가족성 심장 유전분증 1예 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실,

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(1)증. 례. Korean Circulation J 2004;34(5):520-526. 가족성 심장 유전분증 1예 1. 2. 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 가톨릭의과학연구원 분자유전학 연구소. 김윤정1·최선욱1·김미경1·임철현1·김주상1·정우백1·신재원1 박철수1·오용석1·윤호중1·김성주2·정욱성1·홍순조1 A Case of Familial Cardiac Amyloidosis Youn-Jeong Kim, MD1, Son-Ook Choi, MD1, Mi-Kyung Kim, MD1, Chul-Hyun Lim, MD1, Ju-Sang Kim, MD1, Woo-Baek Chung, MD1, Jae-Won Shin, MD1, Chul-Soo Park, MD1, Yong-Seok Oh, MD1, Ho-Joong Youn, MD1, Sung-Joo Kim, PhD2, Wook-Sung Chung, MD1 and Soon-Jo Hong, MD1 1. Department of Internal Medicine, College of Medicine, Research Institute of Molecular Genetics, The Catholic Research Institutes of Medical Science, the Catholic University of Korea, Seoul, Korea. 2. ABSTRACT Amyloidosis is defined by the extracellular deposition of fibrillar proteinacious material that binds Congo red dye. Amyloid fibrils can be deposited locally, but can involve virtually every organ system of the body. Hereditary, autosomal dominant amyloidosis, caused by mutations in the genes encoding transthyretin, fibrinogen Aα-chain, lysozyme or apolipoprotein A-I, is-extremely rare. A case of familial amyloidosis, involving the heart, was identified, where the patient complained exertional dyspnea. The echocardiographic findings were the markedly thickened the interventricular septum and right ventricular wall, as well as a granular sparkling appearance in the interventricular septum. On admission, the patient, and his younger brother, underwent endomyocardial biopsies, and the results of the Congo red staining and EM were consistent with amyloidosis. The patient was managed conservatively, and discharged without complication. (Korean Circulation J 2004;34(5):520-526) KEY WORDS：Familial amyloidosis；Heart.. 서. 론. 만 그 외에도 부신, 갑상선, 혀, 피부 그리고 관절 등 어느 부위에도 침착될 수 있고 장기에 기능부전 및 비. 유전분증(amyloidosis)은 인체 여러 조직의 세포 외. 대를 일으킨다.. 공간에 불용성의 섬유상 단백질이 침착되어서 생기는. 유전분은 1854년 Virchow에 의해 명명된 후 여러. 질환이다. 특히 신장, 간, 비장 및 심장에 잘 침착되지. 연구에 의해 알려진 바에 의하면, 베타 편상구조를 이. 논문접수일：2003년 8월 26일 심사완료일：2003년 9월 24일 교신저자：윤호중, 150-713 서울 영등포구 여의도동 62 가톨릭대학교 의과대학 내과학과실 전화：(02) 3779-1325·전송：(02) 3779-1374 E-mail：[email protected]. 520. 루며, 이 단백질의 폴리펩타이드 골격이 공통적인 섬유 상 구조를 이루어 단백분해가 용이하지 않게 한다. 유 전분증은 섬유형성 전구단백의 생화학적 특성에 따라 분류되는데, 면역글로불린 light chain이 전구단백인 경 우 원발성의 전신 유전분증(AL 유전분증)을 보이며 유.

(2) 증. 전분증의 50~60%를 차지하며 기저 형질세포 이형성. 례. 을 겨냥한 항암치료에 반응을 하는 부류이며, 만성염증 질환과 흔히 동반되는 유전분 A가 전구단백일 경우 속. 환 자：김○헌, 남자 53세.. 발성의 유전분증(AA 유전분증)을 이룬다. 드문 부류로. 주 소：호흡곤란.. 서 1%정도의 빈도를 보이는 가족형 유전분증이 있는. 과거력 및 사회력：특이 사항 없음.. 데, transthyretin, fibrinogen Aα 연쇄, lysozyme 이. 현병력：내원 25년 전부터 운동 시 호흡곤란이 있었. 나 apolipoprotein A-Ⅰ과 같은 전구단백을 담당하는. 으며 당시 본 병원에서 좌심실비대로 진단을 받고 베타. 유전자에 변이가 생길 때 나타나며, 상염색체 우성유전. 차단제를 복용해 오던 환자로, 최근 호흡곤란이 심해졌. 1). 고 사지에 저림 증상을 보여 입원하였다.. 을 하는데 본 증례가 이에 해당한다.. 유전분증은 국내에서 문헌상으로 다수 보고 되었으나,. 이학적 소견：입원당시 혈압은 130/80 mmHg, 맥. 가족형 유전분증의 경우, 국내에서는 가족성 원발성 피. 박은 80회, 체온은 섭씨 36.5℃, 호흡수는 20회이었다.. 2). 저자들은. 의식은 명료하였고 흉부 청진소견에서 심박동은 규칙적. 심장을 침범한 가족성 유전분증 1예를 경험하여 문헌. 이었고 심잡음은 없었다. 복부 촉진 소견에서 간비종대. 고찰과 함께 보고하고자 한다.. 는 없었고 사지에 함요부종은 없었다.. 부 유전분증 1예가 보고된 것이 유일하다.. A. B. C. D. Fig. 1. A: 2-D echocardiogram at parasternal long axis view shows thickening of interventricular septum with granular sparkling appearance. B: 2-D echocardiogram at parasternal short view shows thickening of interventricular septum and right ventricular wall. C: M-mode echocardiogram at parasternal short view shows asymmetrical septal thickening. The dimension of interventricular septum and posterior wall at end diastole are 23 mm and 12 mm, respectively. D: pulsed Doppler echocardiogram at the tip of mitral valve shows pattern of relaxation abnormality. IVSd: interventricular septal dimension, PWd: posterior wall dimension.. 521.

(3) 3. 검사실 소견：말초혈액검사에서 백혈구 7,700/mm . 3. 이었다. 좌심실 심도자 검사상 이완기 시에 제한성 심. 혈색소 14.4 g/dL, 혈소판 194,000/mm , 혈청 생화. 근증에서 관찰되는 특징적인 dip and plateau 소견과. 학검사, 일반 뇨 검사에서 특이사항은 없었다. 24시간. 압력의 균등화를 보였으며 좌심실 이완기말 압력이 25. 소변검사에서 단백질은 0.1 g/Day 미만이었고, 벤스 존. mmHg 이상으로 증가되어 있었다(Fig. 2).. 스 단백질(Bence-Jones protein)은 음성이었으며 혈. 심근내막 조직검사 소견：우심실 심근내막 조직검사. 청 면역전기영동 검사에서 알부민만 검출되는 정상 결. 를 실시하였는데, hematoxylin-eosin 염색에서는 무. 과를 보였다.. 정형의 호산성 물질의 침착이 관찰되었으며(Fig. 3A),. 흉부 X-선 소견：단순 흉부 방사선촬영에서 경도의 심비대 외에는 특이 소견이 없었다.. Congo red 염색 후 편광 현미경상 특징적인 녹색 복 굴절을 확인할 수 있어서 심장을 침범한 유전분증으로. 심전도 소견：심전도에서 심박동수는 분당 60회이면. 진단할 수 있었다(Fig. 3B). 심내막 조직에 대한 전자. 서 규칙적이었고 사지유도에서 낮은 전압을 보였으며 완. 현미경 소견에서는 선상의 응집된 원섬유들이 관찰되. 전우각차단 소견을 보였다.. 어 심장 유전분증으로 확진할 수 있었다(Fig. 3C).. 심초음파 소견：경흉부 심장 초음파 검사상 심한 좌. 가족력：가족력을 확인하기 위해서 가족들의 병력을. 심실 비대, 특히 이완기시 심실 중격의 두께가 26 mm,. 청취하였다(Fig. 4). 환자의 아버지와 어머니는 각각 74. 좌심실 후벽이 12 mm로서 비대칭형 좌심실 비후와 우. 세와 76세에 사망하였으며, 본원에 내원하였던 환자는. 심실 비대가 관찰되었으며, 심실 중격에 에코 반사음영. 5남 3녀 중 넷째였다(화살표). 형제들 중 환자의 둘째. 이 증가되어 있는 과립 점상 소견을 보였다. 간헐 파형. 형이 45세에 중풍으로 사망하였고, 아래 남동생 역시. 도플러 상에서는 이완기 장애를 보였고 좌심실 구혈률. 13년 전이었던 당시 33세에 발생한 뇌경색으로 좌측 편. 은 55%이었다(Fig. 1).. 마비 상태였다. 환자의 어머니와 8남매 중 4 형제가 제. 심도자 소견：관상동맥 조영술 상 관상동맥의 협착소. 2형 당뇨병의 병력을 갖고 있었다. 가족들에 대한 심전. 견은 없었으며 좌심실 조영술에서 좌심실 구혈률은 50%. 도 검사상 환자 본인 외에 여동생 한명에서 완전 우각. Fig. 2. Cardiac catheterization shows pressure equalization and dip and plateau configurations at diastole with high end diastolic pressure.. 522. Korean Circulation J 2004;34(5):520-526.

(4) A. B. C. Fig. 3. A: amyloid material stained red within the cardiac muscle cells with Congo red stain (×100). B: typical yellowgreen birefrnigence after Congo red stain under polarizing microscopic examination (×100). C: electron microscopic finding of the lesion shows rigid, linear and aggregated fibrils with hollow cores (×10,000).. NIDDM 1. 2. NIDDM. NIDDM. 3. 4 CVA. LVH (-). 5 NIDDM LVH (+) RBBB. LVH (+) RBBB. LVH (-). LVH (-). LVH (+). 6 NIDDM LVH (-). 7. 8. CVA at LVH 33 years old (+) LVH (-). LVH (-). Fig. 4. The familial pedigree. The shaded markings indicate the cardiac amyloidosis. The left ventricular hypertrophy and granular sparkling appearances is noted in this patient, two younger brothers, one younger sister and her son. Among them, his sister has type 2 diabetes mellitus and his brother had been cared for cerebrovascular accident before. LVH: left ventricular hypertrophy, CVA: cerebrovascular accident, NIDDM: non-insulin dependent diabetes mellitus, RBBB: right bundle branch block.. 차단이 관찰되었다. 검사가 가능한 가족들에 한하여 심. 산성 물질의 침착이 관찰되었고 Congo red 염색 후 편. 초음파 검사를 시행하였는데, 남동생 한 명과 여동생. 광 현미경상 특징적인 녹색 복굴절을 보여 유전분증에. 한 명 그리고 그 여동생의 아들에서 심한 심실중격 비. 일치되는 소견을 보였다(Fig. 6).. 대 및 심실중격에 과립점상소견을 보였고 막내 동생에. 치료 및 경과：본 환자는 이뇨제 및 안지오텐신 전. 서는 좌심실 후벽 비후를 보였다(Fig. 5). 33세에 뇌경. 환효소 억제제를 사용하는 보존적 치료를 하였고, 증세. 색이 있었던 환자의 남동생에서 시행한 우심실 조직 생. 호전을 보이며 퇴원한 후 다른 형제들과 함께 외래에서. 검 상에서도 hematoxylin-eosin 염색에서 무정형의 호. 정기적으로 추적 관찰 중이다. 현재 이 가족의 유전자. 523.

(5) 5. 7. NIDDM LVH (+) RBBB. 8. CVA at 33 years old LVH (-). 칼라. LVH (+). LVH (+). Fig. 5. Left ventricular hypertrophies demonstrated by echocardiography in this family. IVSd: interventricular septal dimension, PWd: posterior wall dimension.. 7 CVA at 33 years old LVH (-). A. B. Fig. 6. Findings of endomyocardial biopsy of the patient’s younger brother. A: amyloid material stained red within the cardiac muscle cells with Congo red stain (×100). B: typical yellow-green birefringence after Congo red stain under polarizing microscopic examination (×100).. 변이유무를 확인하기 위하여 혈청 유전자변이 검사를. 전분 다발성 신경병증을 이루는데, 이들의 유전분 원섬. 시행하는 중이다.. 유는 transthyretin, fibrinogen Aα 연쇄, lysozyme 이나 apolipoprotein A-Ⅰ과 같은 전구단백의 유전자. 고. 찰. 변이체이다. 그 중 thyroxine과 retinol 결합단백의 수 송단백질인 transthyretin의 변이(ATTR 유전분증)가. 유전분증(amyloidosis)은 원발성, 속발성, 가족성 그. 가장 흔한데, transtyretin 유전자를 이루는 아미노산 변. 리고 국한성 등으로 구분되며, 유전분의 전구 단백질인. 이에 따라 여러 가지 아형이 있다. 이것은 간에서 주로. 유전분 원섬유(amyloid fibril)의 생화학적 특성에 따라. 합성되고 맥락막 얼기에서도 생산된다.. 4). 국소적으로는 폐, 후두, 피부, 방광, 혀 및 안구에 침착. 가족성 유전분증의 임상특징은 AL 유전분증과는 다. 되기도 하고, 전신적으로는 신장, 간, 비장, 심장, 부신,. 소 다르지만, 중복되는 것들이 있어서 임상증상만으로. 3). 갑상선 및 뇌하수체가 침범되기도 한다.. 구분하는 것은 부정확하다. 감각운동신경 및 자율신경. 가족성 유전분증은 상염색체 우성유전을 하는데, 포. 병증이 흔하고, AL 유전분증에서처럼 신장침범이나 설. 르투갈, 일본, 스웨덴, 이탈리아 등에서 발견되어 왔다.. 비대는 흔하지 않다. 본 증례에서는 빈혈이나 신부전,. 이들은 하지 말초신경계통을 주로 침범하여 가족성 유. 설비대는 관찰되지 않았고 감각이상을 호소하여 AL 유. 524. Korean Circulation J 2004;34(5):520-526.

(6) 전분증의 특징과는 달랐다. 가족성 유전분증에서는 자. nce-Jones protein)은 음성이었고 혈청 면역전기영동. 율신경장애로 설사나 체중감소가 동반될 수 있다. 유전. 검사에서 알부민만 검출되는 정상 결과로서 골수종이 동. 분증에서 공통적으로 보이는 심유전분증의 병변은 심근,. 반하지 않았고, 동반된 만성 염증성, 결체조직질환 등. 심내막 및 판막에 유전분 침착병변을 보이고 관상동맥. 이 없어서 속발성 유전분증이라고 볼 수 없었다.. 을 침범할 때 협심증, 심근경색이 발생할 수 있고, 동결. 유전분증의 예후는 치료를 하지 않을 경우 일반적으. 절 및 전도계를 침범하게 되면 부정맥을 유발하여 급사. 로 불량한 편이다. AL 유전분증이 평균 생존기간이 1~. 의 원인이 되거나 폐를 침범하게 되면 폐성심을 일으킬. 2년으로 가장 불량하고, AA 유전분증은 생존기간이 기. 수 있는데, 이러한 공통적인 심유전분증의 병변은 원발. 저 질환에 따라 영향을 받는다. AL 유전분증의 경우, 심. 성(AL유전분증)의 90%, 속발성의 54%에서 나타난다. 장 침범 시 6개월, 신장 침범 시 21개월의 평균 생존기. 5). 고 한다.. 그 중 울혈성 심부전이 가장 흔하며 사인의. 간을 보이는 것처럼 장기에 따라서 그 예후가 다르며, 다장기 침범 시에는 심장과 장관의 경우가 불량한 예후. 1/3이 심부전으로 인한 것이다.. 7). 가족성 심유전분증은 원발성 심유전분증과는 다소 다. 를 보인다. 가족성의 가장 흔한 타입인 ATTR 유전분. 른데, 가족성 심유전분증 중 가장 흔한 transthyretin. 증은 일반적으로 평균 15년의 생존기간을 가지지만, 유. methionine 30유전자 변이의 경우, 심전도에서 동결절. 전자 변이와 진단 시기에 따라 예후가 다르다. 20~30. 기능부전, 각차단, 심방심실차단 등이 관찰되지만 심초. 세 이전에 발현 시 빠른 진행성 신경병증, 심근병증으로. 음파는 정상소견을 보이는 경우가 많은데, 전도장애가. 빨리 사망하게 되고, Denmark에서 methionone이 le-. 진행하면 심장박동 조율기가 필요하게 된다. 반면 tra-. ucine으로 대체된 형태의 ATTR 유전분증 환자는 2~. nsthyretin alanine 60 유전자 및 다른 유전자 변이의. 6년 안에 심부전증으로 사망한 예가 있다.. 경우, 원발성 심유전분증의 심초음파 소견과 비슷하다.. 서 환자의 조카는 20대 초반의 젊은 연령 임에도 심장. 하지만 가족성 유전분증의 심유전분증은 심초음파소견. 초음파상 심한 심비대를 보이고 있었고, 환자의 두 남동. 이 다른 부류의 유전분증과 비슷하더라도 심부전증이. 생에서도 비교적 젊은 나이에도 불구하고 심비대를 보. 4). 드물고 예후가 좋은 것이 특징이다.. 심유전분증의 심. 초음파 소견은 대동맥판막이상, 고혈압의 동반 없이 좌. 4). 8). 본 증례에. 이고 있음은 이들의 예후가 안 좋을 가능성을 시사해 준다.. 심실벽 대칭적 비후, 좌심실 후벽, 중격의 운동감소 및. 가족성 유전분증에서, 같은 임상증상을 가진 가족들이. 심실 중격과 좌심실벽의 수축기 두께 증가율의 감소, 이. 있음을 알지 못하는 환자들은 매우 늦게 진단되기도 하. 완기 좌심실 용적의 감소 또는 정상, 동시에 현저한 구. 며 노령일수록 흔한데, 그러한 가족들 중에는 증상 발현. 혈률의 감소가 특징이며 심도자를 시행하면 본 증례와. 전에 사망하거나, 다른 신경질환으로 오인되는 경우가. 같이 이완기 압력이 증가하여 균등해지고 심실압이 이. 많다. 그리하여 환자와 가족의 DNA 제한효소 분석과. 6). 완기에 dip and plateau 소견을 보인다.. 본 증례의 경우, 심전도, 심초음파 및 심근 조직병리. 염기순서 분석을 통한 유전상담을 하여 질환의 조기 발 9). 견 및 예방이 중요하다.. 소견이 심유전분증에 타당한 소견이었고, 심유전분증의. 유전분증의 치료는 각 장기별 침범에 따라 다른데, 신. 가족력이 동반되어, 가족성 심유전분증임을 알 수 있었다.. 증후군의 경우 보존적 치료 및 이뇨제를 사용하면서 신. 유전분증의 진단은 임상소견이 의심이 될 때, 복부지. 부전시 투석치료를 하여야 한다. 심유전분증의 경우, 초. 방, 신장 또는 직장 조직검사를 하여 Congo red 염색. 기에는 이뇨제에 반응이 있지만 질환이 진행하면서 증. 을 하면 연분홍 침착이 보이고, 편광광학현미경에서 침. 량이 필요해지고, 특히 가족성 유전분증에서 보이는 증. 착물이 연두색 복굴절상을 보임으로써 진단할 수 있다.. 상이 있는 서맥에 대해서는 심박동기가 도움이 된다. 국. 진단하게 되면 유전자 DNA나 단백분석 및 면역조직화. 내 보고로 완전 방실 전도 장애를 동반한 심유전분증. 학검사로써 세 분류를 할 수 있다. 원발성 유전분증의. 환자에서 영구형 심박동기를 삽입하여 치료 한 예가 있. 경우 다발성 골수종의 연관성이 높으므로 혈청 및 소변. 다.. 의 면역전기영동법을 시행하여야 한다. 본 증례에서는. 차단제는 치료용량에서도 독성이 나타나므로 금기가 된. 24시간 소변검사에서 단백뇨 및 벤스 존스 단백질(Be-. 다.. 10). 심유전분증에서 digoxin, 칼슘채널 길항제, 베타. 11)12). AA 유전분증에서 colchicine을 사용함으로써. 525.

(7) 기저질환을 치료하고 유전분증으로의 진행을 예방한다는 보고가 있으며, AL 유전분증에서는 형질세포이형성에 대한 치료로서 자가 조혈모세포 이식을 고용량 melpha13)14). lan 치료와 병행 시 생존율을 증가시킨다고 한다.. 가족성인 ATTR 유전분증에서는 transthyretin이 간 에서 주로 합성되므로 간이식으로 transthyretin 합성 유전자변이 소실과 신경병증 호전을 보여 치료로서 추 15). 천되고 있다.. 최근 또한 Hammarstrom 등은 trans-. thyretin inhibiotor가 유전분 원섬유 형성을 억제한다 16). 는 보고를 하기도 하였다.. 국내에 보고된 심유전분증. 의 경우 갑작스러운 심실빈맥으로 입원 25병일에 사망 5). 하였으나,. 본 가족성 심유전분증 증례에서 환자 및 그. 가족들은 아직까지 다른 합병증 없이 비교적 건강하게 지내고 있으며 외래에서 경과를 추적 관찰 중이다.. 요. 약. 심장을 침범한 유전분증 환자의 가족들에 대한 병력 청취 및 심초음파 검사, 심근내막조직검사 등을 통하여 상염색체 우성으로 유전되는 가족성 심유전분증으로 진 단하였다.. 중심 단어：가족성 유전분증；심장. REFERENCES 1) Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Gilbertson. JA, Gillmore JD, Pepys MB, Hawkins PN. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002;346:1786-91. 2) An HT, Han KH, Cho KH. A case of familial primary localized cutaneous amyloidosis. Korean J Dermatol 2000;38: 928-32. 3) Cotran RS, Kumar V, Collins T. Diseases of immunity. In: Cotran RS, editor. Pathologic Basis of Disease. 6th ed. Phila-. 526. delphia: W.B.Saunders Company; 1999. p.251-7. 4) Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidosis.. N Engl J Med 1997;337:898-909.. 5) Hur DH, Park KS, Lee BH, Lee CK, Sohn ES. A case of. systemic amyloidosis, involving heart. Korean J Med 1983; 26:521-9. 6) Child JS, Levisman JA, Abbasi AS, MacAlpin RN. Echocardiographic manifestations of infiltrative cardiomyopathy. Chest 1976;70:726-31. 7) Skinner M, Anderson J, Simms R, Falk R, Wang M, Libbey C, Jones LA, Cohen AS. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone and colchicine versus colchicine only. Am J Med 1996; 100:290-8. 8) Kyle RA. Amyloidosis: a convoluted story. Br J Haematology 2001;114:529-38. 9) Saraiva MJ. Sporadic cases of hereditary systemic amyoidosis. N Engl J Med 2002;346:1818-9. 10) Jin SW, Youn HJ, Lim SH, Kim YH, Youn CH, Jeon HK, Chung WS, Kim JH, Choi KB, Hong SJ, Lee KY, Sim SI. A case of cardiac amyloidosis with complete atrioventricular conduction block treated by permanent pacemaker. Korean Circ J 1996:26:1058-67. 11) Rubinow A, Skinner M, Cohen AS. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy. Circulation 1981;63:1285-8. 12) Gertz MA, Falk RH, Skinner M, Cohen AS, Kyle RA. Worsening of congestive heart failure in amyloid heart disease treated by calcium channel-blocking agents. Am J Cardiol 1985;55:1645. 13) Comenzo RL, Vosburgh E, Simms RW, Bergethon P, Sarnacki D, Finn K, Dubrey S, Faller DV, Wright DG, Falk RH, Skinner M. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996;88:2801-6. 14) Comenzo RL, Sarnacki D, Finn K, Falk R, Sanchorawala V, Akpek G, Farhat M, Vosburgh E. AL amyloidosis responds to high-dose melphalan and blood stem cells. Blood 1996;88 (Suppl 1):686. 15) Lewis WD, Skinner M, Simms RW, Jones LA, Cohen AS, Jenkins RL. Orthotopic liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy. Clin Transplant 1994;8:107-10. 16) Hammarstrom P, Wiseman RL, Powers ET, Kelly JW. Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics. Science 2003;299;713-6.. Korean Circulation J 2004;34(5):520-526.

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