Studies on the Synthesis and Central Nervous Depressant Activities of Piperine Derivatives(IV) -Piperine Derivatives with Substituents in Piperidine Residue-

다학회 지 제 29 권 제 5 호 253 〜 259(1985)

Yokhak Hoeji Vol. 29, No. 5

피페린誘導體의 合成 및 中福 抑制作用에 관한 研究( 汉)

—

— 피폐리딘에 置換基를 導入한 피폐린誘導體 — —

沈英基 • 林中基 • 李殷芳 * • 禹源植 *

成均館ᄎ學校 藥學;大學 • *서 울ᄎ學校 生萊硏究所

(Received September 26 ， 1985)

Studies on the Synthesis and Central Nervous Depressant Activities of Piperine Derivatives (IV )

Piperine Derivatives w ith Substituents in Piperidine Residue---

Young K i Shim, Joong K i Lim, Eun Bang Lee* and W o n Sick W oo*

College o f Pharmacy, Sung Kyun Kwan University，Suwon 170, and

* Natural Products Research Institute, Seoul National University，Seoul 110，Korea

Abstract ᅳ In order to search a more active and safer compound, piperine derivatives with substituents in piperidine residue were synthesized and evaluated on CNS depressant activity. N-Piperoyl-2-methylpiperi- dine (I) and N-piperoyl-3-methylpiperidine ( II ) were potent in strychnine-induced convulsion. Compound I and N-piperoyl-3-hydroxypiperidine ( IX ) exhibited a potent inhibitory effect againt pentetrazoleinduced convulsion and a significant prolongation effect of hexobarbital-induced sleeping time. The hydroxy deriva­

tives were more toxic than the methyl derivatives.

著者들은 毒性이 약하고 藥理活性이 강력한 中植神經 抑制藥을 개 발하기 위하여 3 ， 4-meylene-

dioxycinnam ic acid 誘導體 1) 및 피 페 린산 誘導體2， 키를 합성 한 바 있다 .

이 들 化合物중 3, 4-methylenedioxycinnamic' acid 誘導體와 피 페 린 산의 아미 노 산誘導體들은 피 페린4)에 비하여 별로 우수한 藥理作用을 갖고 있지 않으나 피페린산의 메틸아미드와 에틸아미 드는 스트리 키 닌座攀에 대 한 강한 结抗作用을 갖고 있음이 밝혀 졌다 . 2) 本報에 서 는 피 페 린의 藥 理活性의 主作用 團으로 推定되 는 3 ， 4-methylenedioxypheyl 基 , 2 ， 4-pentadienyl 基 ， 아미 드 결 합 의 基本骨胳에는 變化를 주지 않고 , 다만 助作用團으로 推定되는 피페리딘 환의 分子構造만을 變 化시 킨 피페 린誘導體를 合成하고 그 化合物들의 中植神經 抑制活性을 测定한 結果를 報告한다 .

實 驗 方 法

피페린 誘導體의 合 成 一 1) 第一方法 : 置換 피페리던을 약 8 倍 容量의 dry 벤젠에 용해시켜 CaO

로 건조한 1 .2 倍量의 E t3N 을 가하고 piperoyl chloride 의 벤젠 溶液을 7 〜 10°C 에서 1 시간에 걸쳐

注加한 후， 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음，서서히 실온으로 올려 2 4 ~ 2 8 時間 反應시켰

다 . 反應의 終末點을 T L C 로 확인하고 생성된 E t3N . H C l 을 滤去한 溶液을 5% HC1, 5% N a O H ,

물로 각각 3 회 세척하여 有機層을 취했다 . 熱時 活性炭으로 處理한 후 , 爐液을 減壓 溜去하고 생성된 粗品을 再結晶하여 純粹 生成物을 얻었다 .

253

C o m ­ pou nd R M P S y n th e ti c me thod R e cr y st . so lv e n t Y ie ld { % ) F o rm u la A n a ly s is (9 6 ) IR (K B r) (y C = 0 ) c m

U V (n m ) P C * * C C a lc . Fo u n d

N C a lc . F o u n d I

-M e

E t

0 ：P E (l ：

) 7 5 .5 C

H

N O

7 2. 2 2 7 2 .0 9 4 .

4 .7 9 16 4 0 33 7 2 5 4 I 3 - M e 11 2 1 E t

0 ：P E (l ： 1 ) 85 .7 C 18 H 21 N O 3 7 2 .2 2 71.9 4 4 .

4 .4 6 1 6 2 7 3 3 9 2 2 8 I 4 - M e 8 3 1 E t

0 ：P E (l ： 1 ) 81.4 C 18 H 21 N O 3 72. 2 2 71.7 6 4 .

4 . 5 4 1 6 6 0 3 3 9 2 3 0 N 2 ,

-d iM e 7 3 2 E t2 0 71.4 C 19 H 23 N O 3 72.82 7 2. 0 5 4 . 4 7 4 . 4 9 1 6 6 0 3 4 0 3 1 5 V 3 , 5 - d iM e 1 0 3 2 E t2 0 8 8 .2 C 19 H 23 N O 3 7 2 . 8 2 7 2 .9 1 4.47 4 .4 1 1 6 4 0 3 4 0 5 1 6 \I 4 - p h 6 5 1 B e n ze n e 6 3 .1 C 23 H 23 N O 3 76.43 76.57 3 .8 8 3.90 1 6 4 0 3 2 8 3 6 8 3 3 1 4 - B e 9 8 2 E t2 0 7 9 .0 C 24 H 25 N O 3 76.78 7 6 .8 8 3. 7 3 3.77 1 6 5 0 3 2 6 2 4 5 5 6 m 3-H M 1 2 8 1 M e OH 7 6 .5 C 18 H 21 N O 4 6 8 .5 5 6 8 .95 4 . 4 4 4. 5 0 1 6 2 7 3 4 2 1 1 1 K 3 - O H 1 6 8 3 M e OH 7 1. 7 C 17 H 19 N O 4 67. 7 6 6 7 . 3 6 4 . 6 5 4 .6 1 1 6 2 0 33 1 6 9 X 4 - O H 17 0 3 M e OH 8 8 .0 C 17 H 19 N O 4 6 7.76 6 7 .4 5 4 . 6 5 4 . 6 2 1 6 4 0 3 4 2 6 2 * M e; m e th y l, di M e ; D im e th y l, P h ; p h e n y l, B e ; b e n zy l, H M ; h y d ro x y m e th y l, P E ; p et ro le u m eth er .

* * P a rt it io n co e 伍 ci e n t (P C ) fo r p ip e ri n e w a s 22 1 0 m a x , 3 3 4 m m ).

T a b le I— T h e p ip e ri n e d e ri v a ti v e s. O

피폐린유도체의 합성 및 작용 255

2) 第二方法 : E t3N 을 使用하지 않고 置換 피 페 리 던의 量을 piperoyl chloride 에 대 한 2 倍量을

使用해서 同一條件으로 反應시켰다 .

3) 第三方法 : hydroxy piperidine 0. 025mole 에 hexam ethyldisiazane (H M D S ) 0. lm o le 을 가하

여 현탁시키고 2 시 간 加熱 還流한 후 trim ethylchlorsilane (T M C S ) 6 滴을 가하여 126 〜 127°C 에 서 7 시간 또는 17 시 간 加熱 還流시켰다 . 냉각에 의하여 反應이 완료됐음을 확인하고 과잉의

H M D S 를 80 °C 에서 減 壓 蒸 溜 (2 5 m m H g ) 한 黃色의 粘稱液을 dry 벤젠에 용해시키고 이 溶液에 出

發物과 同量의 piperoylchloride 벤젠 溶液을 8 〜 10°C 에서 1 시간에 걸쳐 注加하고 서서히 실온으

로 올려 48 시간 반응시켰다 . 反應物에다 물 5 m l 를 加하여 室溫에서 16 時間 加 水 分解하고 生成된 沈殿物을 上記 方法과 同一 條件으로 처리하였다 .

各 合成物의 融點，收得量，分析値를 Table I 에 綜合하였다 .

藥 理 作 用 ᅳ 中 權抑制作用의 活性測定은 前報1)와 동일하게 실시하였다 .

분배 계수의 측 정 • 一 200ml 삼각 플라스크에 물 50ml 와 에텔 50ml 롤 넣고 , l ， 000rpm 의 磁石 擅 样機로 혼화하면서 피페린 및 각 시료 300~600mg 을 가하고 30±1°C 에서 1 시간 교 반하 였 다 .

Millipore filter (0. 8 비 로 據過한 다음 , 水충과 에텔충을 분리하여 각 溶質의 量을 吸光度法으로

측정하여 그 結果를 Table I 에 表示하였다 .

實 驗 結 果 및 考 察

合成_ 종래 의 피 폐린 5， 6> 및 피 폐린 산의 數種 아미드 誘導體7)의 合成은 piperoyl chloride 에 2 倍

(mole 比)의 피페리딘 또는 해당 아민을 벤젠 中에서 反應시켜 아미드를 合成하거나 또는 高價의

아민인 경 우 ， Schotten-Baumann 反應에 의 하여 해 당 아미 드를 合成한 報告가 있 으 나 , 前者는 非

經濟的이며 특히 後者의 경우는 收得率이 매우 낮은 경우가 있다 . 31 著者들은 이러한 短點을 排 除하고 高價의 아민類에 도 적 용할 수 있는 合成法으로 , piperoyl chloride 를 非水溶媒 中에 서 3 級

아민인 triethylam ine 을 scavenger 로 하여 아미드 결합을 형성하는 方法을 택 하였 다 .

piperoylchloride 와 置換 피페리던과의 縮合은 어떠한 置換基의 種類인가를 막 론하 고， triethyl­

amine 의 scavenger 存在下 , 當量 對 當量 反應이 가 능하였다 . 또한 piperoyl chloride 1 mole 에 대

해서 置換 피페리던 2 mole 을 scavenger 없이 反應시킬 때도 양호한 收得量으로 해당 아미드를

합성할 수 있었다 .

N-piperoyl-2-methylpiperidine (I) 과 N-piperoyl-2, 6-dim ethyl piperidine (IV ) 의 收 得 量 이 각

각 7 5 .5 % , 71. 4 % 로 比 較 的 낮은 것은 메 틸기에 의 한 입체적 장애 에 起 因 하 는 것 으 로 思 料 된 다 .

piperoyl chloride 와 hydroxypiperidine 의 縮合에 의 한 아미 드 결 합 形 成 時 , 예 상되 는 에 스테 르 화

의 副 反 應 을 抑制키 위 하 여 , hydroxypiperidine 의 ᄋ H 基 를 H M D S 와 T M C S 를 組 合 하 여 trime-

thylsilylether 형 태 로 保 護 한 후 N-acylation 을 시 도 한 결 과 , 副 反 應 없이 目 的 物 質 을 얻을 수 있

었 다 .

H ydroxypiperidine 의 silylation 은 H M D S 만으로는 反應이 전혀 進行되지 않았다 . 따라서 著者

는 Sweeley 등81의 方法을 변형한 反 應 ，즉 H M D S 와 T M C S 로 조합하여 反應시킴으로서 容易하

게 silylation 을 시킬 수 있었다 . 이것은 피폐리던 環의 ᄋ H 基가 탄수화물의 poly hydroxy 基와 類

似한 反應性을 갖고 있음을 시사하고 있다 .

한편 silylation 速度는 3-hydroxypiperidine 7 시 간이 4-hydroxypiperidine 17 시 간 보다 더 빨랐

다 . 이것은 trim ethylsiliconium ion 이 電子密度가 큰 室素에 인접한 ᄋ H 基에 보다 큰 친화력을 갖

Vol. 29, No. 5, 1985

Table II ᅳ Ac ut e toxicity an d cen tral n e rv o u s d e p re ss a n t a c ti vi ti es o f pi pe ri ne d e ri v a tiv e s. Ac ute to xicity sc P T Z 1} sc S T N 2) M E S 3) R R 4) ip H B 5) C o m pou nd L D 50 m g /k g p .o .

D ie d / U se d D o se m g /k g p .o .

Co n v . / U se d D o se m g /k g p .o .

D ie d / U se d D o se m g /k g p .o .

Co nv. / U se d D o se m g /k g p .o .

D roped/ U se d D o se m g /k g p .o .

Sle e pi n g ti m e (m in ) (me an 士 & E .)

Pr olo n­ gation (% ) C ontrol 8/ 10 8 /8 10 /10 0/10 1 4 .7 ± 2 .4 5 Piperine 1 6 3 6 . 8 20 0 4 /1 0 7 5 4/ 8 1 3 0 0 10 /10 9 0 6/10 18 4 1 .7 ± 3 .5 4 183.7 ** I 1 0 9 5 (7 9 9 - 1 0 5 1 )a 20 0 5 /1 0 4 0 (2 2 -7 3 )b 5 0 0 8/10 20 0 2/10 3 0 3 3 . 2±3 . 8 8 1 1 6 ** I 1 4 5 5 (1 1 1 9 - 1 8 9 1 )a 2 0 0 7/1 0 3 7 (23 -5 8 )b 7 0 0 7 /1 0 20 0 1 /1 0 30 1 9 .5 ± 1 .1 8 32 .7 * I 1 4 1 6 (1 1 1 8 - 1 6 8 8 )a 2 0 0 7 /1 0 7 5 4/ 8 7 0 0 1 0 /1 0 2 0 0 1 /1 0 3 0 1 7 .5 ± 2 .6 7 19 N > 2 0 0 0 2/ 8 2 0 0 7 /1 0 7 5 4/8 1 3 0 0 1 0 /1 0 20 0 0 /10 30 1 6 .4 ± 1.59 1 1 .6 V > 2 0 0 0 3/8 2 0 0 6 /1 0 7 5 5/8 1 3 0 0 1 0 /1 0 2 0 0 1 /1 0 3 0 13 . 2 ± 1 .8 5 一 1 0. 2 \I > 2 0 0 0 1 /8 2 0 0 7 /1 0 7 5 7/ 8 1 3 0 0 1 0 /1 0 2 0 0 0 /1 0 30 2 1 .1 ± 2 .1 9 4 3 . 5 * \ a > 2 0 0 0 1 /8 2 0 0 1 0 /1 0 7 5 4/8 1 3 0 0 1 0 /1 0 20 0 0 /1 0 30 2 5 .0 ± 3 .4 9 7 0. 1* m > 2 0 0 0 2/8 2 0 0 9 /1 0 7 5 6/8 1 3 0 0 1 0 /1 0 20 0 1 /1 0 30 1 6 .0 土 3 . 2 8 8 .8 K 7 0 5 (4 0 2 - 1 2 3 4 ) 2 0 0 5 /1 0 7 5 7/ 8 2 0 0 1 0 /1 0 2 0 0 2 /1 0 3 0 4 2 .0± 2 . 4 6 185. 7 ** X 7 0 (5 4 - 9 1 ) 3 0 1 0 /1 0 30 8/8 60 1 0 /1 0 30 5 /1 0 30 2 8 .4 ± 1 .5 4 93 .2 1 ) sc P T Z , s ub c u ta n e o u s p e n te tr a zo le (8 5 m g /k g ) se iz u re th re s h o ld . 2 ) sc S T Z , s u b c u ta n e o u s stryc hnin e (1 .5 m g /k g ) mor tal ity te st . 3 ) M E S , m a x im a l e le c tr o sh o c k (50mA, 0 .2 se c. ) se iz u re te st . 4 ) R R , ro ta ro d te st . 5 ) ip H B , intrap erito nea l he xo barbital (5 0 m g /k g ) hy p no si s te st , te n m ic e w e re u se d in e a c h g ro up , a . L D so (9 5 % C o n fi d e n c e li m it ), b . E D 50 (95% C o n fi d e n c e li m it ). * Sig ni fi ca n tly d iff e re n t from th e c on tr ol group (p < 0 . 0 5). * * S ig ni fi ca n tly d iff e re n t from the c on tro l g ro up (p < 0 . 0 1 ).

J. Pharm . oo o c . ^orea

피폐린유도체의 합성 및 작용 257

고 있기 때문인 것으로 推定된다 . S ilylatio n 工程에서 과잉의 H M D S 를 구축하기 위한 分別蒸溜

시 生成物質과의 共沸로 인한 損失을 排除할 수 없는 點 ， N -acylation 을 행한 후 加 水 分解 하는

데 長時間이 소요되는 點 , 특히 未反應의 hydroxypiperidine 과 최종물질의 溶解性이 類似함에 따

라 精製操作이 까다로운 點 등의 短點을 개 선하기 위 하여 hydroxypiperidine 을 s ily latio n 하지 않

고 piperoyl chloride 로 直接 N-acylation 을 實施한 結果，예 상했던 에 스테 르화의 副反應은 일어 나

지 않았으며 , 전술한 保護基를 가진 ᄋ - trim ethylsilylether 로 合成한 物質과 同ᅳ한 化 合 物 을 얻

을 수 있었다 .

中權抑制作用一合成한 10 種의 피페린 誘 導 體 (I 〜 X )에 대하여 急性 毒性 및 中棍神經 抑制 作

用을 比較 檢討한 바 Table I I 에 표시한 結果를 얻었다 .

1) 急性毒性 : N-piperoyl-2, 6-dimethylpiperidine (IV) , N-piperoyl-3, 5-dimethylpiperidine (Y), N-piperoyl-4-phenylpiperidine ( V I ) , N _piperoyl-4-benzylpiperidine ( V I I ) , N-piperoyl-3-hydro- xymethylpiperidine (V III ) 의 5 種 化合物은 LD 50이 2, 000mg/kg 이 상으로 毒性이 매우 弱 했 다 .

한편 N -piperoyl-2-methylpiperidine ( I ) , N-piperoyl-3-m ethylpiperidine ( I I ) , N-piperoyl-4-

m ethylpiperidine ( III )의 3 種 化合物은 LD 50이 각각 1 ， 095mg/kg, 1, 455mg/kg, 1 ， 416mg/kg 으

로 다소 毒性이 컸 고 ， N-piperoyl-3-hydroxypiperidine ( I X ) 과 N -piperoyl-4- hydroxypiperidine (X ) 은 각각 705mg/kg ， 70 m g/k g 으로 피폐 린 (LD50 1636. 6mg/kg ) 에 비하여 매우 强한 急性 毒性 을 나 타 냈 으 며 ， 특히 化 合 物 표은 合 成한 10 種中 제일 毒性이 强 하 였 다 .

2) 抗 pentetrazole 座攀作用 : 化合物 I 및 IX 는 마우스 10 마리 중 5 마리 의 座攀이 抑制되 어 피

페 린 (E D 50 2 ,115mg/kg ) 4>과 同ᅳ用量에 서 pentetrazole 座攀에 대 해 대 등한 措抗效果가 있 었 다 .

其他 化合物은 pentetrazole 座攀에 대한 措抗效果가 弱하거나 거의 없었다 .

3) 抗스트리키닌 座攀作用 : 脊脑에 作用하여 座撃을 일으키 는 스트리키닌에 대 한 抗 座攀作用 實驗에서 는 化合物 I ， H 가 가장 强力하여，피 폐린보다 더 强力한 抗座攀作用을 나타냈으며， E D 50 을 測定한 結果，각각 40mg/kg, 37mg/kg 이었다 . 한편 化合物 III, IV ， V II 은 피페린 投 與群 과 同一用量에 서 마우스 8 마리 중 4 마리 의 座攀이 抑制되어 同一 强度의 座攀 结抗作用을 나 타 냈 다 .

그 외 化合物 V, YI, VII, IX ，표은 마우스 8 마리 중 1 〜 3 마리 만의 座撃이 抑制되어 抗 座 撃 作

用이 다른 物質보다 弱하였다 .

4) 抗 電氣 座攀作用 : 化合物 I ， I I 에서， 마우스 10 마리 중 각각 2 마리， 3 마리의 座攀이 抑制 되 어 弱한 结抗作用을 나타냈고，나머 지 化合物 i i i ~ x 은 對照物質인 피 페린과 마찬가지 로 抗 座 攀作用이 없었다 .

5) Rotarod 實驗 : 化合物 X 은 30 m g/kg 의 投與量에 서 마우스 10 마리 중 5 마리 가 回轉棒에 서 추

락하여 피 페린보다 강한 筋肉 驰緩作用을 나타냈다 . 나머 지 化合物 I ~ I X 은 마우스 10 마리 중 1 〜 2 마리만 추락하여 筋肉 她緩作用이 매우 약하였다 .

6) 睡眠增强作用 : Sod. hexobarbital 만을 投與한 對照群의 睡眠時間은 14. 7± 2 . 45 分이 었으며

피페 린 18mg/kg 을 함께 投與한 群은 41. 7 ± 3 . 54 分으로 183. 7 % 의 睡眠時間 延長效果를 나타냈

다 . 이에 比해 각 化合物은 그 약 2 倍量인 30mg/kg 投與時 化合物 I I ， I X ， X 이 각각 116% ,

185. 1%, 93. 2 % 의 有意性있는 强한 睡眠 增强作用을 나타냈고， 化合物 I ， V I ， V II 은 32. 7 〜

7 0 .1 % 의 睡眠 增强作用을 나타냈다 . 다른 4 種 化合物은 거의 睡眠 增强作用이 없었다 .

이 상의 藥理作用 實驗結果를 踪合考察하여 보면 , 피 페 린의 3, 4-m ethylenedioxyphenyl 基 ， 2, 4-

pentadienyl 基 및 아미드 결합을 藥理活性의 主作用團으로 推定했던 點에 비추어 새로운 化合物

Vol. 29, No. 5, 1985

이 나 타 내 는 多 樣 한 藥 理 作 用 은 피 폐 리 던 環의 2, 3, 4, 5， 6 ᅳ位의 置 換基가 中棍 神經 抑制活性의 重 耍 한 役 割 을 할 수 있 다 는 새 로 운 事 實을 暗 示했다 .

置換基에 따른 毒 性 關 係 는 ， 0 H 基 > C H 3 基 (1 개 ) > C H 3 基 (2 개 ) 順 으 로 强하여 親水性인 置 換基 에서 毒性이 큼을 알 수 있 다 .

抗座撃作用의 化 學 構 造 -活 性 關 係 를 보면 메 틸 基 가 1 개 置換된 化 合 物 I, I I ， I I I 의 경우 抗 스트리 키닌 座擊作用이 매 우 强하였는데 이 것은 水 素 보 다 親油性인 메 틸基 로 인하여 분배 계 수 가 피 폐 린 보 다 커 ， 血流에 있어 서 藥物分子의 腦 組 織 透 過 速 度 가 빠 르 고 中棍神經系의 毛細 管 移 行 速 度 가 크기 때문인 것으 로 推 定 된 다 .

메 틸 誘 導 體 中에 서 도 아미드 결 합에 隣接한 메 틸基를 가진 化 合 物 일 수 록 抗 座 攀 作 用 과 睡眠 增强作 用이 强하여 특히 化 合 物 1 (아 미 드 결합에 제일 인접한 메 틸 基 를 가 짐 )은 pentetrazole 座攀 에 대 한 强한 保 護 作 用 과 완 만 한 抗 電氣 座 攀 作 用 도 겸비한 反 面 ， 筋肉 驰緩作用이 적기 때문에 보 다 좋은 抗 座攀藥으로 서 開發의 여지가 있 겠 다 .

또한 메 틸基가 2 個 置換된 化 合 物 IV 과 벤 질 基 가 置換된 化 合 物 V II 은 抗 pentetrazole 座攀 作 用은 弱하 고 스트 리 키 닌 座撃에 대 한 抑 制 作 用 만 强한 選 擇 性 을 갖는데 反하여 3 位에 0 H 基가 置換된 化 合 物 IX 은 pentetrazole 座 攀 에 만 選擇的인 抑 制 作 用 을 갖는 것 으 로 나 타 났 다 .

한편 睡 眠 增强作用의 化 學 構 造 -活 性 關係는 一 般 的 으 로 수산기 誘 導 體 化 合 物 IX 및 X 이 메 틸 誘 導 體 보 다 더 强하였던 바 (抗 座 撃 作 用 은 메 틸 유 도 체 가 수산기유도체 보 다 더 强 함 ) 더 硏 究 가 必 要 하 겠 으 나 ， en 이性 0 H 基 가 아닌 알코올性 O H 基로 인하여 一般的인 1 價 알코올에서 볼 수 있는 中 植 神 經 抑 制 또는 麻捧作用에 起因된 것 으 로 推 定 된 다 . 이 수 산 기 유 도 체 도 메틸유

도체 와 같이 아미드 결 합에 서 가 까운 0 H 基 置 換 體 일 수 록 睡眠 增强作用이 强하게 나타나는 共

通的 인 藥 理 特 性 을 가짐 을 알수 있 으 며 ， 化合 物 IX 은 抗 pentetrazole 座 攀 作 用 을 갖는 睡眠 藥 으로서의 硏究의 價値가 있다고 思 料 된 다 .

ift =-2s

呢 6 冊

抗座攀作用이 優秀하며 安全域이 넓고 同時에 副作用이 없는 새로 운 中 福神 經 抑 制 藥 을 開發 하 고 자 ，피페린 誘 導 體 10 種 ( I 〜 X ) 을 合 成 하 였 으 며 ，아울러 이들 새로 운 化合物의 藥 理 作 用 을 比 較 檢討하여 다음 과 같은 結 論 을 얻 었 다 .

1. 치 환된 피페리 던의 置 換 基 種 類 與 何 를 막론 하 고 piperoyl chloride 와 벤젠溶媒下에서 E t3N

을 scavenger 로 使用하여 縮 合 시 켰 을 때 ， 좋은 수 득 량 으 로 N-piperoyl-substituted-piperidine 유도

체 를 合 成 할 수 있 었 다 .

2. H ydroxypiperidine 의 ᅳ O H 基의 silylation 은 H M D S 만 으로 는 전혀 反應이 일어나지 않았으

며， HMDS 와 TMCS 을 組合하여 silylation 함으로써 副反應이 없는 N-acylation 을 行할 수 있었고

silylation 速 度 는 3-hydroxy piperidine 이 4-hydroxy piperidine 보다 빨 랐 다 .

3. piperoyl chloride 와 치 환된 피폐 리 던과의 反 應 時 2 倍 量 (mole 比)의 치 환된 피페 리 딘을 使用

함으로서 自體 scavenger 에 의 한 縮合反應이 可 能 하 였 다 .

4. 合成 化 合 物 中 N-piperoyl-2-m ethylpiperidine (I) 과 N-piperoyl-3-niethylpiperidine (II) 化 合物 은 피 폐린에 비 해 스트리 키닌에 대 한 座攀 抑制作用이 매 우 强力하여 E D 50 은 각 각 40m g/kg,

3 7 m g /k g 이었으며 핵 소 바 르 비 탈 에 의 한 睡眠 增强作用이 현 저 하 였 다 .

5. N-piperoyl-4-metylpiperidine (III ) ， N-piperoyl-2,6-dim ethylpiperidine (IV ) ， N-piperoyl-

J. Pharm. Soc. Korea

피폐린유도체의 합성 및 작용 259

4-benzylpiperidine (V II )의 3 種 化合物은 피 폐 린과 同等한 스트리 키 닌座攀 抑制作用을 나타냈고 ,

化合物 IV ， V II 은 특히 毒性이 매우 낮아 安全域이 넓었다 .

6. 化合物 I 과 N-piperoyl-3-hydroxypiperidine (IX )은 抗 pentetrazole 座撃作用이 强하였고 睡眠 增 强 作 用 도 强 하 였 다 .

7. 急性 毒 性 은 0H 基를 가진 化 合物 I X ，표이 컸 고 ， 특히 化合物 표은 全 化合物中 가장 强 하여 LD 50이 70 mg/kg 이 었 고 ， 反 面에 메 칠 基 2 개 를 가진 化合物 IV ， V 와 ， 化合物 V I ， V II ， V III 이 弱하였다 .

文 獻

1. 林中基，李東雄，李眞榮，金蓮順，禹源植 , 李殷芳， Piperine 誘導體의 合成 및 中福抑制作用에 관한 硏究

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