사 결과를 보였다 (Table 2).

3. 당뇨가 선행되지 않은 만성 간질환 환자들 에서 간 기능 정도에 따른 당부하검사 및 H bA 1C, 혈청 인슐린과 C - pe pt ide 검사 결과의 비교

평균 공복 시 혈당은 모두 정상 수준이었으며 세 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 반면 당부 하 후의 혈당은 간질환이 심해질수록 증가하여, L3 군의 경우 1시간 및 2시간 값 모두 L1과 L2군에 비 해 의미 있게 높은 값을 보였다(p<0.05). HbA1C 값의 경우 당부하 후 혈당이 증가되어 있는 환자들에서도 정상 수준을 보이는 경우가 많았고, 간경변 환자의 경우 만성 간염 환자보다 낮게 측정되기도 하였다.

인슐린과 C-peptide 값은 간질환이 심해질수록 증가 Table 1. Clinical and Biochemical Characteristics in Patients with Chronic Liver Disease with or withou Preceding NIDDM

Patient group L1 L2 L3 L3-D

Sex Male Female Age (yrs) Etiology

HBV HCV Alcohol

Cryptogenic or autoimmune Blood chemistry

SGOT (IU/L) SGPT (IU/L)

Alkaline phosphatase (IU/L) Total bilirubin (mg/dL) Total protein (g/dL) Albumin (g/dL) Globulin (g/dL)

Total cholesterol (mg/dL) Creatinine (mg/dL)

Prothrombin activity (% of normal) α-fetoprotein (ng/mL)

Hemoglobin (g/dL) WBC (×103/mm3) Platelet (×103/mm3) Total number of cases

11 2 41.8±2.5

13 - - - 33.5±3.7 41.6±6.9 126.5±5.9 0.8±0.1 7.8±0.2 4.7±0.1 3.0±0.1 187.8±9.0 1.1±0.0

100 4.0±0.8 15.5±0.5 6.6±0.4 224.1±19.0

13

16 4 46.0±2.5 15 (75%) 2 (10%) 1 ( 5%) 2 (10%) 60.5±8.3 83.0±13.1 241.4±38.1 0.9±0.1 7.6±0.1 4.6±0.1 3.1±0.1 174.6±6.8 1.0±0.0 91.7±1.8 32.6±10.6 14.9±0.3

6.0±0.4 149.1±12.8

20

23 4 50.3±1.9 22 (82%) 2 ( 7%) 3 (11%)

- 96.4±11.1 81.1±11.4 255.1±13.8 1.4±0.2 7.7±0.1 3.9±0.1 3.9±0.2 163.4±6.3 0.93±0.0 75.2±3.0 84.6±36.3 14.1±0.3

5.0±0.4 79.7±5.5

27

17 3 57.0±2.5 10 (50%) 2 (10%) 5 (25%) 3 (15%) 60.6±10.8 61.5±14.8 258.3±17.0 1.3±0.1 7.3±0.2 3.6±0.2 3.8±0.2 143.0±10.0

1.0±0.1 82.4±2.5 24.8±6.8 12.8±0.5 5.2±0.3 87.9±7.7

20

666 대한소화기학회지 : 제 33 권 제 5 호 1999

하는 양상을 보였으며 L3군의 C-peptide값은 L1군 에 비해 의미 있게 높았다(p=0.03) (Table 3).

4. 당뇨병 선행 간경변 환자와 순수 간경변 환자의 비교

비슷한 간 기능을 보인 두 군 간의 비교에서 당뇨 병 선행 환자군(L3-D)의 경우 공복 시 혈당이 의미 있게 높았으며, 당부하 후의 혈당 증가 정도도 더 심 하였다. 한편 L3 환자군의 HbA1C 값이 내당능장애 에 비해 정상적이었던 것과는 대조적으로 L3-D군의 HbA1C는 높은 값을 보였고, 인슐린 및 C-peptide 값 은 두 군 모두 대조군(L1)보다 증가된 값을 보였으나 두 군 간의 의미 있는 차이는 볼 수 없었다(Table 3)

5. 간 기능을 대별하는 생화학적 인자들과 내당능 장애 척도인자들 간의 상관관계 분석 L2군과 L3군을 합하여 시행한 상관관계 분석에 서 공복 시 혈당과 인슐린, C-peptide, HbA1C, 당부 하 후 혈당치 간에 유의한 상관관계를 볼 수 있었고, Insulin값과 당부하 후 2시간 혈당치 간에는 유의한 상관관계를 볼 수 없었다(Table 4). 한편 간 기능을 대별하는 여러 가지 생화학적 인자들과 내당능장애 의 척도인자들 간의 상관관계를 분석한 결과 pro- thrombin activity와 당부하 후 1시간 및 2시간 혈당 치 간에 유의한 상관관계를 볼 수 있었고, 혈청 알부 민 농도와 2시간 혈당치, SGPT와 HbA1C, total bilirubin과 HbA1C, total bilirubin과 C-peptide 간에도 유의한 상관관계를 볼 수 있었으며(Fig. 1), 여러 가 지 생화학적 인자들과 공복 시 혈당 간에는 유의한

Table 2. Rates of Impaired or Diabetic Glucose Tolerance in Patients with Chronic Liver Disease with o without Preceding NIDDM

Patient group Normal glucose tolerance Impaired glucose tolerance Diabetic glucose tolerance Total L1

L2 L3 L3-D Total

13 (100%) 13 ( 65%) 3 ( 11%)

- 29

- 6 (30%) 13 (48%)

- 19

- 1 ( 5%) 11 ( 41%) 20 (100%)

32

13 20 27 20 80 Impaired glucose tolerance, FBS in 110-139 mg/dL or ≥200 mg/dL in one time after glucose load; Diabeti glucose tolerance, FBS≥140 mg/dL or ≥200 mg/dL in more two times after glucose load.

Table 3. Comparison of Glucose Intolerance in Patients with Chronic Liver Disease That Classified by the Severity of Biochemical Factors

Patient group

OGTT (mg/dL) HbA1C (%)

Serum insulin (μIU/mL)

Serum C-peptide (ng/mL) Fasting 1 hr 2 hr

L1 L2 L3 L3-D

90.9±2.3 92.1±2.3 99.8±3.9 139.0±7.9

151.5±7.5 172.7±11.1 228.7±7.4*

290.5±15.1

111.7±6.5 128.5±12.2 200.6±11.8 277.1±17.2

5.7±0.2 5.7±0.2 5.6±0.1 9.6±0.7

8.2±0.8 9.9±0.8 12.6±1.5 13.1±1.9

1.7±0.2 2.2±0.2 2.5±0.2†

3.0±0.5 Normal value; HbA1C: 4-6%, serum insulin: 5-25 μIU/mL, serum C-peptide: 1.0-3.5 ng/mL.

* significantly different from L1 and L2 (p<0.001).

†significantly different from L1 (p<0.05).

significantly different from L3 (p<0.001).

이승옥 외 4인. 만성 간질환 환자들의 내당능 장애(Glucose Intolerance)의 비교 667

상관관계를 볼 수 없었다(Table 5).

고 찰

간경변 환자에서 내당능 장애의 발생 비율은 보 고자에 따라 약간 다른데 60-80%까지 보고되고 있 으며, 현증 당뇨의 비율도 10-40%까지 보고되어 같 은 연령의 정상인에 비해 월등히 높다고 알려져 있

다. 본 연구에서는 만성 간염 환자군(L2)의 35%와 간경변 환자군(L3)의 89%에서 내당능 장애를 나타 내었고, 당뇨 진단 기준을 보인 경우는 각각 15%와 41%이었다.

한편 만성 간질환에서 간 침범의 중등도와 당불 내인성 및 당뇨 발생의 빈도 간에 비례관계가 있다 고 보고한 연구도 있는 반면,16 내당능장애 및 당뇨 발생과 간경변의 원인 질환, 질병 이환 기간, 간세포 Table 5. Correlation between Biochemical Factors of Hepatic Dysfunction and Factors Indicating Glucose Intolerance in Patients with Chronic Hepatitis (L2) and Liver Cirrhosis (L3) (n=47)

FBS OGTT 1 hr OGTT 2 hr HbA1C Insulin C-peptide SGOT

SGPT T. Bilirubin Albumin

Prothrombin time Platelet

r P r P r P r P r P r P

-0.137 0.357 -0.025 0.869 0.019 0.900 0.167 0.262 0.025 0.868 -0.081 0.591

0.083 0.578 -0.028 0.855 0.127 0.394 -0.174 0.243 -0.380 0.009*

-0.200 0.177

0.065 0.666 -0.099 0.507 0.271 0.065 -0.330 0.024*

-0.479 0.001*

-0.242 0.101

-0.284 0.053 -0.342 0.019*

-0.310 0.034*

-0.080 0.598 -0.116 0.439 0.063 0.676

0.212 0.152 0.130 0.383 0.071 0.637 -0.255 0.084 -0.139 0.353 -0.152 0.309

0.050 0.740 0.062 0.680 0.312 0.033*

-0.200 0.179 -0.191 0.199 0.008 0.958

* significant correlation (p<0.05).

Table 4. Correlation between Blood Glucose Level and HbA1C, Insulin, C-peptide in Patient with Chronic Hepatitis (L2) and Liver Cirrhosis (L3) (n=47)

OGTT 1 hr OGTT 2 hr HbA1C Insulin C-peptide FBS*

OGTT 1 hr OGTT 2 hr HbA1C Insulin

r P r P r P r P r P

0.500 0.000

- - - - - - - -

0.513 0.000 0.731 0.000

- - - - - -

0.411 0.004 0.341 0.019 0.437 0.002

- - - -

0.545 0.000 0.256 0.082†

0.431 0.002 0.415 0.004

- -

0.363 0.012 0.335 0.021 0.501 0.000 0.425 0.003 0.628 0.000

* fasting blood sugar.

†no significant correlation (p>0.05).

668 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 33, No. 5, 1999

Fig. 1. Correlation of blood glucose level 1 hr and 2 hr after oral glucose load with each biochemical factor that representing liver function in patients with chronic hepatitis (L2) and liver cirrhosis (L3) (n=47).

Lee et al. Comparison of Glucose Intolerance in Chronic Liver Diseases 669

손상의 생화학적 척도, 담즙울혈 등과는 관련이 없 고 단지, caffein, xylocaine, indocyanine green을 이 용한 정량적 간기능검사 결과, 기초 및 당부하 후 혈당과 인슐린 값 등과 약한 비례관계를 보인다고 보고한 연구도 있었다.4 본 연구에서는 albumin, pro- thrombin 활성도, bilirubinn, SGOT, SGPT 및 혈소 판 수 등 간의 손상 및 생합성 능력을 나타내는 생 화학적 척도로 분류한 환자군에 따라 내당능 장애 의 발생 빈도가 증가하고 당부하 후 혈당값이 의미 있게 증가하는 것을 볼 수 있었다. 그러나 각 생화 학적 인자들과 혈당과의 상관관계 분석에서는 prothrombin 활성도 및 혈청 알부민 농도와 당부하 후 혈당 간에만 통계적으로 유의한 상관관계를 증 명할 수 있었다(Table 5).

HCV에 의한 간경변의 경우 당뇨 발생 빈도가 더 높아서 다른 원인에 의한 간경변의 9%보다 훨씬 높 은 50%에서 당뇨가 발생한다고 보고되고 있다.14 이 와 같이 높은 유병률은 여러 가지 기전들로 설명하 고 있으며 그 중의 하나로 HCV가 hepatotropic이긴 하지만 말초혈액 내 백혈구와 담관세포에서 발견되 는 것으로 보아 HCV가 췌장의 직접적인 islet 세포 침습을 일으킨다는 것이고, 또 다른 기전으로는 islet 세포에 대한 자가면역반응의 야기가 제시되고 있다.

본 연구에서는 HCV에 의한 만성 간염 환자 2명 중 1명이 당불내인성, 간경변 환자 2명 중 1명은 당불 내인성을 그리고 1명은 당뇨를 보였는데, 다른 원인 인자에 비해 당뇨 발생이 높다는 것을 증명할 수는 없었다.

간경변에서의 내당능 장애 발생기전에 관한 연구 는 30년 전부터 보고되어 왔으나 그 기전이 완벽히 설명되지 않고 있는 실정이다.2,17 가장 중요한 인자 로는 고인슐린혈증과 인슐린 저항성을 들 수 있다.

본 연구에서도 간질환의 정도가 심해질수록 인슐린 과 C-peptide 값이 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 인슐린 증가에도 불구하고 오히려 내당능 장애가 심 해지는 것을 볼 수 있어서 간질환에서의 내당능 장 애의 중요한 병인으로 작용함을 보여주고 있다. 고 인슐린혈증의 경우 췌장 β세포의 부적절한 반응성 에 의한 인슐린 과분비설과 간에서의 인슐린 제거율 감소설이 상반되게 보고되어 왔다. 한 연구18는 간경

변 환자에서의 고인슐린혈증이 췌장에서의 인슐린 분비 증가는 없고 단지 portal-systemic shunting에 의한 간에서의 인슐린 파괴 감소에 의한다고 보고 하고 있다. 반면, 다른 연구17는 간경변 환자에 대한 당부하검사 및 tolbutamide 자극 실험에서 인슐린 및 C-peptide 분비 증가를 보고하였고, 또 다른 연구 들8,9도 췌장에서의 부적절한 반응에 의한 인슐린 분 비증가가 작용한다고 보고하고 있다. 인슐린 저항성 의 경우 장관(splanchnic) 포도당 uptake는 정상이나 근육의 포도당 uptake가 감소되어 있고8,12 이는 수 용체 및 수용체 후 장애가 복합적으로 작용하는 것 으로 알려져 있다.13

한편 인슐린 비의존성 당뇨병의 발병기전 역시 비정상적 인슐린 분비와 인슐린 저항성이 가장 중요 하게 작용하는데, 약간의 논란이 있지만 인슐린 저 항성이 발병에 먼저 작용하고 이로 인해 인슐린 분 비 증가 및 혈당 증가가 단계적으로 오는 것으로 설 명하고 있다. 그 첫 단계는 인슐린 저항성으로 인해 인슐린의 분비가 증가하나 혈당은 정상을 나타내는 상태이고, 둘째 단계는 인슐린이 증가되어 있음에도 불구하고 인슐린 저항성이 악화되고 식후 혈당 증가 가 나타나는 시기이며, 셋째 단계는 인슐린 저항성 이 불변하는 상태에서 인슐린 분비가 상대적으로 감 소하게 되고 공복 시의 혈당 증가를 나타내는 상태 이다. 간경변에서 발생하는 인슐린 저항성과 인슐린 비의존성 당뇨병에서 발생하는 인슐린 저항성을 비 교한 연구가 있었는데 두 질환 모두 수용체 및 수용 체 후 이상이 발견되나 그 기전이 서로 다를 것으로 보고하고 있다.13 간경변의 경우 인슐린 반응성의 지 표인 glucose metabolic clearance (MCR)와 공복 시 인슐린 값 및 당부하 후 혈당값 간에 비례관계를 보 이나 인슐린 비의존성 당뇨병의 경우는 그 관계가 없다고 보고하였다. 즉 간경변 환자의 인슐린 저항 성이 인슐린 수용체 수(number)의 의미 있는 감소를 특징으로 하는 반면 인슐린 비의존성 당뇨병의 경우 는 수용체의 empty-site affinity 감소를 특징으로 한 다고 설명하고 있다. 본 연구에서도 비슷한 간 기능 을 보이면서 당뇨병을 선행한 환자군과 순수 간경변 환자군 간에 큰 차이를 보여서, 당뇨 선행군의 경우 공복 시 혈당과 HbA1C 값이 의미 있게 높았으며 당

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부하 후 혈당의 증가폭도 의미 있게 높았다 (p<0.001). 이는 두 질환의 발생기전이 다름을 시사 하고 있고 이를 밝히는 연구가 필요할 것으로 보인 다.

HbA1C에 관한 연구에서 간경변에 의한 내당능 장 애 환자의 경우 HbA1C 혈중 농도가 오히려 건강인 대조군과 비슷하고, 같은 정도의 내당능 장애를 보 이는 순수 당뇨 환자나 만성 간염 환자군보다 낮다 고 보고하고 간경변 환자에서의 HbA1C 값 해석에 주의하도록 제안하고 있는데,19 본 연구에서도 L3 환 자군에서 정상 수준의 HbA1C 값을 보이고, 내당능 장애의 정도에 비해서는 비교적 낮은 값을 보였다.

하지만 L2와 L3 환자군에서 분석한 상관관계 연구 에서는 HbA1C 값이 높을수록 공복 시 및 당부하 후 혈당값이 높아서(Table 4), HbA1C 값이 내당능 장애 의 정도와 비례하는 것을 볼 수 있었다.

말기 간경변 환자나 전격성 간염의 경우 보통 저 혈당을 일으키는 경우가 많다고 알려져 있는데, 본 연구에서는 상부위장관 출혈 및 간성 혼수 간신증 후군(hepatorenal syndrome) 등을 보일 정도의 심한 간 기능 장애의 환자들이 포함되지 않아서 당부하에 대한 반응 및 특징을 알아보지 못하였고 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.

요 약

목적: 만성 간질환에서 간 손상의 정도가 심해질 수록 내당능 장애가 비례적으로 심해지는가를 관찰 하고, 한편 발병기전의 차이가 있을 것으로 생각되 는 인슐린 비의존성 당뇨병과의 비교를 위해 당뇨병 이 선행하고 간경변에 이른 환자군과 순수 간경변 환자군과의 내당능장애 형태를 비교하였다. 대상 및 방법: 총 80명의 만성 간질환 환자들을 대상으로 간 손상 정도에 따라 L1에서 L3군까지 분류하였고, 당 뇨병이 선행하고 후에 간경변에 이른 환자들을 L3- D군으로 따로 분류하였다. 모든 환자들에 대해 100 g 당부하검사를 시행하였고, HbA1C 값, 방사면역측 정법에 의한 혈청 인슐린과 C-peptide 값을 측정하 여 비교 분석하였다. 결과: 만성 간염 환자군(L2)의 35%, 순수 간경변 환자군(L3)의 89%에서 내당능 장

애를 보였으며, 각각 5%와 41%에서 당뇨 진단 기 준의 당부하검사 결과를 보였다. 기존의 당뇨병이 선행되지 않은 순수 간질환 환자에서 간 손상의 정 도가 심해질수록 혈중 인슐린과 C-peptide 값이 높 았으며 당부하 후 혈당치도 간 손상 정도에 따라 증 가하였다. 반면 공복 시 혈당과 HbA1C 값은 정상 범 위를 나타내었다. 당뇨병이 선행된 간경변 환자군에 서는 HbA1C 값과 공복 시 혈당값이 정상 범위 이상 으로 증가하였으며 순수 간경변 환자에 비해 당부 하검사 시 혈당의 증가도 더 심하였다. 인슐린 및 C-peptide 값에 있어서 두 군 간의 의미 있는 차이는 볼 수 없었다. L2군과 L3군을 대상으로 하여 간기 능을 대별하는 여러 가지 생화학적 인자들과 내당 능 장애 척도인자들 간의 상관관계를 분석한 결과 prothrombin 활성도와 당부하 후 1시간 및 2시간 혈 당치 간에 유의한 상관관계를 볼 수 있었고, 혈청 알부민 농도와 2시간 혈당치, SGPT와 HbA1C, total bilirubin과 HbA1C, total bilirubin과 C-peptide 간에도 유의한 상관관계를 볼 수 있었다. 결론: 만성 간질환 에서 내당능장애의 정도는 간 손상의 정도에 비례 해서 나타나며, 특히 당부하 후 혈당의 증가를 초래 한다. 따라서 만성 간질환 환자에게 당부하검사 결 과를 간 손상 정도 평가의 한 척도로 이용할 수 있 을 것으로 보인다. 한편 선행된 당뇨병에 만성 간질 환이 혼합되는 경우와 만성 간질환에 의해 이차적 으로 발생한 내당능 장애에는 그 임상상에 차이가 있으므로 해석에 주의를 해야할 것으로 생각되며, 향후 그 차이의 원인과 두 질환에서 내당능 장애의 발생기전 차이를 밝히는 연구가 필요할 것으로 보 인다.

색인단어: 간경변, 당뇨병, 내당능장애, 경구 당부하 검사

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