Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

항혈소판제는 급성관상동맥증후군 환자의 심근경색, 뇌 졸중의 예방을 위하여 사용된다. aspirin과 clopidogrel 의 12개월 요법으로 대표되는 항혈소판제는 심혈관 및 뇌 혈관질환의 예방을 위해 널리 사용되면서도 늦은 효과 발 현 시간, 유전적 다형에 따른 효능 차이, 출혈 부작용 등 의 문제점들을 지니고 있어 이를 개선한 약물들의 개발이 이루어지고 있으며 prasugrel, ticagrelor 등이 최신 약 제로서 국내에서 출시되어 점차 사용되고 있다. 본 리뷰 에서는 대표적으로 사용되어 온 기존 항혈소판제와 더불

어 최신 항혈소판제의 약물학적 특징과 임상적인 치료 결 과를 알아보고자 한다.

1. 항혈소판제

혈전 예방을 위하여 혈소판 응집 활성화를 억제하는 기 전에는 여러 가지가 있다(Fig. 1). Cyclooxygenase (COX)-1을 억제하여 혈소판 응집 촉진 작용이 있는 tromboxane A2 합성을 억제하는 방법, 혈소판의 P2Y12

학술강좌

최신 항혈소판제의 이해

김지연 충북대학교병원 약제부

Fig. 1 The inhibitory mechanism of platelet activation

수용체를 억제하여 ADP를 매개한 혈소판 응집 작용을 억제하는 방법, serotonin 수용체를 억제하여 혈소판 활 성화를 억제하거나 혈소판 응집의 최종 공통 경로에 관여 하는 α Ⅱbβ 3 수용체를 억제하는 방법 등이 있고 각 기전 을 가진 다양한 약물이 개발, 사용되고 있다(Table 1). 항 혈소판제는 동맥혈전에 주로 작용하여 급성관상동맥증후 군, 즉 죽상혈전으로 인해서 생기는 협심증, 심근경색, 동 맥경화증, 일과성허혈발작, 뇌졸중 등의 예방 및 치료 혹 은 심장동맥우회로술이나 경피경심장동맥확장술의 수술 요법 후의 혈전 생성을 예방하는데 쓰인다.

2. 기존 항혈소판제

(1) Aspirin

해열진통제로 사용되어지다가 협심증 및 심근경색의 항 혈전 예방 약물로 1985년 FDA 승인을 받은 약물로 COX-1을 비가역적으로 억제하여 tromboxane A2의 합 성을 억제함으로써 혈소판 응집을 억제한다. 300 mg loading 후 100 mg/day로 복용하며 소화관 출혈의 부작 용을 가지고 있다.

(2) Clopidogrel

Ticlopidine에 이은 2세대 thienopyridine계 약물로 1997년 FDA 승인을 받은 이래로 현재까지 대표적으로 사용되고 있으며 P2Y12 수용체를 비가역적으로 억제하 여 혈소판이 ADP에 의해 활성화되는 것을 막는다. 허혈 성 뇌졸중, 심근경색, 말초혈관 질환 예방에 있어 aspirin

보다 효능이 뛰어나고, neutropenia를 유발하는 것으로 알려진 ticlopidine보다 부작용 면에서 유리하다. 항혈전 치료의 2제요법으로 12개월 동안 aspirin과 병용하여 사 용할 수 있으며 300 mg 또는 600 mg loading 후 75 mg/day로 상용된다. 출혈 및 위장관 부작용은 aspirin 보다 약간 빈도 높게 나타나며 CAPRIE(1996,Lancet), CLASSICS(2000, Circulation), CURE(2001,NEJM), PCI-CURE (2001, Lancet), CREDO(2002, JAMA), COMMIT(2005, Lancet), CALRITY(2005, NEJM), PCI-CLARITY(2005, JAMA), MATCH, CHARIS- MA(2006, NEJM), CURRENT OASIS 7 (2010, Lancet), GRAVITAS(2011, JAMA) 등의 많은 임상연구 들이 clopidogrel의 효능을 입증하였으나 몇 가지 한계점 을 지닌다. 첫째로, clopidogrel은 prodrug으로 활성화를 위한 2단계의 CYP450대사 반응을 필요로 하여 효과 발 현이 늦은 단점이 있고, 85%가 esterase들에 의해 불활 성화된다(Fig. 2). 둘째로, 유전자형에 따른 반응의 다양 성을 가지고 있어 기능이 감소된 CYP2C19 유전자를 지 닌 환자는 활성화를 위한 대사가 낮게 나타나며 실제로 3 분의 1 정도의 환자에서 이 약물의 저항성이 나타난다. 특 히 동양인의 55% 이상이 기능이 감소된 CYP2C19 유전 자를 가진 것으로 알려져 있다. 셋째로, PPI(Proton- pump inhibitor), 일부 CCB(Calcium-channel block- er), statin류와 약물 상호작용이 있다는 점과 넷째로 비 가역적으로 작용한다는 점이 있다.

(3) 그 밖의 기존 항혈소판제

그 밖에 항혈소판제는 cilostazol, dipyridamole, pen- toxifylline, ticlopidine, triflusal, sarpogrelate 등이 있 고 특징을 간단히 표로 나타내었다(Table 2).

3. 최신 항혈소판제

(1) Prasugrel

Clopidogrel에 이은 3세대 Thyenopyridine계 유도체 로 2009년 FDA 승인을 받고 국내에서는 2010년에 승인, 2011년부터 시판되고 있으며 clopidogrel과 같은 작용기 전을 갖는다. 관상동맥중재술(PCI)이 예정된 급성관상동 맥증후군(ACS) 환자 즉, 불안정형 협심증(UA) 또는 비- ST분절 상승 심근경색 환자(NSTEMI) 및 일차적 또는 지 Table 1. The classification of antiplatelets

based upon action mechanism

작용 기전 약물

ADP antagonist 1세대 : ticlopidine (Thienopyridines) 2세대 : clopidogrel

3세대 : prasugrel, ticagrelor, cangrelor

COX inhibitors Aspirin

Phosphodiesterase Dipyridamole, cilostazole inhibitors

GP Ⅱb/Ⅲa inhibitors Tirofiban, eptifibatide, abxicimab

기타 Triflusal, sarpogrelate 등

Fig. 2 Schematic representation of the metabolism of clopidogrel and prasugrel

Table 2. The comparisons of old antiplatelet agents

기작 COX저해제 PDE저해제 ADPR저해제 5HT2R길항제

성분명 상용량 (a day) 적응증

약 동 학 적 특 징

흡 수

Aspirin

75~300 mg 300`~900 mg 100 mg BID 75~100 mg 400 mg BID 75 mg 250 mg BID 100 mg TID 소아:5 mg/kg PCI 전:300 mg

심근경색, 뇌졸 증, PCI, CABG 빠름, 생체이용 률 40~50%

4~6 hr 지속

심근경색, 협심증 , 말초혈관질환

Onset

<24 hr

Onset 2~4 weeks

느림 잘 흡수됨

음식:흡수지연

생체이용률

>50%

생체이용률

>80%

빠름 4~6 hr 지속 말초동맥질환 심근경색, 협심증

, 말초동맥질환

간헐적파행 심근경색, 심근경색, 말초동맥질환, PCI

뇌졸증, CABG 만성동맥폐색증 Triflusal Cilostazol Dipyridamole Pentotoxifylline Clopidogrel Ticlopidine Sarpogrelate

단백결합율 : 단백결합율 : 단백결합율 : 단백결합율 : 자료없음 단백결합율 : 단백결합율 : -

75~90% 99% 95~98% >90% 98% 98%

신장 신장(>60%) 신장(74%), 대변 신장 신장(50%), 신장(60%), -

대변(20%) 대변(46%) 대변(23%)

Reye증후군, 천식, 위궤양

천식, 비염, 임부, 어린이

위궤양 예방위해 장용코팅캡슐로 투약

Aspirin과 구조유사, PDE도 저해, aspirin 보다출혈시간영향적음

고지방식:

흡수증가

Aspirin과 복합 제 있음

간에서 초회통과 효과보임, 60~96 hr (대사체 반감기)

음식 영향 없음 Neutropoenia, TTP, 재생불량성빈혈가능, WBC수 모니터링 필요 출혈,

혈소판감소증 출혈, 혈소판감소증

저혈압 출혈, 신장애 출혈 Meutroperia,

재생불량성 빈혈 출혈, 임부 발진, 광과민 부종, 심계항진, 비

염, MI, 빈혈, 천식

저혈압, 흉통, 발진, MI

우울, 부종, 간 염, 저혈압, 황달

부종, 변비, 고혈압, 고콜레스테롤혈증

발진, 식욕부진, 고콜레스테롤혈증

발진, 소양감, 심계항진, 황달

간 간 간(CYP450) 간 간 간 간 -

6 hr(활성체) 0.5 hr 11~13 hr 10~12 hr 24~48 hr 8 hr 4~5 days 0.7 hr

7~10일 전 5일 전(재조사권고) 4일 전 7~10일 전 7~10일 전

D 자료 없음 C B C B B B

이행 자료 없음 Unknown 이행 이행 Unknown Unknown 이행

공통 부작용 : 출혈, 소화불량, 오심, 구토, 두통, 현훈 분

포 대사

배 설 반감기

부작용

수술전중단권장일

주의,

금기

임부등급

모유이행

특징

연 관상동맥중재술을 받는 ST분절 상승 심근경색 환자 (STEMI)에서 스텐트 혈전증을 포함한 혈전성 심혈관 사건 (심혈관 질환으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중)의 발생률을 감소시키는데 적응증을 가진다. ACC/AHA STEMI 2009와 ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline 2011에 추가된 지침으로 Class

Ⅰ에 STEMI 혹은 UA/NSTEMI 환자에게 prasugrel을 추천하고 있으며 prasugrel의 사용에 있어 75세 이상인 경우와 TIA(Transient Ischemic Attack)/stroke의 기왕 력이 있는 환자에게는 사용하지 않을 것을 권고하고 있다.

약용량은 60 kg 이상, 75세 이하의 경우 60 mg loading 후 10 mg/day로 복용하고 출혈경향성이 높은 환자의 경 우 유지용량을 5 mg/day로 하는데 이는 출혈 이상반응 에 있어 75세 이상과 60 kg 이하인 경우 및 TIA/stroke 의 기왕력이 있는 환자에서 각 각 높게 나타난 것에 기인 하며 이 경우에 해당하는 환자에게는 prasugrel의 사용 을 권하지 않는다. 약 복용 시 식사와 무관하며 아스피린 과 병용투여하게 된다. 신장애 및 간장애 환자의 용량조 절은 필요치 않으나 사용 경험이 제한적이므로 신중 투여 하여야 한다. 18세 이하의 소아 및 청소년 환자에 대한 안 전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이상반응은 TIMI

(Thrombolysis in Myocardial Infarction) 대출혈 및 소출혈, 체중과 연령, 관상동맥우회로술(CABG) 여부 및 TIA/stroke의 기왕력에 관련된 출혈, 종양, 서맥 등이 보 고되어 있는데, 비-CABG 관련 출혈 발생율에 있어 75세 이상군이 9.0%, 75세 이하군이 3.8% 나타나고, 체중 60 kg 이하군이 10.1%, 60 kg이상군이 4.2%로 75세 이상 및 60 kg 이하의 환자에서 출혈 경향성이 높은 것으로 보 고되었다. CABG 관련 대출혈 및 소출혈은 각각 11.3%와 2.8%로 매우 높게 나타났고, TIA/stroke의 기왕력자의 경우 뇌졸중 발생율이 6.5%로 clopidogrel 복용군 1.2%

에 비해 매우 높게 나타났다. 효능과 안전성에 대하여, TRITON TIMI 38(2상 임상시험)에서 ACS 환자에서 prasugrel군은 clopidogrel군보다 심혈관 사망, 심근경 색, 뇌졸중의 위험을 줄였다. 450일 장기 복용 후 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중은 clopidogrel군이 12.1%였던 반 면 prasugrel군은 9.9%로 낮게 나타났고, 비-CABG TIMI 대출혈은 clopidogrel군이 1.8%였던 반면 prasug- rel군은 2.4%로 다소 높게 나타났다(Fig. 3). 그리고 TRITON TIMI 44(2상 임상시험)에서는 prasugrel군이 clopidogrel군보다 심근경색 24% 감소, 스텐트 혈전증 52% 감소, 30일 이내 초기위험 59% 감소, 30일 이후 위

Fig. 3 The comparisons of efficacy and safety between Prasugrel and clopidogrel (TRITON TIMI 38) 15

10

5

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450

End P oint(%)

Primary Efficacy End Point

Key Safety End Point

Clopidogrel

Clopidogrel Prasugrel

Prasugrel

Days after Randomization

12.1

9.9

2.4 1.8

138 Events Hazard ratio, 0.81;

95% Cl, 0.73-0.90;

P<0.001

35 Events Hazard ratio, 1.32;

95% Cl, 1.03-1.68;

P=0.03

No. at Risk

6795 6169 6813 6305

6036 6177

5835 5951

5043 5119

4369 4445

3017 3085

험 40% 감소 등 전체적으로 clopidogrel 대비 19%의 혈 전 위험 감소 효과를 보였고, 비 CABG 환자의 TIMI 대 출혈 면에서는 30일 이내 초기에는 두 약제가 비슷한 안 전성을 보이며 30일 이후 장기적으로는 clopidogrel군이 더 나은 안전성을 보였다. 유전적 다형 측면에서는, clopidogrel이 2단계의 대사활성화 과정이 필요하고 CYP2C19의 유전적 다형의 영향을 받는 반면 prasugrel 은 1단계의 대사과정만을 거쳐 빠르게 대사, 항혈전 효과 를 나타내며 유전적 다형의 영향을 받지 않는다(Fig. 2, Fig. 4). 음식 및 약물과의 상호작용을 살펴보면, 고지방, 고칼로리 식사의 영향을 받아 최고혈중농도가 49% 감소 하고, 최고혈중도달시간이 1~1.5시간 증가하나 활성체의 혈중농도 곡선하면적에는 영향이 없다. PPI약물과 병용 할 경우 clopidogrel과 달리 활성 감소 없이 병용 가능하 고, CYP450에 의해 대사되는 약물들과도 병용 가능하나 warfarin, NSAIDs(Non-steroidal anti inflammatory drugs) 와의 병용은 출혈 위험성으로 인해 주의하여야 한다.

(2) Ticagrelor

2011년 후반에 국내 시판되기 시작한 ticagrelor는 P2Y12 ADP 수용체 차단제로 clopidogrel, prasugrel등 과 같은 작용기전을 갖는다. 가장 큰 장점은 전구약물이 아닌 직접 작용하는 약물로 1시간 이내로 onset이 빠르고 2~3시간이면 최대혈중농도에 이르며, clopidogrel보다 효과가 우수하다는 점이다. 또한 넓은 치료역을 가지며 가역적으로 반응하여 빠른 offset을 지닌 점도 장점이 된 다. Prasugrel과 같은 적응증을 가지며 용량은 180 mg loading 후 90 mg/day로 복용한다. 효능 및 안전성 연구 로서 PLATO 연구가 있다. NSTEMI-ACS 및 STEMI 환 자에서 ticagrelor군의 12개월 투여를 clopidogrel군과 비교하였는데, 효능은 clopidogrel군보다 나은 결과를 보 였다. 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생건에 대하여 360일 복용 후 clopidogrel군은 11.7%, ticagrelor군은 9.8%로 16% 감소 효과를 보였고, 이를 초기 30일 이전 및 이후로 나누어 보면, 30일 이전은 두 약제 군 각각 5.43%와 4.77%로 12% 감소 효과, 30일 이후는 두 군 각

Fig. 4 The pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical outcomes between clopidogrel

and prasugrel in reduced-function CYP2C19 alele.

각 6.60%와 5.28%로 20% 감소 효과를 보였다. 이 중에 서 유일하게 뇌졸중의 경우 ticagrelor군에서의 발생 건 수가 125건으로 clopidogrel군의 106건보다 높게 보고되 었는데 이는 유의적이지 않았다. 대출혈 총 위험은 tica- grelor군 11.58% 대 clopidogrel군 11.20%로 차이가 없어 ACS 환자의 급성기 및 장기 치료에 있어 허혈성 사건, 스 텐트 혈전의 예방을 위하여 clopidogrel보다 더 효과적인 대체약물이라는 결론을 얻었다. 이상반응으로는, 두개내 출혈의 위험이 보고되어 있어 두개내 출혈 기왕력자에게 사용을 제한하여야 하고, 3초 이상의 심실 휴지가 clopi- dogrel군 3.6%에 비해 ticagrelor군 5.8%로 높게 나타나 호흡곤란, 심실 휴지 가능성이 있으므로 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 서맥 환자는 사용 시 주의하여야 한다. Warfarin, NSAIDs, heparin류, 서맥유발약물(베타차단제, dilti- azem, verapamil), CYP3A4 유도약물(rifampin, car- bamazepine)등과 상호작용이 있어 주의하여야 한다.

(3) Cangrelor

정맥용 P2Y12 수용체 차단제로 PCI 수술 시 경구용 항 혈전 약물의 bridge요법으로 2013년에 FDA 승인을 받았 다. ADP analog로 빠르게 반응하여 급성기 치료 시 유용 하다. Table 3을 통해 최신 ADP 수용체 차단약물들과 clopidogrel을 비교해 볼 수 있다. 3~6분의 반감기를 가 지며 1시간 이내에 약물효과가 소실된다. 용법은 30 mcg/kg 혹은 15 mcg/kg로 bolus 후 4 mcg 혹은 2 mcg/

kg/min으로 infusion한다. 효과발현시간이 빠른 장점 외에는 타약제와 비교하여 효능 및 안전성에서 우월성을 입증하지 못하였으나(CHAMPION study(2009)) 최근 연

구(CHAMPION-PHOENIX (2013))에서 효능 적 우월성 이 입증되기 시작하였다.

(4) GpⅡb/Ⅲa antagonists

혈소판 응집의 최종 공통경로를 차단하여 혈전 생성을 예방함으로써 수술 적 치료 시 혈전에 의한 심근경색 및 사망의 예방을 목적으로 하는 정맥용 주사제이다. Ab- ciximab, eptifibatide, tirofiban등이 있는데 관동맥중재 술 시에는 Murine-human chimeric antibody인 ab- ciximab이 선호되며, PCI 전 10~60분간 0.25 mg/kg IV bolus한 후 12시간 동안 0.125 mcg/kg/min (max 10 mcg/min)으로 infusion하게 된다. Tirofiban은 Syn- thetic non peptide form으로 초기 25 mcg/kg bolus 후 18시간 동안 0.15 mcg/kg/min으로 infusion하고, epti- fibatide는 synthetic peptide form으로 초기 180 mcg/kg로 bolus 10min 후 180 mcg/kg 2차 bolus 하게 되며 유지 시에는 1번 bolus 후 2.0 mcg/kg/min infu- sion한다.

결론

항혈소판 효과로 혈전생성을 억제하여 급성관상동맥증 후군 환자의 심혈관, 뇌혈관 질환의 예방 목적으로 사용 되는 항혈소판제는 계속되는 신약의 개발로 변천하고 있 다. 기존 대표약물인 clopidogrel 의 경우 두 단계의 대사 반응이 필요하여 효과발현이 느린점, CYP2C19 유전적 다형에 따라 저항성을 지닌 점, PPI 약제 등의 상호작용 을 가진 점등의 제한점을 지니고 있었고, 이를 극복하고

Table 3. The comparisons between clopidogrel and new antiplatelet agents

Characteristic Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor

Route Oral Oral Oral Intravenous

Frequency Daily Daily Twice daily Continuous

Prodrug Yes Yes No No

Time to peak platelet inhibition 2~h 2 h 2 h 30 min

Potency Medium High High High

Reversibility No No Yes Yes

Time to offset of action 5 days 5 days 3~5 days <1 h

약물효과는 더 높이기 위한 prasugrel, ticagrelor, can- grelor, GpⅡb/Ⅲa antagonists 등의 약물이 개발, 승인 되었다. Prasugrel은 대사반응을 줄여 반응시간을 줄이 고 유전적 다형 또는 CYP2C19 억제약물의 영향을 받지 않는 약물이라는 장점을 지닌 반면 75세 이상 또는 60 kg 이하의 환자 및 TIA/stroke 기왕력자는 사용이 제한되 며, ticagrelor는 대사과정이 필요 없는 활성체로 onset, offset을 단축하고 대사적, 유전적 문제를 극복한 반면 두 개내 출혈 및 심실 휴지에 주의하여야 한다. 기존 약물이 지녔던 제한점 보완, 효능 및 안전성의 우월성 여부, 이상 반응 및 상호작용 등에 대한 최신 항혈소판제의 세밀한 이해는 기존 항혈소판제의 대체약물 가능성을 판단하고 의료진 및 환자에게 올바른 정보를 제공할 수 있을 것이 다.

참고문헌

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10) Http://online.lexi.com

11) Http://www.kimsonline.co.kr

1. B) 2. D) 3. B) 4. A) 5. D)

【제 30권 6호 정답】

문 제

1. 다음 항혈소판제와 그 작용기전이 틀리게 연결된 것은?

A) Aspirin - COX inhibitor 로 TXA2 합성 저해 B) Clopidogrel - ADP recetor antagonist로서

P2Y12 수용체 차단

C) Cilostazol - Phosphodiesterase inhibitor D) Prasugrel - 5HT2 receptor antagonist E) Eptifibatide - GPⅡbⅢa antagonist로 혈소판

응집 저해

2. 다음은 Clopidogrel의 한계점을 기술하였다. 맞지 않는 것은?

A) Prodrug으로 2단계의 활성화 반응이 필요하여 효 과 발현이 늦다.

B) 많은 부분 esterase에 의해 불활성화된다.

C) 유전적 다형에 의한 저항성을 지닌다.

D) PPI와 약물 상호작용을 가진다.

E) 기능이 감소된 CYP3A4 유전자를 지닌 환자는 활성 화를 위한 대사가 늦게 나타난다.

3. 다음 설명 중 맞는 것은?

A) Clopidogrel 과 prasugrel은 항혈소판작용이 가역 적으로 일어난다.

B) Clopidogrel과 prasugrel은 CABG를 시행한 환자 에게 사용될 수 있다.

C) TRITON TIMI 38 임상시험은 ACS환자에서 Prasugrel군과 Clopidogrel의 효능 및 안전성을 비교한 시험으로 Prasugrel군이 효능 및 안전성 모 두 월등하게 나타났다.

D) Clopidogrel은 CYP2C19의 유전적 다형에 의한 저항성을 가지나 Prasugrel은 PK, PD 효능 모두 에 있어 영향을 거의 받지 않는다.

E) PLATO연구는 ticagrelor군과 prasugrel군의 효능 을 비교한 임상연구이다.

4. 다음 prasugrel에 대한 설명 중 틀린 것은?

A) 60 kg 이하, 75세 이상의 환자는 사용이 제한된다.

B) 심실 휴지 위험성이 보고되어 천식, 만성폐쇄성폐 질환, 서맥 환자는 주의하여야 한다.

C) ACC/AHA STEMI 2009와 ACC/AHA UA/

NSTEMI Guideline 2011에 추천되었다.

D) TIA/Stroke 기왕력자는 사용이 제한된다.

E) 고지방, 고칼로리 식사의 영향을 받는다.

5. 다음은 항혈소판작용을 갖는 주사제 약물에 관한 설명 이다. 옳은 것은?

A) Cangrelor는 P2Y12 수용체 차단제로 PCI 수술 시 경구용 항혈전 약물의 bridge 요법으로 FDA 승인 을 받았다.

B) 관동맥중재술 시 선호되는 GPⅡbⅢa antagonist 는 tirofiban이다.

C) GPⅡbⅢa antagonists에는 cangrelor, abxi- cimab 등이 있다.

D) Cangrelor는 30분의 반감기를 가진다.

E) Eptifibatide는 synthetic non peptide form이고

Tirofiban은 synthetic peptide form이다.