심혈관계 위험인자로서의 알도스테론

대한내분비학회지: 제 22 권 제 1 호 2007 □ 의학 논평 □

- 8 -

이들 고혈압 환자 중 약 10%의 적지 않은 수에서 이차적인 원인이 존재한다. 이차적인 고혈압의 원인 중 임상적으로 갈 색세포종, 쿠싱증후군의 명백한 증상 및 징후가 있는 경우에 는 원인 질환을 비교적 쉽게 진단할 수 있으며, 항고혈압 약 제 투여에 반응을 잘 하지 않는 경우에는 다른 이차적인 원 인을 감별하게 된다. 원발성 고혈압의 주된 기전중의 하나인 레닌-안지오텐신-알도스테론 계 장애는 이차적 원인에 의한 혈압 상승 유발 기전과 밀접한 관련성을 가진다[1]. 그 중 대표적인 질환인 원발성 알도스테론증의 빈도는 과거 모든 고혈압 환자의 약 0.05~2.2%로 보고되었으나 최근에는 모 든 고혈압 환자의 10% 정도로 보고되고 있는데, 연구 대상 자와 사용한 기준에 따라 차이를 보인다. 주요 원인은 1955 년 Conn[2]이 최초로 보고한 알도스테론 분비 부신선종과 더불어 양측 부신증식증, 유전 등으로 알려져 있으며, 임상 양상은 비특이적이고 주로 칼륨 결핍에 의한 증상이 나타나 게 된다.

알도스테론은 zona glomerulosa에서 분비되는 가장 중요한 염류코르티코이드로서 나트륨과 칼륨의 항상성에 관여하며 세포외 용적(extracellular fluid)을 조절한다. 알도스테론은 주 로 신장 집합관의 상피세포 세포질에 있는 염류코르티코이드 수용체와 결합하고 이 알도스테론-수용체 복합체는 핵 내로 운반되어 표적 유전자들의 특별한 결합 영역에 결합하여 특정 유전자의 전사를 자극 혹은 억제하여 알도스테론의 조직 특이 작용을 나타낸다. 이에 관여하는 유전자는 모두 밝혀진 것은 아니지만 sgk (serum and glucocorticoid-regulated kinase)가 중간 매개물질일 것으로 추정하고 있다[3~5]. 당질코르티코이 드와 염류코르티코이드는 염류코르티코이드 수용체에 동등하 게 결합한다. 알도스테론에 비해 혈장에 1000배 이상 높은 농도로 존재하는 글루코코르티코이드로부터 염류코르티코이 드 수용체가 활성화되는 것을 막아주는 것은 조직에서 당질

코르티코이드 분해 효소인 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD)의 존재여부에 좌우된다. 이러한 세포질 수용체와 의 결합으로 매개되는 전형적인 유전적 작용(genomic action) 외에도 염류코르티코이드는 아직 알려지지 않은 세포 표면 수 용체 활성화에 의한 비유전체적인(non-genomic) 급성 작용이 있다는 것을 시사하는 자료들이 있다. 이 작용은 G 단백 신호 전달경로와 나트륨-수소 교환 활동도(sodium hydrogen exchange activity)의 변이를 매개할 것으로 추정하고 있으며, 상피세포와 비상피세포(예. 근육세포, 백혈구) 모두에서 이러 한 효과가 입증된 바 있다[6~9]. 이외에도 나트륨-수소 교환과 는 무관하게 비상피세포에 작용하는 알도스테론의 비전형적 인 기전도 존재한다. 이 작용도 유전적이며 세포질 염류코르 티코이드 수용체의 활성에 의해서 매개되며, 나트륨과 칼륨의 불균형을 초래하지는 않는 것으로 추정된다. 알도스테론을 매 개로 하는 작용은 콜라겐(collagen) 유전자, 전환성장인자 (TGF-β)와 plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 등과 같 은 조직 성장인자, 염증을 매개하는 유전자의 발현에 관여하 는 것으로 알려져 있다.

원발성 알도스테론증 환자에서 알도스테론의 과잉생산 및 혈청 알도스테론 농도의 증가는 고혈압과 저칼륨혈증을 유발한다. 이들 유전자 발현 증가는 세포 꼭대기쪽(apical) 나트륨 통로와 기저외측(basal lateral) Na⁺, K⁺-ATPase의 변화를 유발하여 세포막을 통한 나트륨이온의 수송을 증가 시킨다. 알도스테론은 직접 혹은 간접적으로 신장 상피세포 로의 나트륨 통로와 Na⁺, K⁺-APTase의 합성을 증가시켜 나 트륨 재흡수와 칼륨 배출을 증가시킨다. 따라서 이런 알도스 테론의 과잉은 체액을 증가시켜 고혈압을 일으킬 것으로 기 대 되지만, 실제로 알도스테론 분비 선종 환자에서 체액의 증가는 없으면서 말초 혈관 저항만 증가된 소견을 보인다.

이는 염류코르티코이드 작용으로부터 신체를 보호하는 기전 (“escape” 기전)으로, 염류 코르티코이드를 3내지 5일간 지

심혈관계 위험인자로서의 알도스테론

가톨릭대학교 의과대학 성가병원 내분비내과

유순집

Aldosterone as a Cardiovascular Risk Factor

Soon Jib Yoo

Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, The Catholic University Holy Family Hospital

― 유순집: 심혈관계 위험인자로서의 알도스테론 ―

- 9 -

원발성 알도스테론증 환자에서 고혈압의 유병기간과 중 증도에 비해 과도한 신장, 뇌혈류 및 망막 혈관의 손상이 빈 번히 발생한다. 원발성 알도스테론증 환자의 50%에서 단백 뇨를 동반하며 15%에서 신부전을 동반한다는 보고가 있다.

따라서 알도스테론이 혈압에 미치는 작용 외에도 직접적인 표적장기 손상을 유발할 가능성이 존재한다. 알도스테론의 과잉 상태는 혈관 재형성, 혈관 주위 섬유화 및 혈관벽 비대 를 유발하고, 이 작용으로 심장, 혈관계 및 신장 등과 같은 조직의 미세혈관병증, 괴사, 비대 및 섬유화 등을 유발한다 는 증거들이 제시되고 있다[10,11].

원발성 고혈압 환자와 비교할 때 원발성 알도스테론 환자 에서 혈압에 비해 과도하게 좌심실 비대가 나타나는데 알도스 테론 분비 선종을 제거하게 되면 혈압은 정상으로 회복되지 않더라도 좌심실 비대는 감소한다는 보고가 있다[10]. 또한 편 측에 알도스테론 분비 선종이 있는 환자들에서 편측 부신절제 술을 시행한 경우와 알도스테론 길항제인 spironolactone을 사용한 경우를 비교한 연구에서 수술을 시행한 환자군에서 좌심실 비대가 호전되는 결과를 보였으나 약물을 복용한 군 에서는 이런 효과가 나타나지 않았다는 보고가 있다[12]. 이 와 함께 고알도스테론혈증이 있는 환자에서 저칼륨혈증과 함께 신장 낭종이 동반된다는 보고가 있지만[13], 정상인에 서의 발생 빈도와 유사하다는 보고들도 있다[14,15].

심혈관계 손상의 기전으로는 부신에서 분비된 알도스테 론에 의하거나 혹은 심혈관계에서 국소적으로 생성된 알도 스테론이 자가분비(autocrine) 또는 주변분비(paracrine) 효 과에 의할 것으로 추정된다. 알도스테론의 전구물질인 데옥 시글루코코르티코스테론과 코르티코스테론의 합성에 필요한 모든 요소는 정상 사람의 심장에서 발현되므로, 비록 소량이 라도 국소적으로 생산된 스테로이드는 전신 혈액으로 희석 되지 않기 때문에, 국소 효과를 나타내기에 충분하다는 설명 이 가능하다. 또한 염류코르티코이드 수용체와 11β-HSD2 모두 심장에서 발현되는데 이는 알도스테론이 단순히 혈압 을 상승시키는 효과 외에 심장에 직접적인 영향을 미칠 수 있을 것이라는 논리에 근거를 제공하고 있다[16].

박 등의 “원발성 알도스테론증과 본태성 고혈압에서의 표 적장기 손상 빈도 비교” 논문은 알도스테론증 환자에서 고 혈압성 합병증의 빈도를 조사하고 치료 후 혈압 조절의 반 응을 알아보기 위한 논문이다[17]. 대상 환자의 65.2%에서 심장, 뇌혈관, 신장에 혈관합병증을 한 가지 이상 동반하고 있었고, 확장기 혈압 110 mmHg 이상의 심한 고혈압은 17.6%에서 관찰되었다. 좌심실 비대는 56.7%에서 동반되었 으며 뇌혈관합병증은 20.0%에서, 신장합병증은 13.3%에서 관찰되어, 한국인에서 원발성 알도스테론증은 본태성 고혈

압 환자의 경우에서 보다 높은 심혈관계 합병증을 동반하였 다. 특히 심초음파로 진단한 좌심실 비대는 혈압과는 독립적 으로 원발성 알도스테론증 환자군에서 의미있게 높은 빈도 를 나타내어 원발성 알도스테론증 환자에서 혈압 조절뿐 아 니라 표적장기 손상을 예방하는 치료가 병행되어야 하며, 표 적 장기 손상 전에 조기 진단이 중요함을 시사하였다. 즉 원 발성 알도스테론증에서 진단과 치료는 단순히 혈압 조절로 얻을 수 있는 이득 이외에도 표적 장기의 합병증을 줄이려 는 노력이 필요함을 본 논문에서 제시하고 있다. 본 논문은 이차성 고혈압의 원인으로 알도스테론혈증이 잘 알려져 있 으나 알도스테론 자체가 심장에 미치는 영향에 대해서는 잘 알려져 있지 않아 알도스테론이 심혈관계에 미치는 영향을 규명하려 했다는데 의의가 크다 하겠다.

하지만 알도스테론이 심혈관계에 미치는 영향에 대해서는 아직 논란의 여지가 남아있다. 첫 번째로는 심장이나 혈관에 서 알도스테론이 생성되고 작용을 하는지에 관한 문제이다.

안지오텐신 II를 주입하고 염분 부하 시에 심장에서 알도스 테론의 분비를 유발할 수 있다는 연구들이 있었으나 부신절 제술을 시행한 환자들에서는 심장의 알도스테론 분비가 유발 되지 않았다. 이로 인하여 알도스테론은 심장에서 분비되지 않는다는 의견이 최근 제시되었다. 두 번째로 알도스테론이 심혈관계에 어떻게 작용을 하는지에 관한 문제이다. 뉴기니 의 원주민들은 염분 섭취가 서구 사회의 2~3% 정도이며, 알 도스테론 수치는 정상보다 증가되어 있지만 고혈압이나 심혈 관계 손상이 나타나지 않는다. 이에 반해 알도스테론 수치는 정상이더라도 염분 섭취가 증가된 경우에서는 심혈관계 합병 증이 증가된다. 또한 대부분의 원발성 고혈압 환자와 심부전 환자들에서 이뇨제를 복용하기 전까지는 알도스테론 수치는 정상으로 측정된다. 이로부터 알도스테론 수치의 절대값 보 다는 알도스테론 수치와 염분사이의 상관관계가 심혈관계 합 병증에 영향을 미칠 것으로 추정된다. 즉 이러한 손상을 유 발하는데 알도스테론 농도의 증가가 필수적이지는 않으며, 이보다는 용적 혹은 나트륨 균형 상태와 알도스테론 농도 사 이의 불균형이 더 중요한 인자라는 견해가 있다[18~24].

박 등 논문이 향후 국내에서 알도스테론과 심혈관계 위험 인자 및 심혈관질환 사이의 연련성을 규명하는 추가 연구들 의 귀중한 초석이 되길 기대해 본다.

참 고 문 헌

1. Conlin PR, Dluhy RG, Williams GH: Disorders of the renin angiotensin-aldosterone system. In Schrier RW (ed). Renal and Electrolyte Disorders, 5th ed., pp 349-392, Boston, Little Brown, 1997

2. Conn JW: Presidential address: Part I. Painting background. Park II. Primary aldosteronism, a new

― 대한내분비학회지: 제 22 권 제 1 호 2007 ―

- 10 -

3. Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D:

Epithelial sodium channel regulated by aldosterone induced protein sgk. Proc Natl Acad Sci USA 96:2514-2519, 1999

4. Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G: sgk is an aldosterone -induced kinase in the renal collecting duct. J Biol Chem 274:16973-16978, 1999

5. Bhargava A, Fullerton MJ, Myles K, Purdy TM, Funder JW, Pearce D, Cole TJ: The serum- and glucocorticoid-induced kinase is a physiological mediator of aldosterone action. Endocrinology 142:1587-1594, 2001

6. Christ M, Klauss V, Pliml W, Theisen K, Wehling M:

Volumes and Na/Hantiporter activity of lymphocytes in patients with congestive heart failure. Clin Invest 72:985-991, 1994

7. Wehling M, Neylon CB, Fullerton M, Bobik A, Funder JW: Nongenomic effects of aldosterone on intracellular Ca2+ in vascular smooth muscle cells.

Circ Res 76:973-979, 1995

8. Gekle M, Silbernagl S, Wunsch S: Non-genomic action of the mineralocorticoid aldosterone on cytosolic sodium in cultured kidney cells. J Physiol (Lond) 511:255-263, 1998

9. Benitah JP, Vassort G: Androsterone upregulates Ca2+

current in adult rat cardiomyocytes. Circ Res 85:1139-1145, 1999

10. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, Hara Y, Hayashi Y, Kodama K, Kohara K, Hiwada K: Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension 29:723-727, 1997

11. Campbell SE, Diaz-Arias AA, Weber KT: Fibrosis of the human heart and systemic organs in adrenal adenoma. Blood Press 1:149-156, 1992

12. Rossi GP, Sacchetto A, Pavan E, Palatini P, Graniero GR, Canali C, Pessina AC: Remodeling of the left ventricle in primary aldosteronism due to Conn’s adenoma. Circulation 95:1471-1478, 1997

13. Torres VE, Young WF Jr, Offord KP, Hattery RR:

Association of hypokalemia, aldosteronism, and renal cysts. N Engl J Med 322:345-351, 1990

14. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, Vaughan ED

Jr, Sos TA, Atlas SA, Muller FB, Acevedo R, Ulick S, Laragh JH: Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med 121: 877-885, 1994 15. Hypokalemia, aldosteronism, and renal cysts (letter). N

Engl J Med 323:129-131, 1990

16. Kim SY: Renin-angiotensin-aldosterone system and cardiovascular diseases. J Kor Endocrinol Soc 19:551-572, 2004

17. Park JR, Kim DJ, Yang SJ, Kim SH, Park SY, Yoo HJ, Lee YJ, Kim HY, Ryu OH, Lee KW, Seo JA, Kim SG, Choi KM, Baik SH, Choi DS: Comparison of Target Organ Damages between Primary Aldosteronism and Essential Hypertension. J Kor Endocrinol Soc 22:11~18, 2007

18. Brilla CG, Pick R, Tan LB, Janicki JS, Weber KT:

Remodeling of the right and left ventricles in experimental hypertension. Circ Res 67:1355-1364, 1990 19. Young M, Head G, Funder JW: Determinants of

cardiac fibrosis in experimental hypermineralocorticoid states. Am J Physiol 269:E657-E662, 1995

20. Schunkert H, Hense HW, Muscholl M, Luchner A, Kurzinger S, Danser AH, Riegger GA: Associations between circulating components of the renin-angiotensin -aldosterone system and left ventricular mass. Heart 77:24-31, 1997

21. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 341:709-717, 1999

22. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ, Blevins LS, Nadeau JH, Meranze SG, Vaughan DE: Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 85:336-344, 2000

23. Rocha R, Stier CT Jr, Kifor I, Ochoa-Maya MR, Rennke HG, Williams GH, Adler GK: Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 141:3871-3878, 2000 24. Martinez DV, Rocha R, Matsumura M, Oestreicher E,

Ochoa-Maya M, Roubsanthisuk W, Williams GH, Adler GK: Cardiac damage prevention by eplereonone: comparison with low sodium diet or potassium loading. Hypertension 39:614-618, 2002