급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia)은 급 성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia)의 약 10%를 차지하며, 전형적으로 출혈성향을 띠고 간혹 세포독성 항암 치 료에 의해 증상이 악화되며, 일차성 두개내 출혈과 파종성 혈 관내 응고증(disseminated intravascular coagulopathy)과 같 은 출혈 성향으로 인해 조기 사망률이 높다 (1).
급성 전골수구성 백혈병에서 all-trans-retinoic acid (ATRA)가 관해용 약제(remission agent)로 사용되고 있으며, ATRA는 생물학적으로 악성세포를 형태학적으로 성숙한 골수 세포로 분화시키고, 급성 전골수성 백혈병의 초기 합병증인 파 종성 혈관내 응고증을 현저하게 감소시킨다 (2).
ATRA는 급성 전골수성 백혈병 치료에 다른 항암제에 비하 여 안전한 약제로 생각되지만 피부 건조, 두통, 두개내 고혈압, 고지혈증, 고열, 백혈구 증가, 간독성, 심부전증, 체중증가, 폐 독성과 같은 여러 가지 부작용을 초래한다.
ATRA증후군은 고열, 호흡부전, 흉막 삼출, 체중 증가의 소 견을 보이는 것이 특징이다.
이 연구에서는 ATRA 증후군의 흉부 방사선학적 소견을 환 자의 임상적 경과와 연관시켜 기술하고자 한다.
대상과 방법
1995년에서 1998년 3월까지 임상적으로 급성 전골수성 백 혈병으로 진단받고 ATRA로 관해를 시도한 21명 중에서 ATRA 증후군으로 진단된 4명의 환자를 대상으로 하였다. 남 자가 두명, 여자가 두명이었고, 평균 연령은 58세 (40-67세) 였다.
ATRA를 급성 전골수성 백혈병의 관해 치료로 사용할 때 정확하게 제시된 기준용량은 확실치 않으나, 통상적으로 45 mg/m2/일을 이용하여 각각 60 mg/일 에서 90 mg/일을 투여 하였다 (3).
ATRA증후군과 유사한 증상을 보일 수 있는 감염성 질환, 심장 질환 등의 타 질환의 가능성을 완전히 배제하였을 때 임 상적으로 ATRA 증후군으로 진단하였다.
ATRA증후군을 보인 4명의 환자에서, ATRA 관해 치료 후
급성 전골수성 백혈병 환자에서 ATRA 증후군의 방사선학적 소견과 임상상
1김건하・구진모・임정기・정명진・도경현・서준범2・박선양3
목적: 급성 전골수성 백혈병에서 ATRA (all-trans-retinoic acid) 증후군의 임상상 및 방사선 학적 소견을 기술하고자 한다.
대상과 방법: 1995년에서 1998년 사이에 임상적으로 급성 전골수성 백혈병으로 진단받은 21
명의 환자 중 ATRA 증후군으로 진단된 4명의 환자를 대상으로 하였다. ARTA가 관해용 약 제로 사용되었던, 남 녀 각각 2명이었으며 평균 연령은 58세 였다. 임상양상, 단순 흉부방사선 소견 (n=4)과 고해상 CT 소견 (n=1)을 분석하였다.
결과: ATRA 투여 7일에서 13일 사이에 모든 환자에서 마른 기침, 호흡곤란, 고열이 발생하였 으며 혈중 백혈구 수치가 의미있게 상승하였다. 혈중 백혈구 수는 ATRA 사용 전 수와 비교 하여 최저 2.9배, 최고 25.3배로 나타났고 평균 10.8배의 상승을 보였다. 단순 흉부방사선상 경계가 불분명한 폐경결과 흉막 삼출이 모든 환자에서 있었고, Kerley’s B line과 폐문부확장 이 3명에서 보였다. 고해상 CT를 시행한 1명에서 소엽간 중격 비후가 나타났다. 4명 모두 prednisolone과 Ara-C로 치료를 받았으며 3명은 ATRA 투여 전과 동일하게 회복되었으나 1 명은 사망하였다.
결론: ATRA 로 관해를 유도하는 급성 전골수성 환자에서 ATRA 증후군이 나타날 수 있으며 임상 양상과 단순 흉부방사선에서 경계가 불분명한 폐경결, 흉막삼출, 폐문부확장, Kerley’s B line이 보일 때 ATRA 증후군을 진단할 수 있으며 조기진단이 예후에 도움이 될 것이다.
1서울대학교 의과대학 방사선과학교실, 서울대학교의학연구원 방사선의학연 구소
2가천의과대학 방사선과학교실
3서울대학교 의과대학 혈액종양내과학교실
이 논문은 2000년 11월 28일 접수하여 2001년 1월 22일에 채택되었음.
ATRA 투여 후 환자의 증상과 단순 흉부방사선 이상이 나 타나는 시기는 7일에서 13일 사이로 평균 10일이었고 처음 호소하는 증상으로 원인을 알 수 없는 호흡곤란과 38℃ 이상 의 고열, 마른 기침이 4명 모두에서 나타났다. 혈액배양, 객담 검사 등의 미생물학적 검사를 실시하였는데 결과는 모두 음성 이었다.
혈중 백혈구수치는 ATRA 투여 후 서서히 증가하는 양상을 보였으며 증상이 나타난 시점과 ATRA 투여 전의 혈중 백혈 구 수를 비교하였을 때, 2.9-25.3배 (평균 10.8배)로 증가하 였다 (Table 1).
혈중 백혈구 수치가 증가하고 증상을 호소했을 때 처음 보
였다. 우측 흉막 삼출만 동반된 환자에서는 과거에 폐암으로 좌엽 절제술을 받은 과거력이 있었다. 흉막 삼출의 양은 한 폐 야를 기준으로 하였을 때 1/3을 넘지 않았고 1예에서 양쪽 늑 골횡격막각 소실만을 보였다.
모든 환자에서 폐경결이 있었는데, 주로 하폐야에 위치하였 고 3명의 환자에서 양측성을 보였으며 우측 폐야가 좌측 폐야 보다 더 침범되는 경향을 보였다. 4명 환자 중 1명은 폐암으 로 좌측 폐절제술을 시행받은 과거력이 있기 때문에 폐경결이 우측 하폐야에만 나타났고 폐경결의 성상은 3예의 다른 환자 의 소견과 동일하였다. 폐경결은 주위와 경계가 불분명한 양 상을 띠었고, 분절형 또는 엽상 분포가 아닌 비분절형의 형태
Table 1. Chest Radiographic and Clinical Findings of ATRA Syndrome
Patient No. Pleural effusions Consolidation Septal line Hilar prominency WBC (/ml) Interval (day) of symptom Dosage Initial Max expression after ATRA treatment (mg/d) 1 positive positive positive positive 2700 8000 7 90 2 positive positive positive positive 1400 35500 10 70 3 positive positive negative negative 6300 59100 10 60 4 positive positive positive positive 1500 8700 13 80
A B
Fig. 1. A 67 year-old man with ATRA syndrome.
A. Chest radiograph taken 10 days after ATRA treatment shows patchy consolidation and Kerley’s B lines in both lung field. Note also bilateral pleural effusions.
B. HRCT taken 15 days after ATRA treatment shows interlobular septal thickenings and consolidations in both lower lobes.
로 나타났다.
4예 중 1예에서 고해상 CT를 시행하였는데, lung window 에서 양측 하엽에 소엽간 중격 비후(interlobular septal line thickening)와 폐경결이 보였다 (Fig. 1).
ATRA 증후군으로 진단 받은 4명 모두에서 ATRA 투약을 중지한 후 prednisolone과 Ara-C (cytosine arabinoside) 를 이용한 치료를 받았다. 4명의 환자 중 3명에서 혈중 백혈구 수 치와 호소하는 증상이 감소하였다. 3명의 환자에서 일반 혈액 검사결과 백혈병 세포가 증가하여 ATRA를 다시 투여하였고 ATRA 증후군 없이 관해가 되었다. 1명의 환자에서 pred- nisolone과 Ara-C를 투여한 후 임상소견이 개선되는 양상을 보였으나 다시 백혈병 세포가 증가하여 ATRA를 투여하였고, 전신 감염이 합병되어 사망하였다.
ATRA 증후군으로 진단 받고 투약을 중지한 후 추적한 단 순 흉부 방사선 소견은 증상과 혈중 백혈구 수치의 감소와 더 불어 폐경결의 범위와 흉막 삼출이 감소하였고, ATRA 투여 전 단순 흉부방사선 소견과 동일하였다 (Fig. 2). 사망한 1예
에서는 ATRA 투약 중지 후 단순 흉부방사선에서 폐경결의 범위가 일시적으로 감소하였으나 ATRA를 다시 투약하였을 때 추적 단순 흉부방사선에서 폐경결의 범위가 증가하였다.
고 찰
1970년 중반에 Rowley 등이 급성 전골수성 백혈병이 염색 체 15번과 17번의 장완(long arms)의 균형적(balanced), 상호 전좌(reciprocal translocation)로 특징 지워지는 염색체 이상과 관련 있음을 발견했다 (1). 1987년에 retinoic acid receptor- alpha (RAR-a)가 염색체 17q21에 부호화 (encoding) 되어 있 고, 염색체 15번에 분점(breakpoint)이 있는 새로운 유전자가 있음이 밝혀졌다 (1, 2). 이러한 유전자 이상은 급성 전골수성 백혈병의 발병과 관련 있는 유전자의 염색체 분점이 있는 자 리였다. 급성 전골수성 백혈병 환자들을 대상으로 한 RAR-a 와 PML 유전자 전좌(translocation) 연구에서 모든 환자에서 양성의 결과를 보였다. 이러한 유전자간의 전좌가 암형성(car- cinogenesis)에 관여하는 질병에 특이적 융합 단백질(fusion protein)을 발생시키는 것으로 알려졌다 (1, 4). 백혈병 환자에 서 얻어진 HL-60 세포계(cell line)는 retinoic acid 투여하에 과립구로 분화되는 결과가 얻어졌고 HL-60 세포계에 풍부한 RAR-a/PML유전자의 발현을 retinoic acid가 차단 시킨다는 사실이 알려져서 급성 전골수성 백혈병에서 retinoic acid가 관 해 유도제로 사용할 수 있게 되었다.
A
C
B
Fig. 2. A 37 year-old woman with ATRA syndrome.
A. Initial chest radiograph taken before ATRA treatment is nor- mal.
B. Chest radiograph taken after 10 days shows ill-defined con- solidation and bilateral pleural effusions. She complained of dry cough and fever.
C. Bilateral consolidations disappeared after treatment with prednisolone and Ara-C.
다른 세포독성 항암제보다 우수한 특징이 있다. 골수의 대부 분을 차지하는 백혈병 세포의 분화에 관여하여 정상적인 혈구 로 변화 시키고 다른 항암제와 달리 급격한 세포 용해(cell lysis)를 일으키지 않으며 골수부전이나 혈구세포의 감소(pan- cytopenia)가 없어 감염의 위험도를 감소시킨다 (2).
ATRA는 급성 전골수성 백혈병치료의 단일 약제로 여러 연 구에서 약 94%정도의 완전 관해를 보이며, 다른 복합 항암제 에 반응이 미약한 환자 군에서도 완전 관해가 있다고 알려졌 다 (6). 그러나 ATRA 치료환자 군을 대상으로 시행한 여러 연구에서 25%에서 폐합병증이 있으며 합병증이 발생한 환자 들에서 고열, 호흡곤란, 저산소증, 마른 기침 등의 증상을 호 소하였고, 혈중 백혈구 수치가 상승하며 방사선학적 변화를 보 여 ATRA 증후군으로 명명하였다.
ATRA 증후군 발생 기전에 대한 여러 가설이 있지만 그 중 모세혈관 투과 증후군(capillary leakage syndrome)이 설득력 있게 받아들여진다. ATRA에 의해 분화되는 백혈구에서 방출 된 혈관 작용성(vasoactive) cytokine이 그 역할을 한다는 가 설이고, 다른 가설 중 부검을 통한 연구에서 ARTA에 의해 분 화된 백혈구가 부적절한 이주(migration)기능을 가지게 되어 백혈구가 여러 기관으로 침습한다는 가설이다 (2).
ATRA증후군은 관해 치료 중 3일에서 21일 사이에 일어난 다고 보고하였고 일부에서 환자의 예후에 치명적인 결과를 보 인다고 하였다 (3, 6). 혈중 백혈구 증가와 관계가 있으며 백 혈병 세포를 성숙한 골수(mature myeloid) 세포로 분화시키 는 과정에서, 대부분 환자에 일시적인 백혈구 증가를 보이나 일부에서 치명적인 백혈구 증가가 나타난다는 것이다 (7).
Wiley 등 (3)의 연구에서 ATRA 증후군 환자들 중에서 혈중 백혈구 수치가 증가하며 평균 36200/ml로 나타났고 심각한 호 흡기 부작용을 보인 환자들에서 혈중 백혈구 수치가 빠른 증 가를 보였다. 본 연구에서도 4명 환자모두 고열과 호흡곤란 마 른기침의 증상을 보였으며 ATRA 투여 후 7일에서 13일 사 이에 나타났고 혈중 백혈구 수치가 급격히 증가하였다. ATRA 투여 전과 비교시 2.9배에서 25.3배로 평균 10.8배, 혈중 백 혈구 수치는 27800/ml로 나타나 Wiley 등의 연구와 비슷한 결과를 보였다 (Table 1).
ATRA 증후군에 대한 방사선학적 소견은 아직까지 널리 알 려지지 않았고, 일부 임상 연구에서 간단히 기술되었으며 단 순 흉부방사선에서 흉막 삼출, Kerley’s B line을 보인다고 하 였다 (1-3).
그리고 주위와 경계가 불분명한 폐경결, 흉막 삼출, Kerley’
s B line과 폐문부종대등의 방사선학적 소견과 임상 증상을 고 려하였을 때 단순 폐부종과 감별이 어렵다. 폐부종과의 감별 시, 심인성 폐부종에서 보이는 흉막 삼출, 폐문부 확대, Kerley’
s B line의 방사선학적 소견이 대상으로 한 환자에게 나타났 으나, 비심인성 폐부종에서 보이는 폐경결이 모든 환자에게서 나타났다. ATRA 증후군의 흉부 방사선 소견은 심인성, 비심 인성 폐부종의 방사선학적 소견이 혼합되어 있음을 보여준다 (8).
ATRA 증후군은 빠른 시간에 진단에 대한 의심을 하고 스 테로이드를 이용한 치료를 했을 때 예후가 양호한 것으로 보 인다. Stanley 등은 (2) 35명의 급성 전골수성 백혈병 환자에 서 ATRA를 관해 약제로 시행한 연구를 통해 9명의 환자에게 ATRA 증후군이 나타났으며, 이들 모두 prednisolone으로 치 료 받았으나, 이중 5명은 중환자로 기계적호흡을 시행 받았고 3명이 사망하였으며 나머지 6명은 완전 회복하였다고 보고하 였다. 본 연구에서 4명의 환자 중 3명에서 조기에 ATRA 증 후군을 의심하고 스테로이드와 Ara-C (cytosine arabinoside) 를 투여했고, 증상의 호전과 혈중 백혈구 수의 감소, 단순 흉 부방사선 소견에서 흉막 삼출, 폐경결의 범위와 크기 감소, Kerley’s B line의 소실을 보였으며 ATRA 증후군에서 회복 되고 관해에 이르렀다.
결론적으로, 급성 전골수성 백혈병에서 alll-trans-retinoic acid를 이용해 항암 요법을 시행할 경우 심전도에서 별다른 이 상 없이, 또한 미생물학적 검사에서 비특이적인 소견을 보이 고 단순 흉부방사선에서 폐경결, 흉막 삼출, 폐문부 종대, Kerley’s B line이 보일 때 ATRA 증후군을 시사하며 빠르고 효과적인 스테로이드 치료 시 환자의 예후에 좋은 결과를 보 일 것이다.
참 고 문 헌
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“retinoic acid syndrome”in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992 15;117:292-296
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8. Amstrong P, Wilson AG, Dee P, et al. Imaging of disease of the chest.
2nd Ed. St. Louis 1995:407-417
J Korean Radiol Soc 2001;44:339-343
Address reprint requests to : Jung-Gi Im, M.D., Department of Radiology, Seoul National University Hospital, 28, Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul 110-744, Korea.
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ATRA (all-trans-retinoic acid) Syndrome in Acute Promyelocytic Leukemia: Clinical and Radiologic Findings1
Keon Ha Kim, M.D., Jin Mo Goo, M.D., Jung-Gi Im, M.D., Myung Jin Chung, M.D., Kyung Hyun Do, M.D., Joon Beom Seo, M.D.2, Seonyang Park, M.D.3
1Deparment of Radiology, Seoul National University College of Medicine and the Institute of Radiation Medicine, SNUMRC
2Department of Radiology, Gachon University Medical School, Gil Medical Center
3Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine
Purpose: To describe the clinical and radiologic findings of all-trans-retinoic acid (ATRA) syndrome in acute promyelocytic leukemia.
Materials and Methods: Among 21 patients with acute promyelocytic leukemia who were treated with all- trans-retinoic acid between 1995 and 1998, we retrospectively evaluated the cases of four with ATRA syn- drome. Two were male and two were female, and their mean age was 58 years. The clinical and radiologic findings of chest radiography (n=4) and HRCT (n=1) were analyzed.
Results: Between seven and 13 days after ATRA treatment, dry cough, dyspnea and high fever developed in all patients. The WBC count in peripheral blood was significantly higher [2.9-25.3(mean, 10.8)-fold] than be- fore ATRA treatment, and in all patients, chest radiography revealed ill-defined consolidation and pleural effu- sion. Kerley’s B line (n=3) and hilar enlargement (n=3) were also seen, and in one patient, HRCT demonstrat- ed septal line thickening. Among four patients treated with prednisolone and Ara-C,three recovered and one died.
Conclusion: In acute promyelocytic patients treated with all-trans-retinoic acid, radiologic findings of ill-de- fined consolidation, pleural effusion, hilar prominence and Kerley’s B line may suggest ATRA syndrome. The early diagnosis of this will improve the patients’ prognosis.
Index words :Lung, radiography Lung, effects of drugs on
