Synthesis and Antitubercular Activity of the Nitrogen Substituents of Crbonylthioureas and Carbonylthiosemicarbazides

m

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 17, 223-234 (1973)

Carbonyl Thiourea

Carbonyl Thiosemicarbazide

{b

1

m 1

f

^ m m*

(Received December 15, 1973)

Nam Bok Lee: Synthesis and Antitubercular Activity of the Nitrogen Substituents of Carbonylthioureas and Carbonylthiosemicarbazides.

A bstract——Sixteen compounds of N-aroyl-N^-(4^-alkoxyphenyl) thiourea derivative, twenty one compounds of N-aroyl-N^-(3^-hydroxy-4^-alkoxycar- bonylphenyl) thiourea derivative, three compounds of N-aroyI*N^-a- naphthylthiourea derivative and three compounds of N-cyanoacetyl-N^- aroyl thiosemicarbazide derivative were synthesized as potential antituber­

cular agent and were subjected to screening test for antitubercular activity against Mycobacterium tuberculosis H37RV by tube dilution method in vitro. Of the fourty three compounds, N-^-cyanobenzoyl-N^-(4^- w{?-butoxyphenyl) thiourea, N*/>-cyanobenzoyl-N^-(4^-»-amoxyphenyI)thio- urea, N-furoyi-N^-(4^-M-amoxyphenyI) thiourea, N-^-cyanobenzoyl-N^-(3^- hydroxy-4^-ethoxycarbonylphenyl)thiourea, N-/>-cyanobenzoyI-N^- (3^-hyd- roxy-4^-;z-butoxycarbonyIphenyl)thiourea, N-^-cyanobenzoyI-N^-(3^-hydr- oxy-4^-w-amoxycarbonyIphenyl)thiourea, N-^'Cyanobenzoyl-N^-(3^-hydroxy- 4^-z5o-amoxycarbonylphenyi)thiourea, and N-5-nitrofuroyl-N^(3^-hydroxy- 4^-n-amoxycarbonyiphenyI)thiourea showed the growth inhibition of M.

tuberculosis H37RV at the concentration of 10j«g/ml, respectively.

1941 후 Mayer흑 은 회과 에는 가 했 된 다 는 월 Ife을 토 호

하고 끓f t 숨 에 » 하여 하던 수 thiourea 가 을 나타낸 다는 * * 을 S S J 로 하였 다. 그^ 1946후 Jouin 과 Buu-Hoi2>는 thiourea 및 thiourea S 혈®외 부토 을 몇떨떨하게 한 룩를 활® 하였다. 한® Block3»과 Ishidate촉4스은 =& i>-aminophenyl

* Graduate School, Seoul National University, Seoul, Korea.

223

alk ylethe r 획 가 활 ® * 외 f i # 을 P lii：한 다 는 * * 을 흥 ® 하 였 다 .

1953：부 Mayer 황51은 ^-aminophenylalkyl ether 외 thiourea 뚫월® 350 8 에 f f 한 fFffl 을 해 W■한 블:S 4,4^-diethoxythiocarbanilide 가 활 :g 텔을 ®황시 킨 활짧f t #;에 S t하여

한 을 나타낼뿐만아니 라 인 streptomycin 에 f t 하여

을 됐 a 하지 않는다고 휘® 하였다. 그뿔 많은 새로운 thiourea 가 여 러 특 6-22>에

•6fe하여 되 어 in vitro 및 in 에서의 톡가 황®되 었는데 에

alkoxy group 를 가진 thiocarbanilide 에 서 J ± g ^ 높은 을 보여 주고있움은 로운

* « 이 다.

으로 및 18해?슘켰 @KJ으로 ffi•평되 는 thiourea 행 펄 ®는 ^,//-diisoamoxyth- iocarbanilide,요5■■퍼 숨,//-diethoxythiocarbanilide2®■패 및 ^-butoxy-^^-dimethylaminothiocarbani-

lide 30,31) 총이 다_

i t i i l 한 thiourea ^ 펄 텔 는 thiourea linkage 를 가진 어 였으나, 1956 후 Murav'eva크2*

흠은 carbonylthiourea linkage 를 가진 새 로운 행« 텔를슴했하여 St씀® IS텔 ^ 롱 를 하였 다.

Bednraz5크* 는 p-nitrobenzoylthiourea ^ 펄® 및 ^-nitrobenzoylthiosemicarbazide 헬떻월를 됐하여 못를 황송하였으며 , Lipp황3시은 acyl, aroyl 및 heterocyclic compounds 의 isonicotinylthiosemicarbazide 52 8 을 K 별S f f l로서 하였다.

Carbonylthiourea 에서는 Ni-benzoyl-N2-thiourea35* 가 블 로 서 Klfi?

,65으로 KL® 되고 있다.

술블ffi외 하 나 인 PAS 0>-aminosalicylic acid) 가 한 을 S S 한 다 는

# * 이 Lehmann3«< 에 ■R하여 f t ® 로 황 ® 된 t l j is PAS외 된의 W m m m 및 f t M S gffi으 로 H 한 흠외 을 하 려 는 ^ I희 으 로 가 i i f j 되 어 왔 다 . fiP Fujikawa빨 7>은 PAS 외 thiourea 를 하여 zVz w'fro 에 서 8S；1월한 헬롱 PAS 텔 와 PAS 텔해에 Sf하여 거 의 1히一한 S ；짧 ; 을 나타낸 다는 ffiS 할만

한 을 U 축하였다.

이 * * 은 PAS 의 thiourea R * i S 가 PAS 와 을 렸S 할수 없는 것으로 ；t 블되 기 때문에 P A S B t t 벌# ttia W fy 를 S 한 새로운 외 을 ^ 찾하였다.

Thiourea 종j흠헬의 mechanism 은 Dieke삐, Nestler,®®* Smith^Vi> 및 Seydel흠■*요*

■에 ^하 여 다움과 같이 iSBJ! 되고 있다.

ip thiourea ；P i g 는 fp된 (action carrier) 외 g f !]을 하며 ：토®1%에서 이 결는 enol -ft가 ffso되어 여기에서 융 g i된 H sS가 S ；텔 : 을 i s a 하는 것으로 된다.

R —NHCSNH— ~ .R —N = C = N —R ' + H^S

* 별 는 PAS 를 m m 한 와 잦X B t t을 할a 하지 않는 새 로 운 후 224 후 ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide VoL 17, No. 4

m

December, 1973 m m ^ m

를 할 @6함으로 법 이 i t K K j g 쳤 한 _Mlkoxyaniline, RAS 외 alkyl ester, cyanoacetic acid hydrazide 및 a-naphthylthiourea ^ 흥® 황 f t슘 ^ 에 젖표까지 antitubercular agent 의 action moiety 로 알려 진 thioureido moiety■를 carbonyl thioureido moiety 로 f i g 하 고 i f t S W 외 초 ® residue 를 이 루 는 phenyl, ^-cyanophenyl, furyl 및 S-nitrofuryl group 를 한 carbonylthiourea 및 carbonyl thiosemicarbazide 텔 43 8 을 Scheme 1 ^ 3 과 같이 슴 J®하여 H37RV 에 f f 한 K 텔 : 쓸 을 월 f ?하였기 그 ^ 롱 룔 월 송 코저 한다 .

H

R--CONCS H

R-CONHCSNH -COOR*

R-C0NHCS1TH H

대

■ < § y o

0 0 R *

R - C O i r a C S l I H - ^

©

Scheme 1—Synthesis of N-aroyl-N^-aroylthiourea.

R-CONCS+H2NHNOC-H2CNC-CNCHa-CONHNHCSNHOC-R

Scheme 2——Synthesis of N-cyanoacetyl-N^-aroylthiosemicarbazide.

m

NH, SCN

COCl a c e to n e ^{O g N} COIICS

H n V ^ ^ c o o r J T T I r 내 '표

^ 0 i r

2

Scheme 3—Synthesis of N-5-nitrofuroyl-N^-(3^-hydroxy-4^-aIkoxycarbonyIphenyl) thiourea.

S 텔 및 ^ : 종

- a - 켰

p-Cyanobenzoyl isotWocyanate 의 •씀 벌 一■^-Cyanobenzoyl chloride 4 1 .4g CO. 25 m ole) 과

：Pb(SCN)2 4 3 .5 g ( 0 .15 m o le )을 benzene 200ml 에 넣 고 에 서 3랴 fffl S 했 한 왔 으

^ ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide Vol. 17, No. 4

Table I —N-Aroyl~N^-(4^-alkoxyphenyI) thiourea. R-CONHCSNH—Q - o r^

Compd. p *

Formula Appearance Yield Analysis(%)

No mp

Calcd. Found

1. CHs C15H14O2N2S E colorless

needles 91.3 152—153 C H N

62.92 4.93 9.78

62.57 4.84 9.84

2. C17H18O2N2S A pale yellow

needles 89.8 128—130 C H N

64.94 5.77 8.91

64.75 5.81 8.76 3. M~C4H9 C18H20O2N2S E colorless

needles 87.4 156—157 C H N

65.83 6.14 8.53

65,72 6.09 8.31 4.

< >

C H N

65.83 6.14 8.53

65.53 6.21 8.76

5. 7Z-C5H11 C10H22O2N2S A colorless

needles 84.3 127— 128 C H N

66.64 6.48 8.18

66.78 6.52 8.16

6.

\ = / ~ Z50-CsHii C19H22O2N2S A colorlss

needles ^86.6 135—138 C H N

66.64 6.48 8.18

66.39 6.51 8.36

7. C2H5 C17H15O2N3S E yellow

prism 78.2 162-164

C H N

62.75 4.65 12.91

62.58 4.63 12.87

8. N C - O wo-CaH? C18H17O2N3S E yellow

prism 82.1 158—159

C H N

63.70 5.05 12.38

63.22 5.02 12. 33

9. ZV0-C4H9 Ci9Hiq02N3S A pale yellow

prism 77.6 142—145

C H N

64.57 5.42 11.89

64.29 5.47 11.81

10. n-CsHii C20H21O2N3S E yellow

prism 78.4 123—125

C H N

65.37 5.76 11.43

65.18 5.81 11.25

11. \ / \ C2H5 C14H1403N2S E colorless

needle 93.5 108—111 C H N

57.92 4.86 9.65

57.74 4.59 9.79

12. i n

\ / \ 0 11— 11

\ / \ 0 ir~ ii

'

W-C3H7 C15H1603N2S E colorless

needle 91.8 122—125 C H N

59.19 5.30 9.20

59.51 5.41 9.34

13. n-CiHg C16H1803N2S E colorless

needle 89.5 115-116 C H N

60.35 5.70 8.80

59.99 5*59 8.71

14. Z50-C4H9 C16H1803N2S E colorless

prism 87.2 139—141

C H N

60. 35 5.70 8.80

60.44 5.76 8.82

15. I i 11

\ ^/\ ⁷Z-C5H11 C17H20O3N2S E colorless

needle 82.9 99—100

C H N

61.42 6.06 8.43

61.81 6.12- 8.28

16. l i i i

\ / \ 0

z^o-CsHii C17H20O3N2S E pale yellow

prism 78.3 137— 140 C H N

61.42 6.06 8.43

61.53 6.03^

8.51.

* E; EtOH, A; (Me)2C0

m

December, 1973 m m ^ m ²²⁷

Table II~N-Aroyl-N^-(3^-hydroxy-4^-alkoxycarbonylphenyI) thiourea.

/O H

R-CONHCSNH

o

Compd.

No. Formula * Appearance (J®그*크 rap

Analysis ( ^ ) Calcd. Found

17. CH3 C16^H14^O4^N2^S A colorless

prism 84.3 201—202

C H N

58.17 4.27 8.48

57. 94 4.31 8.42 18. C2^H5 ^C17HX6O4N2S A colorless

prism 81.5 139—142

C H N

59.29 4.68 8.13

59.11 4.72 8. 53 19. W~C4Hg C19H20O4N2S E colorless

needle 74.5 119—120

C H N

61.27 5.41 7. 53

61.6 5.5 7.4 20. ZV0^-C4^H9 Q19H20O4N2S E colorless

prism 72.4 129— 132 C H N

61.27 5.41 7. 53

61.32 5.31 7. 57 21. NC-

- o - C2^H5 ^C18^H15^O4^N3^S A colorless

plate 73.8 210—212

C H N

58.58 4.09 11.38

58.73 4.13 11.41 22. NC- 7Z-C3H7 C19H17O4N3S A pale yellow

plate 69.2 206—207

C H N

59.52 4.47 10. 96

59.87 4.20 10.94 23. NC- C20^H19^O4^N3^S A pale yellow

plate 68.6 162— 164

C H N

60.44 4.82 10. 57

60.15 4.79 10.47 24. NC-

\ _ / S0^-C4^H9 ^C20^H19^O4^N3^{S 7 0 ^ E yellow}_needle ^{54.3 177— 179} C H N

60.44 4.82 10.57

60.53 4.87 10. 75 5. NC- n-CsHn C21^H21^O4^N3^S E pale yellow

cryst. powder 62.5 150— 151 C H N

61.30 5.14 10. 21

61.42 5.17 10.32 26. NC- zVo-CgHii C21H21O4N3S A yellow

prism 59.8 164— 166

C H N

61.30 5.14 10.21

61.85 5.08 10.14

27. 1테

\ / \ 0

CH3 C14^H12^O5^N2^S A colorless

plate 84.9 197— 198

C H N

52.50 3.78 8.75

52.73 3.71 8.94

28. !1 11

\ / \ 0

C2^H5 ^C15H14O5N2S E light brown

prism 91.3 155—157

C H N

53.89 4,22 8. 38

53.62 4.26 8.41

29. I i 11

\ / \ 0

n-CaH? C16H16O5N2S E pale yellow

needle 89.5 152—153 C H N

55.16 4.63 8.04

54.98 4.58 8.12

30. i n

\ / \ 0

z'jo-CsH? C16H16O5N2S A colorless

plate 83.2 142— 143 C H N

55.16 4.63 8.04

55.33 4.75 8.21 31. 11— 11

\ / \ 0

WC4^H9 C17^HX8^O5^N2^S E colorless

plate 88.5 139—140

C H N

56.34 5.01 7.73

55.98 4.84 7.81

32. r n i

\ / \ 0

M-C5H11 C18^H20^O5^N2^S A light brown

prism 81.7 142—143

C H N

57.43 5.36 7. 44

57.69 5.41 7 .28

E; EtOH, A; (Me)2C0

64.85 4.08 9 .45 88.7 185-186

70.36 4.51

lied T e 94.3 164-166 8.96

A S t . ' S w I r 82.4 208-210

c 68.86 69.12

H 3.95 3.89

N 12.68 12.59

37. N C - f V - C12H9O2N5S E 74.2 200-203 H 16

P■그®™ N 24.38

36- < _ > - C„H.„O.N.S A 용 분; 그황der 83-3

33. f " S - C18H14ON2S

34. N C - f V - C16H13ON3S

35.

VA

' I J l r.TT.n_M.Q A pale yellow ^ iQ Q _ion S ^ f ' o n ^q*?o

38. \ / \ C9H8O3N4S A prism 76.8 188-190 H 3.20 3.19

0 ^ N 22.21 22.14

* E; EtOH, A; (M OzCO

로 황 하 고 S ® 하여 숙 외 Pb(SCN)2와PbCla 를 한다. Benzene 울 해송하고 용®

^ 을 dioxane으로 HIgp혈하여 ftlfe의 을 얻는다. mp 85-88% 29.8g (63.4%) Anal, Calcd. for C9H4ON2S: C, 56.66； H, 2.67； N, 15.05, Found: C, 56.84； H, 2.71；

N , 15.21

N-AroyI-N^-(4^-alkoxyphenyl) Thiourea 의 숨벌一Aroyl isothiocyanate 0.01 mole 과

^-alkoxyaniline 0.01 mole 을 benzene 20ml 에 ®월하고 7jC® 에 서 2 황 H S S K하여 S I ® 시 킨 다. 7jC|g에서 acetone 을 하고 ^ 월 ^ 을 acetone 또는 EtOH 로 류 ^ ® 한 다 (Table I),

N-Aroyl-N^-(3^-hydroxy-4^-alkoxycarbonylplienyl) Thiourea 의 '씀봤一Aroyl isothio­

cyanate 및 alkyl p-aminosalicylate 각 0.01 mole 을 acetone 20ml 에 ^ 봄하고 2황 혼효하여 K iii시킨다. 7jC®에서 를 S i 하고 ®월 # /을 acetone 또는 EtOH 로 한 다 (Table II).

• .：>：V. ■

T a b le IV -N-Cyanoacetyl-N느aroyl thiosemicarbazide. CNCHgCONHNHCSNHOCR

^ Formula ^ P P e a r a n c e ^{엘 m p(°C)} Analysis(%)

Calcd. Found T able III—N-Aroyl-N^-a-naphthyl thiourea. R-CONHCSNH— ^ ^

28 후 ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide Vol. 17, No. 4

K F o r m u l a f^다«^효^ ^^끄f * A p p e a r a n c e ^피^ ^{스 " 빠 에} Calcd. Found

CHN

5 6 1

^

CHN

2 5 6 X IX 6

ui6

0 2 3 4

1 7

c5C 이

8 62

4 7 7

c5c 이 L C 50.37 H 3.84 N 21.36 .76

# December, 1973 m m 솔 tS 229

T ab le V — N-5-Nitrofuroyl~NM!3Miydroxy-4느 alkoxy carbonylphenyl) thiourea.

/ \ / C O N H C S N H - .^ ' 농

OzN 0 ' ' = /

OH - C O O R

Compd.

No. R Formula Recryst.* Appearance Yield Analysis ( % )

solvent ( % )

Calcd Found

39. C2H5 C15H13O7N3S A yellow

cryst. powder 84.9 181— 183 (Dec.)

C H N

47. 49 3.45 11.08

47. 82 3.41 11.15 40. /50-C3H7 C16H15O7N3S A yellow

cryst. powder 76.3 181— 184 (D ec.)

C H N

48.85 3.84 10. 68

4 8 .36 3 .7 5 10.81 41. W'CiHg G17H17O7N3S E brown

cryst. powder 74.7 126— 127 C H N

50.12 4.21 10.31

5 0 .42 4 .1 7 10.51 42. 1V0-C4H9 CltHl707N3S E - A yellow

cryst. powder 69.5 155— 157 C H N

50.12 4.21 10.31

50.33 4 .0 4 10.31 43. n-CsHu C18H19O7N3S E yellow

cryst. powder 72.4 118— 119 C H N

51.30 4.54 9.97

51 .27 4 .6 4 10.21

* E; EtOH, A; (Me)2C0

N -A royl-N ^-(a-naphthyl) T h io u r e a 의 •흡 델 一 A royl isothiocyanate 0.01 mole 과 a-naph- thylam iiie 0 .0 1 mole 을 acetone 20m l 에 하 고 7jC?S에 서 2확 하 여 E 별 시 킨 : ^

S 별 짧 헬 를 하 고 을 acetone 또 는 E t O H 로 한 다 (Table I I I ) .

N-Cyanoacetyl-N ^-Aroyl T h io s e m ic a rb a z id e 의 봤 一 A ro yl isothiocyanate 0,01 m ole 과 cyanoacetic acid hydrazide 0 .0 1 mole 을 acetone 에 향 ^ 하 고 7K® 에 서 S S S 하 여 S I® 시 킨 찰 acetone 을 하 고 종 텔 # ;을 acetone 또 는 E t O H 로 S I S 름 한 다 (T able I V ) .

N-5-Nitrofuroyl-N^-(3^-liydroxy-4^- a lk o x y c a rb o n y lp h e n y l) T h io u r e a 의 ■봤 一5-Nitro- furoyl chloride 0.005 mole 과 am m o n iu m thiocyanate 0.006 m ole 을 acetone 에 하 고 7jC IS 에서 1 시 간 S 했 하 여 S i i 시 킨 다 . 여 과 하 여 gy 쁘 한 N H4C I 을 •하 고 여 액 에 a lk y l

^-aminosalicylate 0.005 mole 을 acetone 에 않 ® 한 ^ 을 슘 하 여 7jC®에 서 S g K 시 킨 다 .

^ « 를 하 고 a 월 을 acetone 또 는 E tO H 로 류 |§0혈 한 다 (T able V ) .

T able I, I I , I I I , I V 및 V■ 에 출 ^ 한 ■ 슴 4 3 « 에 » 한 씀 ® * ® S i 토 ^ ^ 을 p- am inosalicylic acid, IN A H , ^,^^-diethoxythiocarbanilide ( D E T C ) 를 화 M 로 Wi.텔 ® 페 획 &

에 4V 4) 따 라 하 였 다 .

jgife~ Lowenstein-Jensen m ed ium

S S ^ 벌1송~ Mycobacterium tuberculosis H37RV

Control PAS INAH DETC

230 후 ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide Vol. 17, No. 4

Table V I—Antitubercular activities against M, tuberculosis H37RV in vitro.

Comp. No. 1,000 100 10 K/^g/ml)

«

#

goo+888888B8^K8S88^s++^+8

생

88888S8^8888?

rcooo

+K +0 0 + + + +0

+0 +0 0 +0 +^

^

+^ 0

Go

oo

cr +K

^ K + 00 00

+0 00 0

+0 +^ +

0+000

00 0

+0

+0 + +0

+ +0 + 0

++ 0

qooo

+0 +0 +

o o o o o

o o o o o

o o o o o

ooooo

o o o o o

o o o o o

o o o o o

o o o .

December, 1973

^

K 환 및 S i떨; ® 숨켰〶 ® 및 은흡 20mg을 N,N-dimethylformamide 0^.1^ml

에 하고 0.5% Sodium carboxymethylcellulose 으로 하여 Im lit*에 KiJN*

10^,000^//g, 1^,000^/빈, 100/ig ^및 10^//g이 되도록 IH S 한다.

텔JSiHS~M . tuberculosis ^H37RV를 saline으로 현탁시 켜 colony항가 4"^5f@가 되 도록 한다.

K 을 e 해 i g j s 에 의 한 f i t a H 텔 ■ 해 * 과 S i 펄 ® 을 윤 음 i f t K 해 로 i m i 씩 에 하 고 여기 에 J : f E Lowenstein-Jensen m e d iu m 을 9m l 썩 하여 잘 헬 슴 한 다 . 85° 7jC® 에서 40

하여 왔 @ 시 킨 다 . B ® 4m m 외 S 술 ;1 ：를 하여 을 i l @ 1cm 외 |l?i^ 으 로 g a 한 다 . 37° 에서 1 8 ^ 2 1 0 동 안 힐 * 하 고 로 및 만 으 로 f t 투.렸 ^ 한

^ 롱 와 하 였 다 .

및 외 S I I 에 ^ 한 외 » 황 ®를 f t 숨〶 및 로 i+

M 하여 다옴과 같이 축^ 하였다.

CG...Confluent growth... +... Between 20 and 100 colonies IC...Innumerable discrete growth O ...Less than 20 colonies

롱는 Table VI 와 같다.

# m

1) j)-Alkoxy aniline 외 은 Ishidate/* Bucchi/크* Profft,삐 Gutekunst*지 및 Doub휴도2> 에 하여 여러가지 이 되었으나J ^-acetaminophen이에서 j?>-acetaminophenyl alkyl ether 을 S 분하는 은 Williamson synthesis 외 iS >평으로 큰 을록가 없 다. 그러 나 ^-acet- aminophenyl alkyl ether 외 JflyJC융®로 i내 koxy aniline 을 숨j® 하는 은 Doub고2>의

alkali 이 외 및 후외 H 에서 빨 보 다 결fJJ하다.

2) A lk y l i>-aminosalicylate 외 (Schem e 4) 은 D rain *에 및 K a k e m i*어 ^ 5 ^ ^ 히 _^-ami- nosalicylic acid 와 alcohc}! 을 결 외 'M H2S O4 외 흡 훈 T 에 S 별시 키 는 으 로 S 끓 M ester 외 헬될:5f t 과 ffiiyl하다.

그러 나 90°tU : 에서 S l i 시 킬 경 우에 는 PAS 가 5썰하여 빨S 별이 일어 나 ?«-amino- phen이 이 ：초®하므로 S 벌S K 에 월블하여 야 한다.

H2^{S O}4 ^{/ - 스 매}

H ^ N - ^ ^ - C O O H + ROH H ^ N - ^ ^ - C O O R

Scheme 4—Synthesis of alkyl />-amIno3aUcyIate.

3) Aroylisothiocyanate 가 prim ary 또 는 secondary am ine 과 S ® 하여 aroylthiourea 룹 헬 볼 가 되 고 , acid hydrazide 와 S | g 하여 aroylthiosemicarbazide 가 토 했 되 는 것 은 addition reaction 에 하여 이 루어 건 다 .

4) 5-N itrofuroyl chloride 와 am m o n iu m thiocyanate 외 으 로 얻 어 지 는 5-nitrofuroyliso- thiocyanate 는 럿텔로서 F ran k 매 및 L ip p34엑 에 따 라 aroylisothiocyanate 를 ^ ) li하지 않고 J i J M prim ary am ine 또 는 acid 1몬ydrazide 를 평시 켜 aroylthiourea 및 aroylthiosemicarbazide 를 얻 었 다 .

5) T able V 와 같이 숨 켰 ^ ® 은 f i 헬 # ? ® 로 한 P A S 및 IN A H 의 인.

에 서 는 을 S a 하지 못 하 였 다 .

1) N-Aroyl-N^- (4^-alkoxyphenyl) thiourea K ® ® 16 N-aroyl-N M ^3니 iydroxy-4^- alkoxycarbonylphenyl) thiourea 2 1 8 , N-aroyl-N ^-a-naphthyl thiourea 텔 펠 텔 3 8 및 N-cyanoacetyl-N^-aroyl thiosemicarbazide 릉 웰 텔 3 8 , f t 43ffi외 새 로 운 carbonyT thiourea 및 carbonyl thiosemicarbazide 흥텔를 하 였 다 .

2) P A S ester, cyanoacetic acid hydrazide, alkoxy aniline 외 m oiety 를 총 ® .하여 P A S , I N A H 및 D E T C 를 S i 떨 〶 S 로 팔 에 f t 하여 tuberculosis H37RV 에 f t 한 슴 ^ ^ ® 외 S t g 없 ® ^ ^ 을 황 하 였 다 .

3) 슘 J® # / ® 수 N-i>-cyanobenzoyl-N^-4^-iso-butoxyphenyl thiourea ( 9 ) , N-^-cyanobenzoyl -N^-n-amoxyphenyl thiourea (1 0 ), N-furyI-N^-4^-w-amoxyphenyl thiourea (15), cyanobenzoyl-N^-(3^-hydroxy-4^-ethoxycarbonylphenyl) thiourea (21) , N-^-cyanobenzoyl- N^- (3 니 iydroxy-4^-n-butoxy carbony Iphenyl) thiourea (23), N-i?-cyanobenzoyl-N^- (3^- hydroxy-4^-n-amoxycarbonylphenyI) thiourea (25), N-p-cyanobenzoyl-N^-(3^-hydroxy-4^- iso-amoxycarbonylphenyl) thiourea (26) 및 N -5-nitrofuroyl-N느 (3니 tiydroxy-4느w-amoxy- carbonylpheny) thiourea (43) 는 lO p g /m l 에서 씀 : 외 i f * 을 I S li: 하여 내 iethoxy- thiocarbanilide ( D E T C ) 와 « 쯤 한 K I g g f F 피 을 S S 함 을 ^ 체 하 였 다 .

*©T됐를 잘f? 함에 있어 i 습^ m m ] 뽑하여 주신 서울; ^ 흥; 황j s 님께 한

참1；를 SS하고 « 떨수 * * 한 JS송를 주신 님, if i g S iU 황g 님께 편 » 드린다. 또한

：학및 을 도와주신 # 1 1 흥; 웰SS와 S 월IS；쓸을 도와주신 후ji¥ «1 f± 께 S i® 룔 I I 한다 .

5 ： «

1. R. L. Mayer, Revue Med. de France, 1941, Nov.-Dec. 3 [C.A. 36, 5199, 3]

2. J.J. Jouin and N.P. Buu-Hoi, Ann. Inst. Pasteur, 72, 580 (1946)

232 후 ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide Vol. 17, No. 4

3. H. Block, G. Brubacher, H. Erlenmeyer and E. Suter, Helv, Chim. Acta, 30, 539 (1947) 4. M. Ishidate, M. Tomoeda and H. Doya, Yakugaku Zasshi, 72, 88 (1952)

5. R.L. Mayer, P.C. Eisman and E.A. Konopka, Proc. Soc. Exptl. Biol, ^fed., 82, 769 (1953) 6. P. C. Eisman, E.A. Konopka and R.L. Mayer, Am, Rev. Tuberc., 70, 121 (1954)

7. E.A. Konopka, P.C. Eisman, R.L. Mayer, F. Parker, Jr. and S.L. Robbins, ibid, 70, 130 (1954) 8. N.P, Buu-Hoi and N.D. Xuong, Compt, Rend,. 237, 498(1953)

9. N.P. Buu-Hoi, N.D. Xuong and N.H. Nam, J , Chem. Soc., 1955, p-1573 10. G.P. Youmans, A.S. Youmans and L. Doub, Am. Rev. T u b e r 77, 301 (1958)

11. A.C. Glasser and R.M. Doughty, J , Pharm. Sci., 51, 1031 (1962); J . Med. Chem.y 9, 351 (1966)>

12. L. Doub and L.M. Richardson, J . Am. Chem. Soc., 80, 2205 (1958) 13. J.C. Larkin, Am. Rev. Tuberc., 81, 235 (1960)

14. F. Grumbach and N. Rist, Ann. Inst. Pasteur, 98, 373 (1960) 15. F. Fujikawa, Yakugaku Zasshi, 84, 993 (1964)

16. F. Fujikawa, ibid., 88, 1428 (1968)

17. 11, 1 (1967)

18. 월: 후 해 ^ , 14, 1 (1970)

19. 15, 83 (1971)

20. L.K. Quyers, Bull. Acad. Natl, Med., 280, 535 (1960)

21. D.M. Wiles and T. Suprunchuk, J . Med. Chem.y 12, 526 (1969) 22. C.F. Huebner, J . Am. Chem. Soc., 75, 2274 (1953)

23. G. Favez, Schweiz. Z. Tuberkj 18, 6 (1961) 24. G. Fegiz, Gazz. Intern. Med. Chir.y 1961, p-24

25. E. Freerksen and M. Rosenfeld, Arzneim. Forsck.y 12, 280 (1962) [C.A. 57, 2814 (1962)3 26. N.P. Buu-Hoi, N.B. Khuyen and N.D. Xuong, Bull. Acad. Natl. Med. (Paris), 275, 15 (1955^

27. N.P. Buu-Hoi, Chemotherapia, 2, 132 (1961)

28. T.F. Davey, Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 54, 199 (1960) 29. J.M. Garrod, Leprosy Rev.j 30, 210 (1959)

30. T.F. Davey and G, Currie, ibid혈 27, 94 (1956) 31. T.F. Davey, ibid, 29. 25 (1958)

32. K,M. Murav*eva and T.P. Sycheva, Zhur. Obshchei Khim.^ 26, 898 (1956) CC.A. 50, 14597b (1956)]

33. Kazimierz Bednraz, Dissertationes Pharm. 10, 1(1958) [C.A. 52, 19994a (1958)]

34. Maria Lipp, Chem. Ber., 91, 1660 (1958) 35. Merck Index, 8th edition, 1968, p-136 36. J. Lehmann, Lancet, 215, 15 (1946)

December, 1973 ^ ^ # H 233

37. F. Fujikawa, Yakugaku Zasshiy 92, 1275 (1972)

~38. S.M. Dieke, G.S. Allen and C.P. Richter, J . PharmacoL, 90, 260 (1947)

：39. H J . Nestler, Arzneim* Forsch., 16, 1422(1966)

40. R.L. Smith and R.T. Williams, J . Med, Pharm. Chem.y 4, 97 (1961) 41. R.L. Smith, and R.T. Williams, Biochem. J ., 71, 2 (1959)

42. J.K. Seydel, E. Wempe and H J . Nestler, Arzneim. Forsch.y 18, 362 (1968) 43. B.G. Berms, B.A. Gingras and C.H. Bayley, AppL Microbiol., 8, 533 (1960) 44. C.H. Collins and P.M. Lyne, Microbiological Methods, 3rd edition, p-418 45. J. Bucchi, Helv. Chim. Acta, 34, 282 (1951)

46. E. Profft, J , Prakt. C h e m . y 1,57 (1954)

47. G. Gutekunst and H. Gray, J . Am. Chem. Soc,황 44, 1743 (1922) 48. D J . Drain, J . Chem, Soc.청 1949, p~1501

49. K. Kakemi, Chem. Pharm. jBmZ/.(Tokyo), 15, 1819 (1967)

■60. R.L. Frank, Org. Syn., 28, 89 (1948)

234 후 ： Carbonyl Thiourea 및 Carbonyl Thiosemicarbazide Vol. 17, No. 4

t

#